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喹诺酮类药物的不良反应
根据喹诺酮类抗菌药物对常见致病菌的抗菌活性和抗菌谱,将喹诺酮类抗菌药物分为4代:第1代代表药物有萘啶酸、吡哌酸等,主要用于泌尿系感染;第2代有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等,适用于多种临床感染性疾病;第3代有左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星等;第4代曲伐沙星、西他沙星、莫西沙星、加替沙星等,以西他沙星为代表,可称是超广谱抗菌药物[1].随着临床使用的不断增加,对其不良反应及药物相互作用的报道也逐渐增多,现将其常见的不良反应作一概述.
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高效液相色谱质谱联用法测定人血浆中西他沙星的浓度
目的 建立高效液相色谱质谱联用法测定西他沙星在人血浆中的浓度.方法 色谱柱:Welch Ultimate C18(2.1 mm ×50 mm,5μm);流动相:甲醇-水(0.1％甲酸水溶液);梯度洗脱;流速:0.4 mL·min-1.用电喷雾离子化源,正离子,多反应检测模式进行扫描检测.西他沙星和非布司他的质荷比分别为m/z 410.1→392.1和m/z317.1→261.1.考察该方法的专属性、标准曲线和定量下限、精密度与回收率、稳定性以及残留效应.结果 血浆中西他沙星标准曲线线性范围为10～1500 ng·mL-1,低定量下限为10 ng·mL-1.西他沙星的日内、日间精密度均小于15％,绝对回收率在76.18％～91.45％,残留为14.48％.在所有测试条件下西他沙星相当稳定.结论 本方法快速、高效、灵敏,适用于血浆中西他沙星浓度的测定.
关键词： 高效液相色谱质谱联用法 西他沙星 血药浓度 -
溶液pH、湿度和光照等因素对西他沙星稳定性的影响
目的:考察溶液pH、湿度和光照等因素对西他沙星稳定性的影响.方法:利用高效液相色谱法测定西他沙星在上述因素下的含量变化,将浓度变化与时间进行线性回归,得到不同pH条件下药物的降解速率方程,根据降解速率常数推断出西他沙星在恒温条件下的稳定pH.结果:西他沙星在高温条件下稳定性良好;对酸、碱、高湿及光照敏感,该药物的稳定pH约为5.3.结论:溶液pH、湿度、光照等因素能够显著影响西他沙星的稳定性,这为制剂的研究提供了科学依据.
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西他沙星的体内外抗菌药效学研究
目的:评价西他沙星的体内外抗菌活性,并与其他3种氟喹诺酮类抗生素进行比较.方法:采用平皿二倍稀释法、试管二倍稀释法和菌落计数等测定各药物的体外抗菌活性,同时以小鼠全身感染模型的保护试验测定各药物的体内抗菌活性.结果:西他沙星对包括革兰阳性菌和革兰阴性菌在内的多种细菌均具有很强的体内外抗菌活性.结论:西他沙星是一种有效的新型广谱氟喹诺酮类抗菌药物.
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西他沙星在人源肠Caco-2细胞单层模型的吸收转运研究
目的:研究西他沙星在Caco-2细胞模型中的吸收转运特征.方法:利用人源结肠癌细胞系Caco-2细胞单层模型研究西他沙星从绒毛面(AP端)到基底面(BL端)以及BL端到AP端两个方向的转运过程;考察转运时间、浓度、pH值等对西他沙星跨膜转运的影响;采用高效液相色谱法检测药物浓度,计算表观渗透系数Papp.结果:西他沙星Papp值＞1.0×10-6cm·s-1,AP端到BL端Papp值随药物浓度升高而减小,BL端到AP端Papp值随药物浓度增高而增大.转运量和转运速率随时间和浓度增大而增大,在酸性条件下表观渗透系数Papp值大.结论:西他沙星属于良好吸收的化合物,转运过程可能有被动扩散和载体介导的主动转运共同参与,并且有一定的pH依赖性.
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喹诺酮类药物的副作用
从第一种喹诺酮类药物--萘啶酸1962年问世起,近30年来相继研制开发了5代药品,其代表药物有:第2代吡哌酸;第3代洛美沙星(lomefloxacin)、诺氟沙星、依诺沙星(enoxacin)、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin);第4代左氧氟沙星(levofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、temafloxacin、格帕沙星(grepafloxacin)及第5代加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、tosufloxacin、克林沙星(clinafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、gemifloxacin等各种不同的新型喹诺酮类药物.
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西他沙星与莫西沙星抑制细胞内外金黄色葡萄球菌的活性研究
目的:研究探讨西他沙星与莫西沙星对细胞内外金黄色葡萄球菌的活性抑制效果.方法:选择菌种ATCC25923,使用微量肉汤稀释方法对药物抑制细菌的低浓度、杀死细菌的低浓度以及防耐药突变浓度,通过构建巨噬细胞感染模型对药物的体外胞内活性进行检测,通过构建药物胞内蓄积模型对胞内药物的含量进行检测,通过构建小鼠腹腔巨噬细胞感染模型对杀菌浓度曲线进行检测.结果:西他沙星的体外金黄色葡萄球菌抑制活性显著高于莫西沙星;在高浓度的西他沙星和莫西沙星环境下,细胞的24h内生存率不低于90%,在初细胞感染的5h内,细胞生存率不低于90%,若是将其放置于无药物环境中,在感染时间大于24h后,细胞几乎无一存活;西他沙星(32~64mg/L)的细胞内低杀菌浓度大于莫西沙星(>512mg/L),但均低于细胞外;西他沙星细胞内外的抑菌活性均高于莫西沙星.讨论:与莫西沙星比较,西他沙星无论是细胞内还是细胞外,抑菌活性均较强,且可明显降低细菌的耐药性.
