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Kv1.5钾离子通道阻滞剂的研究进展
Kv1.5钾离子通道仅在人心房肌中表达,因而特异性Kv1.5通道阻滞剂对心房具有高度选择性,不引发室性心律失常,故极有可能成为未来房颤治疗的新型主导药物之一.研究发现,Kv1.5通道阻滞剂对阵发性、持续性和永久性3种不同类型的房颤均有治疗作用,作用机制主要涉及延长心肌细胞动作电位复极时程和有效不应期.本文就Kv1.5通道的结构特点及其阻滞剂的研究进展进行综述,希望能为新型房颤治疗药物的研发提供一定线索和启示.
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ERK1/2对低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞Kv1.5通道表达的影响
目的:探讨ERK1/2对低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)电压门控性钾离子通道(Kv1.5)表达的影响及其机制.方法:原代培养SD大鼠PASMCs,选3～6代PASMCs随机分组:①正常组(N);②低氧组(H);③DMSO组(HD);④U0126组(HU):10 μmol/L U0126;⑤茴香霉素组(HA):10 μmol/L茴香霉素.每组3皿细胞,正常组于常氧培养箱(5％ CO2,37℃),其余各组均加入0.05％二甲基亚砜(DMSO)于低氧培养箱(5％CQ,2％O2,37℃),均培养60h.采用RT-PCR和Western blot法测定PASMCs Kv1.5 mRNA和蛋白表达.结果:与N组相比,H、HD、HA组Kv1.5mRNA和蛋白表达均明显降低(P＜0.05);较之H和HD组,HU组Kv1.5 mRNA和蛋白表达明显上升((P＜0.05),与HU组比较,HA组Kv1.5 mRNA和蛋白表达均明显降低(P＜0.05).结论:低氧降低Kv1.5 mRNA和蛋白表达,U0126能够对抗低氧引起的Kv1.5通道的低表达,茴香霉素对低氧条件下Kv1.5通道表达无明显影响,但其表达仍显著低于常氧组,提示低氧可能通过干预ERK1/2信号通路抑制Kv1.5通道表达引起低氧性肺动脉高压.
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电压依赖性Kv1.5通道的研究进展
电压依赖性钾离子通道Kv1.5是心房肌超快速激活的延迟整流K+电流的分子基础,具有特有的失活机制,Kv1.5通道的表达和功能受多种因素影响,其电流改变在房颤的发生和维持中起重要作用.特异性Kv1.5通道阻滞剂能通过不同的方式来抑制Kv1.5电流,可能会防止房颤的发生,而无室性心律失常的危险.
关键词： 电压依赖性钾离子通道 Kv1.5通道 心律失常 -
乙醇对大鼠心肌动作电位及人Kv1.5通道的影响
为了研究乙醇对心肌动作电位的作用及其机制,本实验采用标准玻璃微电极细胞内记录技术记录离体大鼠心肌细胞的动作电位(action potential,AP),采用全细胞膜片钳技术记录HEK293细胞上表达的人Kv1.5(human Kv1.5,hKv1.5)通道电流,观察6.25、12.5、25.0、50.0、100.0及200.0 mmol/L的乙醇对离体大鼠心房肌和心室乳头状肌细胞AP各参数的改变及对Kv1.5通道电流的影响.结果显示,6.25和12.5 mmol/L的乙醇对心房肌细胞AP各参数无明显影响;25.0～200.0 mmol/L的乙醇可引起心房肌细胞的动作电位时程(action potential duration,APD)、AP复极至50%的时程(action potential duration of 50% repolarization,APD50)及AP复极至90%的时程(action potential duration of 90% repolarization,APD90)明显延长(P＜0.05或P＜0.01);而且100.0和200.0mmol/L的乙醇还可使心房肌细胞的动作电位幅值(actionpotentialamplitude,APA)降低(P＜0.05或P＜0.01).6.25～25.0 mmol/L的乙醇对心室乳头状肌细胞AP各参数无明显影响;50.0～200.0 mmol/L的乙醇可引起心室乳头状肌细胞的APD、APD50及APD90明显延长(P＜0.05或P＜0.01);而且200.0 mmol/L的乙醇还可使心室乳头状肌细胞的APA降低(P＜0.05).全细胞膜片钳结果显示,6.25～200.0 mmol/L的乙醇可浓度依赖性地抑制Kv1.5通道电流.以上结果表明,6.25和12.5 mmol/L乙醇对离体大鼠心房肌、心室乳头状肌AP各参数无明显影响,而50.0～200.0 mmol/L乙醇可明显延长离体大鼠心房肌、心室乳头状肌APD,其作用机制可能与抑制Kv1.5通道电流有关.
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Kvβ1.3亚基显著影响DPO-1对表达在卵母细胞上的Kvl.5通道的阻断作用
目的:研究Kvβ1.3亚基和Kv1.5共表达时,对表达在非洲爪蟾卵母细胞的Kv1.5通道DPO-1的阻断作用的影响.方法:在非洲爪蟾卵母细胞上异源表达克隆Kv1.5及Kvβ1.3通道基因,用双电极电压钳技术记录全细胞电流.检测药物对Kv1.5通道及Kv1.5+Kvβ1.3共表达通道电流的影响.结果:DPO-1以电压、频率及浓度依赖方式抑制Kv1.5+Kvβ1.3共表达通道的电流.Kvβ1.3亚基存在时,DPO-1的阻断效应明显减弱,DPO-1阻断的IC50由(0.77±0.12)μmol/L显著增加至(47.21±5.18)μmol/L,增加了约60倍(P<0.01).结论:Kvβ1.3亚基显著抑制DPO-1对表达在卵母细胞上的Kv1.5通道的阻断作用,但不改变其电压、频率及浓度依赖性,可能机制是Kvβ1.3亚基与DPO-1相互竞争Kv1.5孔区内部的某些结合位点.
