首页 > 文献资料
-
鼠双微染色体2作为肿瘤治疗新靶点的研究进展
鼠双微染色体2 (mdm2)是一种进化保守的癌基因,其编码蛋白参与细胞调控的多条通路,在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用.很多人类肿瘤中都存在着mdm2基因扩增和(或)MDM2蛋白的过度表达.MDM2主要通过与P53蛋白中Phe19,Trp23和Leu26位点的结合参与MDM2-P53作用的负反馈环.P53蛋白可以促进MDM2的表达,而MDM2则可以通过与P53蛋白的结合介导其出核,减弱其转录活性,并促进其降解,发挥P53依赖性的MDM2活性作用.同时,MDM2还可以通过与P21蛋白、早幼粒细胞白血病蛋白、成视网膜细胞瘤蛋白Rb等的结合而不依赖于P53促进肿瘤的生长.低氧环境及肿瘤抑制因子PTEN、抑癌蛋白ARF等刺激因子均可以通过对MDM2的活性调控影响MDM2的功能发挥.在此基础上,针对MDM2-P53之间相互作用的化合物研究受到了较大关注.其中MDM2特异性拮抗剂nutlins高度模拟了P53肽段进而与P53竞争结合MDM2表面的P53口袋域,干扰MDM2-P53的相互作用,从而导致了P53的稳定以及P53通路的激活.关于nutlins在肿瘤细胞周期、凋亡、新生血管形成及药物合用等方面的研究结果表明,其作为分子工具可有效地抑制或阻断MDM2作用,为肿瘤的治疗提供了全新的思路和策略.
关键词： 原癌基因蛋白质c-mdm2 肿瘤抑制蛋白p53 肿瘤 nutlins -
MDM2在恶性肿瘤中的研究进展
MDM2为鼠双微体基因,是近几年发现的一种新的癌基因,对细胞生长具有调节作用.MDM2主要通过与p53蛋白结合形成MDM2-p53负反馈环,发挥p53依赖活性.另外,MDM2还参与调节细胞增殖和凋亡的多条通路,发挥p53非依赖的作用.MDM2基因异常与恶性肿瘤发生发展相关,其异常表达有可能是疗效和预后的预测指标.MDM2可以作为恶性肿瘤治疗中的潜在靶点,若干种小分子化合物正处在临床前和早期临床试验中,这种干预MDM2-p53相互作用的策略为恶性肿瘤的治疗带来新的前景.
-
Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及其研究进展
肿瘤应答化疗的机制包括凋亡、有丝分裂死亡及老化.肿瘤化疗存在的大问题之一是化疗停止后肿瘤复发,而静止期肿瘤细胞逃避肿瘤应答化疗的机制又是导致肿瘤复发的重要原因之一.Nutlins是近几年发现的MDM2的小分子拮抗剂,能结合到MDM2与p53的结合位点,阻止MDM2与p53的结合,稳定内源性野生型p53并激活p53通路,抑制细胞生长,引起细胞凋亡或细胞周期阻滞(包括老化和静止).近研究发现Nutlin-3亦能阻止MDM2与p73α的结合,增加内源性p73α的转录活性,p73α可激活p53应答基因而抑制细胞生长,引起细胞凋亡.总之,Nutlin-3可同时激活p53及p73α,使其成为抗癌药物具有极大潜能.本文旨在对Nutlins在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展作一文献综述.
