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低级别骨肉瘤的临床病理诊断
低级别骨肉瘤属低度恶性肿瘤,是骨肉瘤中较为少见的类型,占骨肉瘤的5％～6％.低级别骨肉瘤以就诊前病程长、分化好、转移率低、预后佳为主要特点,依据原发肿瘤与骨皮质的位置关系可分为两种亚型:骨旁骨肉瘤(parosteal osteosarcoma)和低级别中央型骨肉瘤(low grade central osteosarcoma,LGCOS).前者起自骨膜,主要在骨旁生长;后者85％位于髓内中央位,故又称髓内高分化骨肉瘤,15％偏于髓腔一侧,呈偏心性生长.尽管这两种类型的低级别骨肉瘤位置起源完全不同,但已证明它们有许多共同特点[1:两者具有相似的临床生物学行为,相似的组织学形态,相似的遗传学背景.低级别骨肉瘤极易与骨化性肌炎、骨的纤维结构不良等良性病变混淆,易导致误诊影响预后,正确的诊断必须基于临床、影像学和组织学综合考虑;同时,需参考有效的免疫标记.本文从临床、影像学、组织形态学、免疫表型、分子遗传学、治疗及预后等对低级别骨肉瘤作一概述,期待对低级别骨肉瘤病理诊断有所帮助.
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TP53通路分子遗传学改变与肝细胞癌
肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，TP53突变在其发病机制中有重要作用。在我国大陆地区，约有50% HCC患者携带TP53突变，常见的是黄曲霉毒素导致的R249S突变。MDM2和p14ARF是TP53通路的两个重要调节因子，近来研究显示MDM2扩增和p14ARF纯合性缺失/启动子甲基化也参与了HCC的发生发展过程。目前，有越来越多关于TP53通路改变在HCC早期诊断、预后和治疗中应用的研究，但还需要更多的研究证实。本文重点介绍了TP53通路分子遗传学改变（包括TP53突变、MDM2扩增和p14ARF纯合性缺失/启动子甲基化）与肝细胞癌发生的关系。
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H3K27me3聚集MEG3 lncRNA启动子通过MDM2/p53途径诱导多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡逃逸
目的 从组蛋白甲基化与长链非编码 RNA ( ln-cRNA)相互作用角度探讨多发性骨髓瘤( MM)细胞凋亡逃逸的具体机制.方法 MTT法检测细胞增殖活性;Annex-inV-FITC/PI双标流式细胞术检测下调组蛋白H3第27位赖氨酸上三甲基化H3K27me3 的表达是否可以诱导多发性骨髓瘤细胞株—RPMI8226 细胞凋亡; RT-PCR 法检测 RP-MI8226细胞中人母系表达基因( MEG3) lncRNA及鼠双微体基因 2 ( MDM2 )的 mRNA 表达; Western blot 检测 RP-MI8226 细胞中 Zeste 基因增强子同源物 2 ( EZH2 )、H3K27me3、MDM2 及 p53 蛋白表达; ChIP Real -time PCR检测RPMI8226细胞中 H3K27me3 的结合位点.结果 在RPMI8226 细胞中,下调 H3K27me3 可诱导细胞凋亡;H3K27me3可直接结合于 MEG3lncRNA 启动子; RPMI8226细胞中抑制了 H3K27me3 可上调 MEG3lncRNA 表达; RP-MI8226经MEG3lncRNA 小干扰 RNA ( MEG3lncRNA -siR-NA)干预下调MEG3lncRNA时,细胞内MDM2 mRNA水平明显升高,并诱导 MDM2 蛋白表达.给予 MDM2 拮抗剂后, Ub-p53 表达降低, p53 降解被抑制.结论 MM 中H3K27me3结合MEG3 lncRNA启动子,MEG3lncRNA启动子H3K27me3高表达导致MEG3 lncRNA表达缺失. MEG3 ln-cRNA表达缺失解除MDM2的抑制, MDM2与p53直接结合介导p53泛素化,促使p53降解,细胞凋亡逃逸.
