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  • 盐酸氟桂嗪配伍硫酸软骨素A治疗偏头痛50例

    作者:马宏辰;高华;杨肖红

    偏头痛是神经科常见病之一,其发病机制及病因目前尚未完全阐明。多数学者 认为偏头痛与环境、精神与内分泌失调等有关[1,2]。目前治疗偏头痛的药物较多 ,方法各异。我院近二年来采用盐酸氟桂嗪配伍硫酸软骨素A治疗偏头痛50例,临床疗效满 意,现报告如下。1 临床资料1.1 一般资料 选择门诊偏头痛患者100例,均符合国际头痛分类诊断标准。按时 间顺序随机分为2组。①治疗组男10例,女40例,年龄12~65岁,平均36.5岁,平均病 程5年。②对照组男9例,女41例,年龄10~57岁,平均33岁,平均病程4年。治疗期间不用 其他止痛药物。1.2 治疗方法 治疗组每晚睡前服盐酸氟桂嗪5~10mg,另服硫酸软骨素A 0.6g ,每日3次。对照组首先口服麦角胺咖啡因片(每片含麦角胺1mg,咖啡因100mg),每日不超 过6片,疼痛缓解后,服谷维素20mg,维生素B1 20mg,心得安10mg,每日3次。2周为1疗程 ,一般为2疗程。1.3 疗效判定 治愈:服药1周后头痛消失,稳定半年以上未复发;显效 :头痛明显好转,发作次数明显减少;有效:头痛发作次数减少以及头痛程度减轻;无效: 头痛发作次数及程度均无变化。

  • 纯钛表面吸附硫酸软骨素A对成骨细胞生长的影响

    作者:樊洪;陈治清;杨连举;魏大鹏

    目的在体外研究纯钛表面吸附硫酸软骨素A(Chondroitin Sulfate-A,CS-A)后对成骨细胞生物学行为的影响.方法在吸附不同浓度的CS-A钙处理钛片表面培养成骨细胞,检测其生长情况、碱性磷酸酶活性及细胞层钙含量.结果钙处理钛片在吸附CS-A后促进了成骨细胞的增殖,增加了成骨细胞层钙聚集,促进成骨细胞的矿化,同时还增高了成骨细胞的碱性磷酸酶活性,促进了细胞的分化.结论钛吸附CS-A后提高了其生物相容性.

  • 连续冻融对硫酸软骨素保存心脏瓣膜的影响

    作者:吴爱萍;周海英;陈银苹;师倩;白静;王文雅

    ①目的 观察含硫酸软骨素(CS)的液氮冷冻保存的心脏瓣膜在连续冻融下细胞活力及瓣膜组织学结构的变化.②方法 选取60只兔主动脉随机分成6组,每组10只并经灭菌处理.对照组灭菌后立即检测;实验Ⅰ~Ⅴ组转入装有7.5%硫酸软骨素的抗冻剂的无菌冻存管内.实验Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ组分别于瓣膜保存4、16、32周后取出复温,然后立行检测.实验Ⅱ、Ⅳ组分别于4、16周后取出,解冻后在室温下放置10min,更换保存液后再次按照程序控速降温法冷冻保存,4周后再次取出复温,然后检测.③结果 实验Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ组瓣膜组织学结构损伤较轻.与对照组相比,实验Ⅰ组细胞活力下降不明显(P>0.05);实验Ⅲ、Ⅴ组细胞活力明显低于对照组(P<0.05),实验Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ组之间比较,细胞活力差异无显著性(P>0.05).实验Ⅱ、Ⅳ组瓣膜组织学结构损伤较重.实验Ⅱ、Ⅳ组细胞活力明显低于对照组和实验Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ组(P<0.05).④结论 含硫酸软骨素的液氮冷冻保存的心脏瓣膜在单次冷冻保存32周内皆可作为移植瓣膜选用;连续冻融的瓣膜,不管首次保存时间多短,一旦融化则不可再用,即便是用程序控速降温法并加入辅保护剂硫酸软骨素的冷冻液保存的亦无法再用.

