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护肝片防治抗结核药物所致肝损害的临床观察
在肺结核的化疗中,长期大量抗结核药物的联合应用,增加了药物的毒性作用,尤其是对肝脏的毒性作用.郑州市第六人民医院对2001～2004年住院的肺结核患者应用护肝片防治肝损害的发生,收到一定疗效,现总结如下.
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复方甘草酸苷片治疗抗结核药所致肝损害140例
目的 分析在抗结核治疗的同时保肝药对药物性肝损害的预防作用.方法 选择初治肺结核230例分为2组,应用2HREZ(S)/4HR方案抗结核治疗.治疗组140例为全程加服复方甘草酸苷片;对照组90例为全程加服葡醛内酯药物.结果 治疗组出现肝功能损害12例(8.57%);对照组出现肝功能损害46例(51.11%),其中HBSAG阳性患者出现32例(44.44%).两组比较有显著差异(P＜0.01).结论 抗结核的同时用复方甘草酸苷片药物是明显有效的,可减少抗结核药对肝脏的损伤,完成治疗疗程.
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一贯煎联合复方甘草酸苷片治疗抗结核药物所致肝损伤疗效观察
目的 观察一贯煎联合复方甘草酸苷片治疗抗结核药物所致药物性肝损伤的临床疗效和安全性.方法 将160例符合纳入标准的患者,按照其就诊顺序进行编号,采用随机数字表法均分为2组,各80例,2组均给予抗结核治疗,并在抗结核治疗期间均口服复方甘草酸苷片,观察组加服中药一贯煎汤剂,治疗4周后,比较2组患者肝功能情况和临床疗效.结果 谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、A/G值等指标,治疗4周后,观察组优于对照组,而且观察组的临床疗效也优于对照组,差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).结论 一贯煎联合复方甘草酸苷片能有效保护抗结核治疗期间肺结核患者的肝功能.
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水飞蓟素治疗抗结核药物肝损害的疗效观察
目的 探讨水飞蓟素胶囊对抗结核药物所致肝损害的治疗效果.方法 将82例应用2RHZS(E)/4-10RH方案抗结核治疗所致肝损害患者随机分成治疗组(n=42)和对照组(n=40),治疗组给予水飞蓟素胶囊保肝治疗.结果 治疗组42例,在肝功能(ALT、AST、TBil)恢复方面明显高于对照组(P<0.01);临床总有效率治疗组为92.9%(39/42).对照组为75%(30/40),两组差异显著(P<0.01).其中显效率治疗组为61.9%(26/42),对照组为32.5%(13/40),两组差异显著(P<0.01);无效发生率治疗组为7.1%(3/42),对照组为25.O%(10/40),两组差异显著(P<0.01).结论 水飞蓟素胶囊治疗抗结核药引起的肝损害效果显著.
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老年肺结核患者药物不良反应的临床观察
目的:探讨老年肺结核患者应用抗结核药物后发生不良反应的原因及特点,以便为临床采取针对性的治疗方案提供依据.方法:对我科2007 年2 月至2010 年1 月收治的100 例老年肺结核患者(观察组)用药不良情况及临床资料进行了回顾性分析,并选择60 例青年肺结核患者(对照组)进行对比;观察两组患者用药后发生不良反应的因素及特点.结果:观察组患者出现胃肠道反应、肝损害、造血系统抑制等不良反应的几率明显高于对照组,且出现时间也显著早于对照组;两组差异具有统计学意义(P<0.05).结论:充分了解老年肺结核发生不良反应的特点,有利于临床合理应用抗结核药物及制定用药剂量.
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耐药结核病的发生发展及控制
1 耐药结核病的分类1.1 原发耐药结核病 其定义为既往无应用过抗结核药史,或用药<1个月,其结核菌耐任何一种抗结核药的结核病患者.属未用过药而有耐药故称原发耐药.它是化疗失败的重要原因,且反映耐药传播情况.低年龄组反映近期耐药,高年龄组反映早年传播.原发耐药情况是评价、制定结核病控规划和化疗方案的重要依据.
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常用中藏药体外抗结核分枝杆菌的筛选实验
结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病,目前结核病在全球呈上升趋势.造成这种状况原因有多方面,但主要是由于结核分杆菌对常用抗结核药形成了抗药性.近几年,应用传统中药治疗结核病和体外抑制结核菌作用的研究取得了较大的进展,为了找出抗结核活性较强的天然药,本研究对常用中草药、藏药以及部分有关化合物共277种(不同品种或不同提取部位)药物进行体外抗结核分枝杆菌ATCC 27294试验.
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中西医结合治疗抗结核药致HBsAg阳性患者肝功能损害31例
自2000年6月-2004年6月,我们采用中西医结合方法治疗31例因抗结核药物致HBsAg阳性患者肝功能损害,疗效满意,现总结报告如下.