关键词： H3K27me3 MEG3 lncRNA Mdm2 多发性骨髓瘤 凋亡 -
CMIP与MDM2在肝细胞性肝癌中的表达及其临床意义
目的 观察c-maf诱导蛋白(CMIP)和小鼠双微体基因(MDM2)蛋白在肝细胞性肝癌(HCC)及癌旁组织中的表达,探讨其表达在HCC发生、发展过程中的作用及其临床病理意义.方法 采用免疫组化法检测CMIP、MDM2蛋白在 115例HCC及98例相应癌旁组织中的表达情况,并结合临床病理因素进行分析.结果 ①98例癌旁组织中CMIP蛋白全部阳性表达,HCC中CMIP蛋白阳性表达率为57. 39％(66/115);MDM2蛋白在HCC和癌旁组织中的阳性表达率分别为 57. 39％(66/115)和 12. 24％(12/98);两种蛋白在 HCC和癌旁组织中的表达差异均有统计学意义(P<0. 001).②CMIP蛋白在HCC组织中的表达与肿瘤大小密切相关(P<0.05),与性别、年龄、乙肝表面抗原(HBsAg)状况、有无脉管浸润、甲胎蛋白(AFP)水平、有无肝脏被膜侵犯、组织学分级、TNM分期均无关;MDM2蛋白在HCC组织中的表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小、HBsAg状况、有无脉管浸润、AFP水平、有无肝脏被膜侵犯、组织学分级、TNM分期均无关.③HCC中CMIP与MDM2蛋白阳性表达无明显相关.结论 HCC中存在较高比例的CMIP蛋白表达缺失和MDM2蛋白过表达,CMIP失活、下调与MDM2激活、上调参与HCC的发生发展过程.
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靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治疗研究进展
MDM2为鼠双微体基因,是近些年新发现的一种癌基因,对细胞生长具有调节作用. MDM2可通过与p53蛋白结合形成MDM2-p53负反馈环,发挥p53依赖活性. MDM2是p53的主要抑制剂,其通过多种机制抑制p53 的功能,而这些机制都是由其之间的相互作用介导的.多年前就已经提出,阻断MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂可能通过重新恢复野生型p53的肿瘤抑制功能达到治疗人类癌症的目的.经过近二十年的不懈努力,已经成功地研发出了靶向MDM2-p53相互作用的一些结构上独特的、高效的、非肽类的小分子抑制剂,并且至少有7种这样的化合物已被作为新型抗癌药物进入了人体临床试验.该综述展现了MDM2小分子抑制剂设计和研发的一些经过,并讨论了其早期临床研究资料,以及临床研发MDM2 抑制剂用于癌症治疗的未来挑战.
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p53p21MDM2蛋白在卵巢子宫内膜异位症和子宫腺肌症中的表达及意义
目的 通过检测p53、p21、MDM2 蛋白在正常子宫内膜、卵巢子宫内膜异位症和子宫腺肌症组织中的表达,探讨p53、p21、MDM2 基因和细胞凋亡在子宫内膜异位症发生发展中的作用,为临床诊治提供理论依据.方法 应用免疫组化染色法(S-P 法)检测29例正常子宫内膜、30例卵巢子宫内膜异位症和29 例子宫腺肌症组织标本的p53、p21、MDM2 表达情况,对p53、p21、MDM2 的表达及细胞凋亡之间的关系进行分析.结果 p53 蛋白在正常子宫内膜组中分泌期表达高于增生期(P ＜0.05),在卵巢子宫内膜异位症组织和子宫腺肌症组织中增生期与分泌期表达差异无统计学意义(P ＞0.05).正常子宫内膜组p53 蛋白表达率高于卵巢子宫内膜异位症组(P ＜0.05)和子宫腺肌症组(P ＜0.05),差异有统计学意义.卵巢子宫内膜异位症组p53 蛋白表达率与子宫腺肌症组相比差异无统计学意义(P ＞0.05).P21蛋白在正常子宫内膜组的表达率高于卵巢子宫内膜异位症组(P＜0.05)和子宫腺肌症组(P ＜0.05),差异有统计学意义.卵巢子宫内膜异位症组p21蛋白表达率与子宫腺肌症组相比差异无统计学意义(P ＞0.05).MDM2 蛋白在正常子宫内膜组织的表达率分别低于卵巢子宫内膜异位症组(P ＜0.05)和子宫腺肌症组(P ＜0.05).卵巢子宫内膜异位症组与子宫腺肌症组相比差异无统计学意义(P ＞0.05).在卵巢子宫内膜异位症组中p53 与p21 呈正相关(r =0.611,P <0.01),p53 与MDM2 呈负相关(r =-0.541,P <0.01),p21 与MDM2 在卵巢子宫内膜异位症组中表达无相关性(r =0.404,P ＞0.05).结论 细胞凋亡调控蛋白p53、p21、MDM2 与子宫内膜异位症和子宫腺肌症的发生发展相关,子宫内膜异位症和子宫腺肌症发病机制可能存在相同之处.
