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西他沙星合成路线图解
西他沙星(sitafloxacin,1),化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂,临床用其一水合物,已在日本完成Ⅲ期临床,2001年11月提交新药申请.按起始原料不同,主要有2条合成路线.关键中间体(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷(2)和(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(3)有多种合成方法.2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物.现将合成方法归纳如下.
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[1,6-双(L-α,β-二氨基丙酸)]催产素的合成
通过7+2片段组合方式,,采用液相法合成了全新的含非蛋白质氨基酸L-α,β-二氨基丙酸(L-Dap)的催产素的类似物.合成中所需的保护氨基酸的α-氨基均采用苄氧羰基(Z)保护,L-Dap的侧链氨基采用叔丁氧羰基(Boc)保护.先用逐步增长方式采用对硝基苯酚酯法缩合得到重要中间体七肽片段,再用叠氮法缩合得到保护九肽.Z-保护用催化氢化法脱除,Boc-保护用CF3COOH脱除.共合成了含 L-Dap的新化合物8个,所有寡肽都通过了氨基酸分析以及质谱确证.
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含直链烷酸功能基的5-氟尿嘧啶衍生物的合成
目的合成含2~5个碳的直链烷酸功能基的5-氟尿嘧啶衍生物.方法用卤代酸酯和过量的5-氟尿嘧啶(5-FU)反应,再水解得5-FU的N1-位取代直链烷酸.先将5-FU的N1-位用叔丁氧羰基(Boc)保护,再与卤代酸酯反应,后升温去保护,三步反应一锅煮,可得到高收率(75%~85%)的N3-位取代酸酯,水解后得N3-位取代的直链烷酸.结果共合成了5-FU衍生物16个,其中新化合物10个,目标物8个.所有化合物都通过了光谱确证.结论过量的5-FU与卤代酸酯反应能得到较好收率的N1-位单取代物.通过对5-FU的N1-位Boc保护,再与卤代酸酯反应,去保护、水解后可以得到N3-位单取代直链烷酸.