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不同证型肺结核合并糖尿病患者抗结核药物血药浓度的HPLC分析
目的:比较不同中医证型肺结核合并糖尿病患者对抗结核药物血药浓度的影响,为肺结核合并糖尿病患者调整用药提供理论依据.方法:选取初治肺结核合并糖尿病患者,根据中医证候分为肺脾气虚、气阴两虚、肺肾两虚三型.各型患者分别服用抗结核药异烟肼、利福平和吡嗪酰胺,在服药7 d后,用高效液相色谱法(HPLC)测定患者抗结核药物的血药浓度,不同证型间进行对比.结果:异烟肼和吡嗪酰胺在三证型中差异出现统计学意义(P<0.05),利福平血药浓度在三证型中无差异.其中肺脾气虚证患者异烟肼血药浓度低于其他两型(P<0.05);肺肾两虚证患者吡嗪酰胺血药浓度低于其他两型(P<0.05).结论:不同证型肺结核合并糖尿病患者血清中异烟肼、吡嗪酰胺血药浓度存在差异,需要根据病情调整剂量.
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补气健脾中药对抗结核药物所致肝损害的预防作用
目的 根据中医"扶土抑木"理论,探讨补气健脾中药对抗结核药物所致肝损害的预防作用.方法 100例肺结核患者随机分为两组,每组50例,均在抗结核药物治疗的基础上口服凯西莱片护肝,治疗组加服补气健脾中药,两组疗程均为4周,观察两组患者药物性肝损害的发生率及药物性肝损害患者治疗前后的肝功能,包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆红素(TBiL)的变化.结果 治疗组药物性肝损害发生率明显低于对照组(P<0.05).两组药物性肝损害患者ALT、AST均明显升高(P<0.05或P<0.01),治疗组TBiL异常例数及严重程度均低于对照组,但由于例数少,无法进行统计学比较.结论 补气健脾中药可降低药物性肝损害的发生率.
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自拟仙柏汤治疗肺结核咯血34例
20世纪80年代中期开始,全球结核病呈上升趋势.随着我国对结核病监管力度的加强,结核病管治人数逐年增加.由于结核分枝杆菌对多种抗结核药有一定耐药性,结核病伴发的咯血占结核病有相当大的比例,因此,我们针对结核病咯血,在常规使用抗结核药的基础上,加用自拟仙柏汤这一协定处方进行短期治疗,取得较好的疗效,现总结如下.
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抗结核药致肝衰竭的危险因素分析
目的 探讨抗结核药致肝衰竭发生及预后的危险因素.方法 回顾性分析2012年1月至2016年6月本院收治的服用抗结核药致药物性肝损伤的343例患者的临床资料,分析性别、年龄、体质量指数、潜伏期、抗结核方案、慢性HBV携带、HBV DNA、丙型肝炎、戊型肝炎、肝硬化、糖尿病、高血压、脂肪肝、饮酒史、人工肝治疗、药物性肝损伤分型等因素对抗结核药致肝衰竭的发生及预后的影响.结果 多因素Logistic回归分析显示,年龄(OR=1.964,95%CI:1.112~3.468)、慢性HBV携带(OR=1.922,95%CI:1.068~3.457)、戊型肝炎(OR=2.481,95%CI:1.198~5.139)、肝硬化(OR=9.327,95%CI:4.248~20.481)是服用抗结核药物导致肝衰竭发生的危险因素(均P<0.05);年龄(OR=4.329,95%CI:1.636~11.456)、慢性HBV携带(OR=4.329,95%CI:1.636~11.456)是药物性肝衰竭预后的危险因素(均P<0.05).结论 年龄≥45岁、有慢性HBV携带、有戊型肝炎及存在肝硬化的患者在抗结核治疗过程中发生药物性肝损伤后更容易进展为肝衰竭,且年龄≥45岁及慢性HBV携带者肝衰竭的预后可能较差.
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N-乙酰基转移酶2基因多态性与抗结核药所致肝损害的关系
目的 研究N-乙酰基转移酶2(NAT2)的多态性与抗结核药物所致肝损害发病的关联.方法 应用病例对照研究方法.采用PCR-测序技术检测119例抗结核药物性肝损害和198例抗结核药物治疗无肝损害的对照组NAT2基因的基因型.用SAS9.13软件分析该基因变异与抗结核药物性肝损害发病的关联.结果 根据基因表型的代谢速度将NAT2分为快型(4/4)、中间型(4/5A、4/5B、4/5C、4/6、4/7)、慢型(5B/6、5B/7、6/6、6/7、7/7)3类.肝损害组和对照组间基因表型频率差异有统计学意义(P＜0.05).logistics回归分析表明,慢型患者出现肝损害的危险性是快型+中间型的1.91倍(95％CI,1.10～3.33).分层分析发现,年龄≤40岁和痰涂片阴性的慢型基因型患者更容易出现肝损害(P＜0.05).结论 抗结核药物所致肝损害发生与可能NAT2基因的多态性有关,慢型患者较快型+中间型患者更易出现肝损害.