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TBX2和MDM2在子宫内膜样腺癌中的表达及相关性
目的 探究T-box转录因子TBX2与鼠双微体基因MDM2在正常增生期内膜、各型增生内膜和子宫内膜样腺癌中的表达及相关性.方法 组织芯片技术结合免疫组化SP法检测92例子宫内膜样腺癌、30例复杂伴不典型性增生内膜、30例单纯性增生内膜及30例正常增生期内膜中TBX2与MDM2蛋白表达.结果 TBX2阳性表达率在子宫内膜样腺癌(76.1％,70/92)中显著高于正常增生期内膜及单纯性增生内膜(30.0％,9/30;36.7％,11/30),亦显著高于复杂伴不典型增生内膜(43.3％,13/30),差异均具有统计学意义(P＜0.01),TBX2表达过高与病理学分级、肌层浸润及临床分期均有关(P＜0.01,P＜0.01,P＜0.05),与淋巴结转移不具相关性(P＞0.05);MDM2蛋白在子宫内膜样腺癌及复杂伴不典型增生中阳性率分别为81.5％(75/92)和43.3％(13/30),显著高于正常子宫内膜及单纯性增生内膜(10.0％,3/30;20.0％,6/30),差异均有统计学意义(P＜0.01),MDM2阳性表达与病理学分级、肌层浸润无关,与临床分期及淋巴结转移也不具相关性(P均＞0.05).TBX2与MDM2蛋白表达呈正向相关(ra=0.346,P＜0.01).结论 TBX2和MDM2蛋白在子宫内膜样腺癌中异常高表达,并在其发生及恶化进展中扮演一定角色,为子宫内膜样腺癌的靶点探寻及预后评判提供了新的方向.
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子宫内膜癌基因研究的新进展
子宫内膜癌的发生是一个多种因素相互博弈的过程,而显性癌基因激活和隐性抑癌基因失活又是这些因素重要部分.在分子水平上分析肿瘤的发生已成为研究热点,多基因表达及相关性分析来判断子宫内膜癌恶性程度及临床预后也已得到广泛应用.本文就相关基因KLK4、MDM2、EZH2、RUNX3、CHFR、Maspin在子宫内膜癌表达及其在肿瘤发生发展方面的研究进展作一综述.
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灰树花β多糖协同化疗药物抗肿瘤作用及其分子机理初探
目的探讨灰树花β多糖在抗肿瘤细胞中的作用和协同化疗药物增加其杀伤肿瘤细胞的作用.另外通过对p53和MDM2的研究,发现了两者协同作用的分子机理.方法用CCK-8方法测定了灰树花β多糖协同化疗药物处理HCT116后的细胞存活率(cell survival rate,CSR);用PCR的方法测定了p53、MDM2基因的表达.结果 (1)灰树花β多糖对肿瘤细胞的直接杀伤作用高于灵芝多糖.(2)灰树花β多糖协同化疗药物增强其对肿瘤细胞的杀伤作用.(3)灰树花β多糖协同化疗药物的分子机理和抑制抑癌基因p53的拮抗物MDM2基因的表达相关.结论灰树花β多糖具有直接杀伤肿瘤作用和化学药物协同抗肿瘤作用.