  • 氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片的制备

    作者:赵轶;李亚军

    ①目的 研究氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片的制备工艺并考察片剂的溶出度.②方法 氨基葡萄糖与硫酸软骨素按5:4的比例混合加入填充剂,采用湿法制粒,压片制成氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片,测定复合片的溶出度.以大鼠为实验动物研究复合片抗急性炎症作用.③结果 以溶出度为评价指标,筛选片剂的佳处方.优选出氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片佳处方为:12%的微晶纤维素为填充剂,2.5%羧甲基淀粉钠为粘合剂和2.5%交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂.大鼠足趾肿胀实验结果 显示给药28天,氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片各给药组足趾肿胀度均小于正常对照组(P<0.05).④结论 制成的氨基葡萄糖与硫酸软骨素复合片具有药物溶出迅速,有明显的抗急性炎症作用.

  • 核心蛋白聚糖硫酸软骨素C末端Ⅱ型胶原在关节炎患者血清中的表达及与临床特征的关系

    作者:刘敏丽;张军锋;王桂琴

    目的 探讨关节炎患者血清中核心蛋白聚糖(DCN)、硫酸软骨素(CS)、C末端Ⅱ型胶原(CTX-Ⅱ)表达变化,并分析其与临床特征的相关关系,为临床诊治提供依据.方法 研究对象分为OA组、RA组、对照组,每组30例,OA组、RA组选取山西大医院风湿免疫科已确诊的初治患者,对照组选择在山西大医院体检中心体检的健康志愿者.采用疼痛视觉模拟评分(VAS)法评估患者的疼痛程度,采用X线评估关节病变程度,采用ELISA检测血清中DCN、CS、CTX-Ⅱ水平,并分析上述指标的相关性.计量资料采用(x)±s表示,多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用Tambane's T2法,两因素间相关分析采用Spearman相关分析.结果 OA组、RA组、对照组的DCN含量为(3.19±1.38) ng/ml,(1.90±0.62) ng/ml,(1.33±0.33) ng/ml,3组间的差异有统计学意义,OA组高于对照组(P<0.01),RA组高于对照组(P<0.01),OA组高于RA组(P<0.01);OA组、RA组、对照组的CS含量是(0.57±0.12) ng/ml,(0.95±0.47) ng/ml,(0.36±0.09) ng/ml,3组间的差异有统计学意义,OA组高于对照组(P<0.01),RA组高于对照组(P<0.01),OA组低于RA组(P<0.01);OA组、RA组、对照组的CTX-Ⅱ含量是(3.1±0.9) ng/ml,(3.0±1.1)ng/ml,(2.2±0.8) ng/ml],OA组、RA组的CTX-Ⅱ水平高于对照组,OA组高于对照组(P<0.01),RA组高于对照组(P=0.005),OA组与RA组CTX-Ⅱ水平差异无统计学意义(P=0.996).OA、RA患者血清DCN、CS、CTX-Ⅱ与X线、VAS评分均呈正相关,DCN的相关性高,OA组DCN与X线、VAS评分(r=0.777,P<0.01;r=0.622,P<0.01),RA组DCN与X线、VAS评分(r=0.640,P<0.01;r=0.493,P=0.006).结论 关节炎患者血清中DCN、CS、CTX-Ⅱ水平较健康人群明显增高,且与疼痛程度、软骨、骨损伤程度呈正相关,DCN在OA、RA的早期鉴别诊断中可能有一定的价值,但临床应用还需要有更确切的循证医学证据.

  • 蛋白聚糖与临床

    作者:王建华;杨学全;王彩华

    蛋白聚糖(PGs)的研究始于19世纪末,早从软骨组织中分离获得硫酸软骨素.20世纪50年代,人们才逐步认识到糖胺聚糖链(GAG)是与一些蛋白成分共价相连的.由于PGs是非常复杂的生物大分子,直到60~70年代,完整的PGs分子才得以分离纯化.随着分子生物学研究技术的飞速发展及向多学科领域渗透,对PGs的结构与功能的研究向更深层次发展,PGs的研究已向脑神经、生殖发育、肿瘤发生、创伤恢复等领域渗透,成为当今生物医学前沿学科中引人注目的研究热点之一[1].