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肺吸虫病误诊1例
患者，女，46岁，绍兴县富盛镇人。自诉1997年2月开始咯血，多时达150 ml，咯血时自觉咽痒。平时咳嗽，少痰，痰中偶带血丝，乏力，夜间盗汗，无胸痛。曾在当地医院诊为肺结核，使用止血剂、抗菌素和抗结核药1年，未见明显好转。1998年去杭州市某医院检查，结素试验阴性，痰涂片未找到抗酸杆菌，疑似纵膈肿瘤，纤支镜涂片未找到癌细胞。建议继续查痰，找肺吸虫卵。因咯血未愈，于1999年4月来我县防疫站地方病防治门诊部就诊。
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以丙氨酸消旋酶为靶点的高通量抗结核药物筛选模型的建立及应用
目的建立以结核分枝杆菌丙氨酸消旋酶为靶点的新型高通量抗结核药物筛选模型，筛选丙氨酸消旋酶的抑制剂，获得以丙氨酸消旋酶为靶点的新型抗结核药物先导物。
方法以结核分枝杆菌 H37Rv 基因组为模板，pET28a表达质粒为载体，将 alr 基因克隆至 pET28a ，构建pET28a：alr 重组表达质粒，表达并纯化得到重组结核分枝杆菌丙氨酸消旋酶；通过测定反应产物 NADH 在340 nm处光密度变化速率，检测酶反应活性，构建并优化该酶抑制剂的高通量筛选模型；应用该模型对化合物库进行筛选；测定活性化合物 IC50以及对结核分枝杆菌的 MIC。
结果成功构建了结核分枝杆菌 alr 基因的表达载体；得到了纯度较高的重组丙氨酸消旋酶，测得该酶的比活力为13.53 kU/mg；所建立的丙氨酸消旋酶高通量筛选模型稳定性高，符合高通量筛选的要求；通过对70000个化合物进行筛选，得到了5个活性较高的化合物，其中，IMB-XZ5对结核分枝杆菌的 MIC 为4~8μg/ml，且对结核分枝杆菌的作用具有较高的特异性。
结论建立了稳定性好、灵敏度较高的结核分枝杆菌丙氨酸消旋酶抑制剂高通量筛选模型，应用该模型筛选得到了具有较好抗结核活性的丙氨酸消旋酶抑制剂。 -
新型酰腙席夫碱类化合物的设计、合成及抗结核活性研究
目的 设计合成新型酰腙席夫碱类化合物,并评价其体外抗结核分枝杆菌活性.方法 以羟基苯甲醛为起始原料,经酰肼化、脱水缩合反应制备目标化合物,其结构均经MS和1H-NMR分析确证.采用平皿二倍稀释法测定目标化合物体外抗结核杆菌标准株(H37Rv)的小抑菌浓度(MIC).结果 合成20个新型酰腙席夫碱类化合物,部分化合物具有一定的抗结核活性,其中化合物b1~b5具有较好的体外抗结核分枝杆菌活性,化合物b2、b3和b5体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<0.125μg/ml)是先导化合物IMB-HC109(MIC=0.25μg/ml)的2倍以上.结论 目标化合物结构中A部分含有2-吡啶羰基或4-吡啶羰基片段,B部分含有3-苯甲醚或4-苯甲醚片段,C部分含有吡啶基片段有利于提高该类化合物体外抗结核活性,其中化合物b2、b3和b5的体内抗结核分枝杆菌活性值得进一步研究.
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基于吩噻嗪类化合物的新型抗结核小分子化合物的设计、合成及活性研究
目的 借助计算机虚拟筛选技术设计并合成新型抗结核小分子化合物.方法 以氯丙嗪为模板分子,利用Discovery studio 3.0构建相应的3D药效团模型,并对虚拟化合物库进行筛选；对筛选结果进行手动择优选择,化学合成目标化合物并进行体外抗结核分枝杆菌的活性评价.结果 筛选得到活性化合物15个,并合成其中13个,其中化合物9(多巴胺)在体外对结核分枝杆菌表现出中等强度的抑制作用,MIC为8.0 μg/ml.结论 通过药效团的方法筛选得到了结构较吩噻嗪类化合物简单的抗结核活性小分子多巴胺,该化合物作为抗结核分枝杆菌的先导化合物,较吩噻嗪类具有更大的结构修饰空间.