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Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及其研究进展
肿瘤应答化疗的机制包括凋亡、有丝分裂死亡及老化.肿瘤化疗存在的大问题之一是化疗停止后肿瘤复发,而静止期肿瘤细胞逃避肿瘤应答化疗的机制又是导致肿瘤复发的重要原因之一.Nutlins是近几年发现的MDM2的小分子拮抗剂,能结合到MDM2与p53的结合位点,阻止MDM2与p53的结合,稳定内源性野生型p53并激活p53通路,抑制细胞生长,引起细胞凋亡或细胞周期阻滞(包括老化和静止).近研究发现Nutlin-3亦能阻止MDM2与p73α的结合,增加内源性p73α的转录活性,p73α可激活p53应答基因而抑制细胞生长,引起细胞凋亡.总之,Nutlin-3可同时激活p53及p73α,使其成为抗癌药物具有极大潜能.本文旨在对Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展作一文献综述.
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MDM2、CDK4、P16在脂肪肉瘤中的表达及临床意义
目的 探讨MDM2、CDK4、P16在脂肪肉瘤中的表达及临床意义.方法 选取我院2011年10月～2015年10月收治的脂肪肉瘤患者30例为研究对象,观察MDM2、CDK4、P16在脂肪肉瘤中的表达及其临床意义.结果 30例脂肪肉瘤患者中,MDM2阳性表达率为60.00℅,CDK4阳性表达率为63.33℅,P16阳性表达率为73.33℅;在肿瘤是否有转移及是否有浸润方面,MDM2、CDK4、P16阳性表达率比较,差异明显(P<0.05);由生存曲线分析图可见,MDM2、CDK4、P16阳性表达患者生存时间明显低于阴性表达患者生存时间(P<0.05).结论 MDM2、CDK4、P16在脂肪肉瘤组织中具有较高水平的表达,MDM2阳性、CDK4阳性、P16高表达提示脂肪肉瘤患者预后较差.
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骨巨细胞瘤mdm2和p21H-ras的免疫组化研究
目的 探讨癌基因mdm2和p21H-ras在骨巨细胞瘤 (GCT)中的表达及与GCT病理分级和复发的关系。方法 应用SP免疫组织化 学方法检测mdm2和p21H-ras在52例GCT(GCT按Jaffe分级：Ⅰ级15例、Ⅱ级25例、Ⅲ 级12例)中的表达。结果 18例mdm2表达呈阳性，阳性率34.6%，7例p21 H-ras表达呈阳性，占13.5%。其阳性表达与病理分级均无显著性相关(P值分别为0 .871；0.658)。mdm2和p21H-ras在复发和无复发的病例中，阳性表达率分别为61.5% 、25.6%和23.1%、10.3%。 两者同时阳性表达的有3例，mdm2和p21H-ras同时过表达 与GCT病理分级无显著性相关（P=0.757），而与其复发有显著性相关（P=0.041） 。结论 mdm2和p21H-ras在GCT中的表达与病理分级无关而与其复 发有关。
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c-myc、MDM2及p53基因在原发性腹膜后脂肪肉瘤中的表达及临床意义
目的:探讨原发性腹膜后脂肪肉瘤中c-myc、MDM2及p53基因蛋白表达及三者与肿瘤发生、发展的关系.方法:应用免疫组化PV-6000两步法对原发性腹膜后脂肪肉瘤及脂肪瘤组织中c-myc、MDM2及p53基因蛋白的表达进行检测,并进行统计学分析.结果:c-myc、MDM2及p53蛋白在原发性腹膜后脂肪肉瘤中表达阳性率分别为58.3％ (28/48)、64.6％(31/48)、50.0％ (24/48),三种蛋白在脂肪肉瘤与脂肪瘤组织中的阳性率差异有显著性(P＜0.05).三种蛋白均与患者的年龄、性别及肿中瘤大小无相关性.不同类型脂肪肉瘤分化较好者阳性率明显低于分化较差者.原发性腹膜后脂肪肉瘤中c-myc、MDM2及p53蛋白表达呈正相关(P＜0.05),c-myc、MDM2及p53蛋白表达在原发者与复发者之间的差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:c-myc、MDM2及p53蛋白与原发性腹膜后脂肪肉瘤的形成、分化及恶性程度有关,它们可作为判断原发性腹膜后脂肪肉瘤分化程度及恶性程度参考指标之一,但与肿瘤复发无关.在脂肪肉瘤的发生、发展中三者可能起协同作用.