  • 西比灵与硫酸软骨素A治疗偏头痛45例临床分析

    作者:白鲜平

    霍州煤电集团公司总医院自1999年2月至2001年8月用西比灵合用硫酸软骨素A治疗偏头痛45例,收到了满意的疗效,现报告如下.

  • 硫酸软骨素对高同型半胱氨酸血症过氧化影响

    作者:宋光熠;黄波;董瑶;张建军;李屹;王春鹏;姜雅秋

    近年研究认为,高同型半胱氨酸血症(hyperhomecysteinemia,HHcy)是动脉硬化的一个独立危险因子.体内同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)来源于食物中的蛋氨酸,过量摄入蛋氨酸可诱发高同型半胱氮酸血症.

  • 硫酸软骨素对高同型半胱氨酸血症IL-8、MCP-1的影响

    作者:宋光熠;姜雅秋;黄波;张建军;李屹;王春鹏

    近年研究认为,高同型半胱氨酸血症(HHcy)是动脉硬化的一个独立危险因子.体内同型半胱氨酸(Hcy)来源于食物中的蛋氨酸,过量摄人蛋氨酸时可诱发HHcy.我们通过大鼠灌胃予蛋氨酸复制HHcy动物模型,并检测动脉硬化的相关指标,同时对叶酸、维生素B12及硫酸软骨素抑制HHcy的发生进行了药效学观察.现将部分结果报告如下.

  • 活血散结汤联合中药离子导入治疗大骨节病随机平行对照研究

    作者:席恒;李旗

    [目的]观察活血散结汤联合中药离子导入治疗大骨节疗效.[方法]使用随机平行对照方法,将69例甘肃岷县闾井镇草地村患者按抽签随机分为两组.对照组35例硫酸软骨素0.6g,1次/d,口服;维生素E 0.2g,1次/d,口服.治疗组34例活血散结汤+中药离子导入.连续治疗15d为1疗程.观测临床症状、关节功能障碍指数综合评分、关节功能障碍指标、不良反应.连续治疗6疗程,判定疗效.[智果]治疗组显效8例,有效19例,无效7例,总有效率79.41%;对照组显效2例,有效16例,无效17例,总有效率51.43%;治疗组疗效优于对照组(P<0.05).关节功能障碍指数综合评分、关节休息痛、四肢活动能力治疗组优于对照组(P<0.05).[结论]活血散结汤联合中药离子导入治疗大骨节,疗效满意,无严重不良反应,值得推广.

  • 胶原/硫酸软骨素/成纤维生长因子复合人工眼角膜的制备

    作者:毛宝亮;胡斌;贾磊;单恒悦;李响;王颖;袁琬娟;张凤超;陈敬华

    背景:传统角膜支架材料的强度和生物相容相差,采用天然角膜组织成分的胶原和硫酸软骨素制备人工角膜尚未见报道.目的:制备具有缓释生长因子、高强度和透光性、良好生物相容性的胶原/硫酸软骨素/成纤维生长因子复合人工眼角膜.方法:将不同浓度(1%、5%、10%)的胶原溶液采用流延法制备为再生胶原膜,通过生物力学测试筛选出5%胶原溶液制备的再生胶原膜生物力学性能优,用于制备复合膜.通过EDC-NHS交联法将不同质量浓度(2,20,80 g/L)的硫酸软骨素固定于再生胶原膜上,得到胶原/硫酸软骨素复合膜,通过透光率筛选出20 g/L硫酸软骨素制备的胶原/硫酸软骨素复合膜透光性好,用于制备载生长因子复合膜.将胶原/硫酸软骨素复合膜与不同质量浓度(5,25,50 mg/L)的成纤维细胞因子10溶液共混于PBS中24 h,制备载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜,将其浸泡于PBS中,ELISA法检测上清液中生长因子水平.将再生胶原膜、胶原/硫酸软骨素复合膜及载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜分别与角膜上皮细胞共培养48 h,MTT法检测细胞增殖,筛选佳载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜.将载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜与角膜上皮细胞共培养,48 h后,采用共聚焦显微镜观察细胞形态;72 h后,采用扫描电镜观察细胞形态.结果与结论:①成纤维生长因子10的释放量随复合膜中初始装载生长因子水平的增加而增加.同时,3种复合膜上的生长因子释放缓慢,并在72 h时分别达到11%、23%和30%,释放行为符合药代动力学过程;②通过MTT实验确定复合膜佳生长因子负载质量浓度为25 mg/L;③共聚焦显微镜及扫描电镜显示,载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜可促进角膜上皮细胞的黏附、生长及增殖;④结果表明,载生长因子胶原/硫酸软骨素复合膜有望成为一种优良的人工角膜支架材料.

  • 灌胃给予六味地黄丸后椎间盘退变组织蛋白多糖成分的变化

    作者:王乐;徐无忌

    背景:蛋白多糖、硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸均是维持椎间盘正常结构的重要物质,影响整个椎间盘的生理功能。
      目的:观察六味地黄丸对兔椎间盘退变模型椎间盘蛋白多糖成分的影响,探讨六味地黄丸防治椎间盘退变的疗效。
      方法:将80只新西兰兔随机分为六味地黄丸组、模型组、假手术组、空白对照组,每组20只。模型组、六味地黄丸组予建立椎间盘退变动物模型;假手术组行相同手术入路进入腰椎,再依次缝合组织;六味地黄丸组给予六味地黄胶囊混悬液10 mg/kg灌胃,1次/d;模型组、假手术组、空白对照组灌予等量生理盐水,1次/d,自然喂养。于2,4,6,8周后每个时间点处死动物,每次每组处死5只。留取椎间盘标本,测量椎间盘细胞蛋白多糖成分。
      结果与结论:随着给药时间的延长,六味地黄丸能上调椎间盘退变模型中糖胺多糖含量、硫酸软骨素/硫酸角质素比值及透明质酸含量,从而稳定蛋白多糖含量,在一定程度上延缓椎间盘的退变。

  • 六味地黄丸对椎间盘体外退变模型椎间盘细胞外基质组分的影响

    作者:徐无忌;杨康;刘思华

    背景:六味地黄丸作为补益肝肾名方,临床应用其治疗腰痛已取得良好的效果,而有关六味地黄丸治疗肾虚型腰痛的作用机制尚不明确.目的:观察六味地黄丸对兔椎间盘体外退变模型细胞外基质组分的影响,探讨六味地黄丸防治椎间盘退变的疗效.方法:将20只新西兰兔带终板的L1-L6椎间盘100个随机分为空白对照组、肿瘤坏死因子 α 组、p38-JNK/SAPK阻断组、六味地黄丸组、肿瘤坏死因子α+六味地黄丸组,每组20个.肿瘤坏死因子α组培养液中含10 mg/L肿瘤坏死因子α2μL,p38-JNK/SAPK阻断组培养液中含p38MAPK特异性阻断剂SB203580,JNK特异性阻断剂SP600125各20μmol/L 10μL,六味地黄丸组培养液中含体积分数为10%六味地黄丸血清,肿瘤坏死因子α+六味地黄丸组含10 mg/L肿瘤坏死因子α2μL和体积分数为10%六味地黄丸血清,分别于培养的第2,4,8,14天收集标本待测.结果与结论:在培养基中加入肿瘤坏死因子α能明显上调Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达,下调糖胺多糖含量、硫酸软骨素/硫酸角质素比值、透明质酸含量,蛋白多糖mRNA和蛋白的表达、Ⅱ型胶原mRNA和蛋白的表达(P<0.05),六味地黄丸含药血清可部分对抗肿瘤坏死因子α所导致的改变,提示六味地黄丸可在一定程度上延缓了椎间盘退变.

  • 自体骨髓间充质干细胞外基质支架在软骨组织工程中的应用

    作者:金成哲

    1研究背景
      1.1组织工程学的基本构成近年来,随着细胞生物学和生物材料科学的发展下红包,直接点就行组织工程学方法成为了修复软骨缺损的一种全新的治疗模式。
      1.2细胞外基质材料的应用快速发展主要成分功能性和结构性蛋白,如胶原纤维、蛋白多糖、糖氨聚糖,有机的结合成超微结构供组织构建;细胞外基质表面的三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸,及富含硫酸软骨素、硫酸肝素的;蛋白聚糖和CD44,在细胞黏附方面也有重要的作用;含有多种生长因子,如转化生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等;具有良好的天然的生物降解性能(图1,2)。

  • 等离子体处理聚氨酯-胶原-硫酸软骨素复合材料的制备及性能评价

    作者:玄光善;穆兰兰;孙桐;李青

    背景:聚氨酯具有优异的机械性能和良好的生物相容性,但其疏水性不利于细胞黏附生长,故限制了聚氨酯在皮肤支架上的应用.目的:对聚氨酯支架材料进行改性,观察其形态结构,检测其亲水性、机械性能及细胞毒性.方法:通过静电纺丝方法制备聚氨酯支架材料,然后进行CO2、NH3等离子体处理,后通过交联剂交联,与胶原蛋白及硫酸软骨素复合,制备等离子体处理聚氨酯-胶原-硫酸软骨素复合材料,设置为A组;设置3组对照,聚氨酯经静电纺丝后进行等离子体处理制备成支架材料后,浸泡在未加交联剂的胶原硫酸软骨素混合溶液中,取出风干,设为B组;聚氨酯经静电纺丝后进行等离子体处理,制备成支架材料,设为C组;将聚氨酯进行静电纺丝,制备成支架材料,设为D组.对比4组材料的形态结构、亲水性、机械性能及体外细胞毒性.结果与结论:等离子体处理聚氨酯-胶原-硫酸软骨素复合材料具有良好的纤维形貌、亲水性及机械性能,可促进细胞的黏附、增殖,无细胞毒性.

  • 湿注骨节膝骨关节炎关节液CS和KS分析及临床意义

    作者:韩煜;荆秦;李春日

    目的:探讨湿注骨节膝骨关节炎关节液中硫酸软骨素(CS)和硫酸角质素(KS)含量与关节软骨损伤程度的关系.方法:2011年5月-2012年12月收集膝骨关节炎病例63例(67膝),Kellgren和Lawrecne分级,采用ELISA法用酶标仪测定CS和KS含量,与健康对照组比较,分析KOA软骨损伤KeUgren和Lawrecne分级与CS和KS含量的相关性.结果:Kellgren和Lawrecne分级0级与1级CS含量分别显著高于2、3、4级(P<0.05),1级与0级KS含量分别显著高于3级和4级(P<0.05),4级KS/CS显著高于0、1、2、3级(P<0.05).结论:湿注骨节KOA关节液KS和CS含量的变化可应用于关节软骨明显损伤与否的评估,CS/KS增高能够提示关节软骨的损伤严重,已经波及软骨下骨质.

  • 硫酸软骨素胰管注射对减轻大鼠急性坏死性胰腺炎胰腺细胞损伤的作用

    作者:何忠野;郭仁宣;谢成耀;刘楠;李扬;宋文

    目的:探讨硫酸软骨素胰管注射减轻大鼠急性坏死性胰腺炎(ANP)胰腺组织氧化应激损伤及对胰腺细胞的保护作用.方法:雄性Wistar大鼠(n=36)随机分3组,A组为ANP模型组(5%牛磺胆酸钠逆行胰管注射);B组为ANP诱导1 h后硫酸软骨素处理组;C组为假手术组.3组动物分别于6 h处死.检测血清淀粉酶(SAM)、胰腺组织中丙二醛(MDA)、三磷酸腺苷(ATP)、还原型谷胱苷肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,并观察胰腺组织细胞形态学改变.结果:A、B两组均有SAM水平的升高,病理组织学上有相应的ANP变化.A组胰腺组织中ATP、GSH、SOD明显下降(P<0.01)、B组则下降幅度较小,与A组比较差异有显著性(P<0.05);A组MDA明显升高(P<0.01),B组升高幅度小,与A组比较差异有显著性(P<0.05)结论:ANP时胰腺组织中内源性抗氧化物质显著下降,脂质过氧化增加,能量耗竭.胰、胆管注射硫酸软骨素可作为氧自由基清除剂明显减轻ANP大鼠胰腺细胞损伤.