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核糖体蛋白L12-L10相互作用抑制剂的筛选及其抗结核活性的研究
目的以 L12-L10相互作用为靶点筛选具有抗结核活性的先导化合物。
方法应用酵母双杂交模型 AH109（pAD-L12+pBD-L10）通过生长抑制方法筛选阳性化合物，以 AH109（pAD-T +pBD-53）作为对照；通过96孔板法检测阳性化合物对耻垢分枝杆菌的抑制活性；应用定量微孔板快速显色法（MABA）检测抗结核杆菌活性；通过β-半乳糖苷酶活性定量检测判断阳性化合物在模型上对 L12-L10相互作用的阻断活性；应用体外蛋白表达系统检测阳性化合物对蛋白表达的抑制作用；应用平皿二倍稀释法检测阳性化合物的药敏作用。
结果筛选到4个在模型上具有活性的阳性化合物，其对耻垢分枝杆菌具有比较好的抑制活性，其小抑制浓度（MIC）在3.125~12.5μg/ml 之间；其中 IBM-T275对结核分枝杆菌标准株和临床分离株均具有比较好的抑制活性， MIC 在5~10μg/ml 之间，而对细菌抑制活性较低，其MIC 均在64μg/ml 以上；IBM-T275能够抑制酵母模型内β-半乳糖苷酶的表达，并且能够体外抑制蛋白表达，其 IC50为12.57μg/ml。
结论筛选到1个具有抗结核杆菌活性的阳性化合物，其抗结核活性可能与阻断 L12-L10蛋白相互作用相关。关键词： 抗结核药 核糖体 L12-L10相互作用 -
以蛋白激酶A为靶点的抗结核药物高通量筛选模型的建立和应用
目的建立以蛋白激酶 A 为靶点的抗结核药物高通量筛选模型，应用该模型筛选具有特异性酶活抑制活性的微生物发酵液粗提物样品。
方法以结核分枝杆菌 H37Rv 基因组 DNA 为模板，扩增目的基因片段 pknA，构建表达载体 pET43.1a-pknA，在大肠杆菌中克隆表达了重组 MTB PknA 蛋白；采用三步级联的反应方法，利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸到氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸这一反应大吸光值波长的变化，建立和优化蛋白激酶 A 抑制剂高通量药物筛选模型。
结果成功构建了表达载体 pET43.1a-pknA；建立了稳定灵敏，可用于靶向结核分枝杆菌蛋白激酶 A 的抗结核药物高通量筛选模型；利用该模型对4000个微生物发酵液粗提物样品进行筛选，终得到21个抑制蛋白激酶 A 活性的阳性样品，阳性率0.53%；以耻垢分枝杆菌和海分枝杆菌为检定菌，平板纸片法检测阳性样品的抗分枝杆菌活性，然后对阳性样品的细胞毒性和酶活抑制特异性进行评价后，终得到8个阳性样品，其中 I10AA-02916、I09AA-02717、I09AB-02729、I08AB-00801这4个阳性样品酶活抑制特异性、抗菌活性均较好，且细胞毒性较低。
结论建立了高稳定性的以蛋白激酶 A 为靶点的抗结核药物高通量筛选模型，应用该模型所得到的发酵液阳性样品值得进一步研究。关键词： 环 AMP 依赖性蛋白激酶类 药物评价 临床前 抗结核药 高通量筛选 -
以肽脱甲酰基酶为靶点的抗结核药物高通量筛选模型的建立和应用
目的 建立以肽脱甲酰基酶(PDF)为靶点的抗结核药物高通量筛选模型,应用该模型筛选得到活性微生物发酵液粗提物样品.方法 以结核分枝杆菌 H37Rv 基因组为模板,扩增肽脱甲酰基酶的基因片段 def,构建表达载体 pET-28a-def,表达并纯化结核分枝杆菌 PDF 酶;基于 PDF 水解三肽底物for-Met-Ala-Ser 释放出游离 NH2,而游离 NH2 可与荧光胺反应产生荧光的原理,利用测定所产生荧光值的方法,建立高通量药物筛选模型;使用该模型对 12 400 个微生物发酵液粗提物样品进行筛选,同时以耻垢分枝杆菌为检定菌,平板纸片法检测样品的抗菌活性,并检测所得阳性样品的细胞毒性.结果 成功构建了表达载体 pET-28a-def;所建立的模型稳定可行,可用于以肽脱甲酰基酶为靶点的抗结核药物的高通量筛选;用该模型对 12 400 个微生物发酵液粗提物样品进行筛选,终得到 8 个对肽脱甲酰基酶抑制活性和抗耻垢分枝杆菌活性均较好的阳性样品,阳性率 0.06%;其中 5 个样品的细胞毒性较小.结论 建立了灵敏度好、稳定性高的结核分枝杆菌肽脱甲酰基酶抑制剂高通量药物筛选模型,应用该模型所得到的阳性样品具有进一步深入研究的意义.