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外阴癌中HPV感染与p53、MDM2表达的关系
目的:探讨HPV6/11、16/18在外阴癌组织中的感染情况及与p53、MDM2蛋白表达的关系.方法:用原位杂交法(ISH)检测HPV6/11、16/18在30例外阴癌、21例外阴上皮内瘤变(VIN)及10例外阴正常皮肤组织中的表达.同时用免疫组化SP法检测p53、MDM2蛋白的表达.结果:HPV6/11、16/18在外阴癌、VIN中的阳性表达率分别为60%(18/30)、33.33%(10-30),42.86%(9/21)、28.57%(6/21),正常对照组没有表达.p53、MDM2蛋白在外阴癌、VIN、正常对照组中的阳性表达率分别为63.33%(19/30)、40.00%(12/30),47.62%(10/221)、52.38%(11/21),0%(0/10)、0%(0/10).HPV/11的表达在外阴癌组、VIN组与正常组差异有显著性(P＜0.05),外阴癌组HPV16/18表达与正常组差异有显著性(P＜0.05).外阴病变各组p53、MDM2与正常组差异有显著性(P＜0.05).结论:HPV6/11、HPV16/18、p53、MDM2蛋白在外阴组织的不同病变中表达均差异有显著性,在外阴癌的发生发展中HPV感染、p53突变和MDM2表达可能起一定的作用.
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抑癌基因P53和癌基因MDM2在肾透明细胞癌中的表达及意义
目的 探讨抑癌基因P53蛋白、癌基因MDM2蛋白在肾透明细胞癌中的表达及发生、发展中的意义.方法 采用免疫组织化学法检测60例肾透明细胞癌、20例正常肾组织中抑癌基因P53、癌基因MDM2蛋白的表达情况.结果 60例肾透明细胞癌组织中P53阳性表达率为41.66%(25/60),显著高于正常肾组织的10%(2/20),差异有统计学意义(P＜0.05);60例肾透明细胞癌组织中MDM2阳性表达率为53.33%(32/60),显著高于正常肾组织的0%(0/20),差异有统计学意义(P＜0.05);P53和MDM2二者有一致性(χ2=2.9,P＝0.09).结论 P53与MDM2共同参与肾透明细胞癌的发生、发展,P53与MDM2可作为评价肾透明细胞癌的生物学指标.
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p53、p27及mdm2在胃肠道间质瘤中的表达
目的 研究p53、p27和mdm2蛋白在胃肠道间质瘤(GIST)中的表达及其与GIST生物学行为的关系,为预测该肿瘤的侵袭潜能提供理论依据和可能的预测指标.方法 收集68例手术切除的GIST标本,应用免疫组织化学法检测肿瘤组织中p53、p27和mdm2蛋白的表达,并结合病理形态学及生物学行为评价进行统计学分析.结果 68例GIST中p53、p27和mdm2蛋白阳性表达率分别为75%、54.41%和27.94%.p53阳性表达率在极低度侵袭危险性(VLB)、低度侵袭危险性(LR)和高度侵袭危险性(HR)组三组间,细胞核分裂数≤10/50 HPF和10/50 HPF两组间的差别均有统计学意义(P<0.05),在肿瘤直径≤5 cm和5cm两组间差异有高度统计学意义(P<0.01);p27阳性表达率在VLR、LR和HR组间比较有统计学意义(P<0.05),在肿瘤直径≤5 cm和5 cm两组间差别有高度统计学意义(P<0.01);mdm2阳性表达率在细胞核分裂数≤10/50HPF和10/50HPF两组间比较差别有统计学意义(P<0.05).结论 p53、p27和mdm2蛋白表达与GIST的发生、发展有关,检测p53、p27及mdm2表达可以作为GIST生物学行为评价的有效指标.