  • 硫酸软硫骨素对3T3-L1细胞增殖和分化的影响

    作者:陈小宇;刘成成;祝爱珍;朱锦灿;刘革修

    目的 研究硫酸软骨素对3T3-L1前脂肪细胞增殖及分化的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 噻唑蓝法观察0、5、10、25、50、100、200 mg/L浓度的硫酸软骨素对3T3-L1细胞增殖能力的影响;3T3-L1细胞由3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、胰岛素和地塞米松联合诱导分化,实验组加入硫酸软骨素干预,诱导分化第8天油红O染色观察脂肪细胞分化程度;荧光定量PCR检测过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、CCAAT增强子结合蛋白(C/EBPα)和脂肪酸结合蛋白4(FABP4) mRNA表达水平;Western blot检测脂肪细胞分化过程中PPARγ、C/EBPα和Smad3蛋白表达.结果 硫酸软骨素对3T3-L1细胞的促增殖作用呈剂量和时间相关性,其中25 mg/L的硫酸软骨素作用24 h后对3T3-L1细胞的促增殖作用大.硫酸软骨素能够抑制3T3-L1细胞成脂分化,减少脂滴聚集.并且硫酸软骨素能够下调PPARγ、C/EBPα和FABP4 mRNA,抑制PPARγ和C/EBPα、上调Smad3蛋白表达水平.结论 在适当浓度范围内硫酸软骨素具有促进3T3-L1细胞增殖作用,并通过激活Smad3、下调PPARγ和C/EBPα抑制成脂.

  • 硫酸软骨素对大鼠酒精性肝纤维化模型的影响

    作者:吴艳艳;童巧霞;贺永文

    探讨硫酸软骨素对酒精性肝纤维化的治疗作用.用连续灌服酒精的方法建立大鼠酒精性肝纤维化模型,在造模成功后给予硫酸软骨素治疗6周(25mg/Kg,腹腔注射,每天一次).测定血清和肝脏匀浆一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)的表达,免疫组化检测肝组织血小板源性生长因子(PDGF)、金属蛋白酶组织抑止因子1(TIMP-1)、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达.硫酸软骨素能减轻酒精性肝纤维化的组织病理改变,降低酒精性肝纤维化大鼠肝组织胶原纤维和TIMP-1的表达.酒精性肝纤维化中,血清和肝脏匀浆NO和NOS的表达增加,肝脏组织PDGF的表达增加,使用硫酸软骨素可显著抑制NO、NOS和PDGF的表达(P<0.01).硫酸软骨素对酒精性肝纤维化有治疗作用,其作用机制可能与影响NO、NOS和PDGF的表达水平相关.

  • "硫酸软骨素"和"塞来昔布"治疗成人大骨节病患者的成本效果分析

    作者:刘娅;邓佳云;李富忠;黄慧;陈开华;袁萍

    目的 对"硫酸软骨素"和"塞来昔布"治疗成人大骨节病患者进行成本效果分析,为筛选价格低廉、效果好和副作用小的治疗药物提供依据.方法 采用流行病学实验研究的方法,选择阿坝州大骨节病流行区中的成人大骨节病患者200例,随机分为2组,分别服用"硫酸软骨素"和"塞来昔布",长期随访记录WOMAC指数评分和服药情况,计算并比较两组的成本效果.结果 当以WOMAC指数改变幅度作为效果指标时,硫酸软骨素组和塞来昔布组的成本效果比C/E1分别为87.07元vs 154.67元,以硫酸软骨素组为基准,塞来昔布组的增量成本效果比△C/△E1为200.11元;当以有效率作为效果指标时,两组的C/E2分别为3 085元vs 3 078元,△C/△E2为3 077元.结论 总体上可以认为服用硫酸软骨素较服用塞米昔布方案为优.但这也不是绝对的,如果资源充分,也可考虑选择服用塞来昔布.

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