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口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究
目的 研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK药效学(PD).方法 单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计.每个剂量组人选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50 mg、100 mg和200 mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计.共入组12名受试者,口服西他沙星片100 mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次.收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析.结果 受试者单剂口服西他沙星片50 mg、100 mg和200 mg后,分别于0.92 h、1.42 h和1.21 h达到高峰血清浓度(Cmax),Cmax分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39+0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC0-∞)分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T1/2)分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h.给药后48 h内平均累积尿排出率在61.4％～70.0％.多剂给药后第1天和第10天血Cmax分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC0-12h(ss)为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CLss/F)、总清除率(CLr／F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(Tmax)和表观分布容积Vd2/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L.蓄积因子(RAUC)为1.35.第1天和第10天48 h的药物平均累积尿排出率分别为67.64％和99.11％.体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8～12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC90至少5倍以上.结论 健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50～200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好.西他沙星片100 mg 2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效.
关键词： 西他沙星 药动学 药动学/药效学 高效液相色谱-串联质谱 -
西他沙星的体外抗菌作用研究
目的 评价西他沙星的体外抗菌作用.方法 采用琼脂对倍稀释法测定西他沙星对503株临床分离菌的体外抗菌活性,并与有关抗菌药进行比较.结果 西他沙星对肺炎链球菌、化脓性链球菌、B群链球菌的MIC50为0.12 mg/L,对MSSA的MIC50为0.06 mg/L,对MSCNS的MIC50为0.03 mg/L,对MRSA的MIC50为1 mg/L,对MRCNS的MIC50为0.06 mg/L.本品对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、非产ESBLs肺炎克雷伯菌的MIC50为≤0.03 mg/L,对产ESBLs肺炎克雷伯菌的MIC50为0.25 mg/L,对非产ESBLs大肠埃希菌的MIC50为1 mg/L,对产ESBLs大肠埃希菌的MIC50为2 mg/L;对易产诱导酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、黏质沙雷菌的MIC50为≤0.03～0.125 mg/L,对洋葱伯克霍尔德菌的MIC50为0.25 mg/L,对铜绿假单胞和嗜麦芽窄食单胞菌为0.5 mg/L,对鲍曼不动杆菌和木糖氧化无色杆菌为1 mg/L.培养基pH值的改变、细菌接种量、血清含量改变对该药抗菌活性无明显影响.结论 西他沙星具有良好广谱抗菌作用,值得进一步进行临床研究.
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抗菌新药西他沙星水合物
西他沙星水合物(sitafloxacin hydmte/Gracevit,it,以下简称为西他沙星)为新一代广谱、口服氟喹诺酮类抗菌药,对革兰阳性菌和厌氧菌具有更强的活性,在日本已获准治疗各种呼吸道和泌尿道感染,预计将主要用于严重细菌感染,包括耐药菌感染和复杂性感染.西他沙星于2008年在日本首次上市,有50 mg片剂和10％细颗粒剂两种剂型.
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西他沙星的合成
2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯通过与原甲酸三乙酯缩合、与(1R,2S)-2-氟环丙胺取代、经盐酸水解,“一锅法”制得8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(11),再经过与(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷取代、用三氟乙酸脱保护基得西他沙星,总收率约60％,HPLC纯度99.9％.
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西他沙星合成路线图解
西他沙星(sitafloxacin,1),化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂,临床用其一水合物,已在日本完成Ⅲ期临床,2001年11月提交新药申请.按起始原料不同,主要有2条合成路线.关键中间体(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷(2)和(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(3)有多种合成方法.2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物.现将合成方法归纳如下.
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西他沙星的药理和临床评价
随着高致病耐药菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)和耐氟喹诺酮类等病原菌的不断出现,使临床对新抗生素的需求十分迫切.西他沙星(sitalloxacin,代号DU-6859a)为四代氟喹诺酮类,系由第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药.