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MDM2 p53蛋白在人脑胶质瘤中的表达意义及相关性研究
目的检测MDM2、p53蛋白在胶质瘤中的表达,探讨两基因蛋白在胶质瘤形成和发展中的作用以及二者的相关性.方法对已明确诊断的48例脑胶质瘤利用LSAB免疫组化法检测MDM2、p53蛋白的表达.结果 MDM2、p53蛋白阳性率分别为22.9% 、41.7%.在高级别的肿瘤(Ⅲ、Ⅳ级)中p53表达率63.2% ,明显高于低级别(Ⅱ级)的肿瘤(27.6%)(p<0.05).在不同分级的胶质瘤中,MDM2表达率及阳性程度没有显著差异.P53蛋白表达多出现在MDM2蛋白阴性的病例中,两者联合表达者仅1例.结论 P53在胶质瘤中的异常表达与肿瘤的分化程度相关;MDM2基因异常是胶质瘤发生过程中的早期事件.
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MDM2 P16 P53蛋白在脑胶质瘤中的表达及其与临床病理特征的关系
目的探讨MDM2、P16、P53蛋白在胶质瘤发生发展中的作用及其与临床病理特征的关系.方法对已明确诊断的48例脑胶质瘤利用LSAB免疫组化法检测MDM2、P16、P53蛋白的表达.结果48例脑胶质瘤MDM2、P53蛋白表达阳性率分别为22.9%、41.7%,p16缺失表达率为60.4%.在Ⅲ、Ⅳ级肿瘤中MDM2、P53表达率(分别为42.1%、63.2%)、P16缺失率(84.2%)均明显高于Ⅰ、Ⅱ级肿瘤(分别是10.34%、27.6%、44.8%)(P＜0.05).在P53突变蛋白阳性表达的病例中常伴有P16的缺失表达(57.6%),而且大多出现在Ⅲ、Ⅳ级肿瘤中(9/12).MDM2蛋白与P53蛋白在29例Ⅰ、Ⅱ级病例中没有共同表达,而在19例Ⅲ、Ⅳ级肿瘤中有6例共同表达,有显著性差异(X2值为7.78,P＜0.01),三种分子的表达与患者的年龄、性别、肿瘤的大小及发病部位无相关性.结论MDM2、P16、P53蛋白在胶质瘤中的异常表达与肿瘤的分化程度相关,三者对胶质瘤的发生有协同促进作用.
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E2F-1与MDM2在食管鳞癌组织表达及意义
目的 探讨核转录因子-1(E2F-1)、小鼠双微体(MDM2)在食管鳞状细胞癌(食管鳞癌)组织中的表达及其意义.方法 随机选取林州市肿瘤医院2008年8月-2009年3月手术切除的食管鳞癌标本49例,并同时取距肿瘤大于5 cm处的正常食管组织作为对照.采用免疫组织化学方法检测E2F-1、MDM2在食管鳞癌和正常食管组织中的表达.结果 食管鳞癌组织E2F-1、MDM2的表达均明显高于正常食管组织(x2=21.598、11.004,P＜0.05),E2F-1、MDM2在食管鳞癌组织中的表达与有无淋巴结转移、分化程度、浸润深度及TNM分期有关(x2 =4.871～11.002,P＜0.05).在食管鳞癌组织中E2F-1与MDM2的表达呈正相关(r=0.455,P＜0.05).结论 E2F-1、MDM2的高表达与食管鳞癌的发生、发展有关,且二者的表达具有协同作用.
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siRNA干扰MDM2基因对人肝癌HepG2细胞增殖和凋亡的影响
目的 将靶向MDM2的siRNA转染人肝癌HepG2细胞,观察转染后细胞内p21基因的表达变化及其对HepG2细胞增殖和凋亡的影响.方法 将人工合成的针对MDM2基因的siRNA片段通过Lipofectamine<'TM>2000转染人肝癌细胞HepG2.实验分为MDM2 siRNA转染组、阴性对照组、脂质体组、正常对照组.分别用RT-PCR和Western blot法检测各组细胞中MDM2、p21的Mrna和蛋白质的表达量,并用MTT法检测各组细胞的增殖活力,流式细胞仪检测细胞周期和凋亡的变化.结果 与其他3组比较,siRNA转染组细胞中MDM2 Mrna及蛋白表达减少(P<0.01),而p21 Mrna及蛋白表达增高(P<0.01).HepG2转染MDM2 siRNA后,增殖能力减弱,凋亡显著.结论 MDM2基因可能通过影响p21控制肝癌细胞的生长.