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HPLC-MS/MS法测定人尿液中西他沙星的浓度
目的：建立灵敏、快速、准确的人尿液中西他沙星浓度的HPLC-MS/MS检测方法，并将其用于测定健康受试者口服西他沙星颗粒剂后的尿药排泄。方法：尿液经甲醇处理后，取上清液进行HPLC-MS/MS法分析。10例受试者，每例空腹和餐后（随机交叉）单次口服西他沙星颗粒剂50 mg，经5天的清洗期后将两式受试者对调，两周期分别收集给药前（0 h）及给药后0~3、3~6、6~12、12~24、24~36、36~48、48~60 h各时间段的所有尿液并分析，计算西他沙星在尿液中的累计排泄量和累积排泄率。结果：西他沙星尿液的线性范围为0.250~200μg·mL-1，定量限为0.250μg· mL-1。健康受试者口服西他沙星颗粒剂后3 h即能检测到原型药物，36小时内经尿液排泄基本完全，累积排泄量约为35 mg，累积排泄率约为70%。结论：所建立的方法简便、可靠，可用于人口服西他沙星颗粒剂后药物尿液浓度的测定及其尿药排泄研究。
关键词： 西他沙星 HPLC-MS/MS 尿药浓度 -
西他沙星关键中间体胺基氮杂螺环的不对称合成
7-(S)-(叔丁氧羰基胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷是合成新一代喹诺酮类抗生素西他沙星和欧拉沙星的关键中间体,但现有合成方法收率低、立体选择性较差.本研究对其合成工艺进行了改进,开发了一种新的不对称合成方法,反应的收率和立体选择性得到了明显提高,且原料易得,步骤短,所得手性异构体光学纯度高.
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HPLC法测定西他沙星的含量及有关物质
目的 建立测定西他沙星含量及有关物质的HPLC法.方法 采用C18色谱柱,以0.05 mol·L-1磷酸二氢钾和0.05 mol·L-1乙酸铵(磷酸调pH2.2)-乙腈=3:1为流动相,西他沙星含量采用等度洗脱,有关物质采用梯度洗脱,流速1.0 ml·min-1,检测波长286 nm,柱温30℃.结果 西他沙星在22.64～113.20 mg·L-1范围内呈良好线性关系(r=0.999 9).有关物质检测限为0.55 ng,各杂质峰与主峰分离良好.结论 该法简单方便,准确灵敏,可用于测定西他沙星含量及有关物质.
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西他沙星的合成研究
目的：合成西他沙星。方法以2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，经缩合、取代、环合、水解、7位取代、8位氯代、脱保护基等7步反应制得目标化合物。结果目标化合物结构经1H NMR、MS确证，并与文献报道一致，总收率为69.8％，纯度为99.9％（HPLC法）。结论本工艺操作简单，产品质量好，适合工业化生产。
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氟喹诺酮类药物常见不良反应及药物相互作用
国内外研究者对氟喹诺酮类药物不断进行结构修饰.根据氟喹诺酮类抗菌药物时常见致病菌的抗菌活性和抗菌谱,将氟喹诺酮类抗菌药物分为4代:第1代代表药物有萘啶酸、吡哌酸等;主要用于泌尿系感染;第2代有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等,适用于多种临床感染性疾病;第3代有左氧氟少星、司帕沙星、格帕沙星等;第4代曲伐沙星、西他沙星、莫西沙星、加替沙星等,以西他沙星为代表,可称是超广谱抗菌药物[1].
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西他沙星、头孢哌酮/舒巴坦和多黏菌素E单药及联合用药对泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性
目的 评估西他沙星、头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)和多黏菌素E单药及联合用药对泛耐药鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性. 方法 从临床中分离得到22株泛耐药鲍曼不动杆菌.单一用药时,微量肉汤稀释法测定3种抗生素对泛耐药鲍曼不动杆菌的低抑菌浓度(MIC).联合用药时,棋盘稀释法测定MIC,并分别计算部分抑菌浓度(FIC)及部分抑菌浓度指数(FICI)判定联合效应.结果 单一用药时,西他沙星的MIC为0.25 ～ 16 μg/mL;头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)的MIC为4.0/4.0 μg/mL～128/128 μg/mL;多黏菌素E的MIC为0.5 ～8.0 μg/mL.两两联合用药时,3种药物的MIC均降低.结论 西他沙星、头孢哌酮/舒巴坦(1∶1)和多黏菌素E3种抗生素两两联合用药时,抗菌药物均表现出协同、部分协同或是相加的作用,药物联合应用没有表现出拮抗作用.
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西他沙星溶解度与表观油水分配系数研究
目的：测定西他沙星在不同溶剂中的溶解度以及表观油水分配系数,为剂型研究和制备工艺提供依据。方法采用高效液相色谱(HPLC)法,Dikma Diamonsil C18(2)色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)；流动相：0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节 pH 至2.4)乙腈=7030；柱温：室温；流速1.0 mL·min-1；检测波长：295 nm；进样量10μL。考察西他沙星在 pH 为2.0,4.3,5.8,6.6,7.4,8.0,10.0,11.2磷酸盐缓冲液中溶解度和表观油水分配系数。结果在(37±2)℃条件下,西他沙星在水中的平衡溶解度为0.44 mg·mL-1,表观油水分配系数( P)为0.23( lgP =-0.64)；在不同 pH 磷酸盐缓冲液中,西他沙星在 pH 7.4的中性条件下溶解度低,仅为0.13 mg·mL-1,表观油水分配系数大,在 pH>10及 pH<5.8,西他沙星平衡溶解度显著增大,表观油水分配系数相应减小。结论西他沙星难溶于水,脂溶性也较差,但在酸性和碱性条件下有较高的溶解度。
