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不同剂量卡铂动脉灌注化疗宫颈癌组织铂浓度的研究
目的 探讨不同剂量卡铂动脉灌注化疗子宫颈癌组织内铂浓度的分布规律,研究癌组织对卡铂有无吸收饱和度.方法 选择经病理学证实的中晚期宫颈癌病人12例,分成A、B两组,分别按300 mg/m2、200 mg/m2 的剂量经双侧子宫动脉灌注卡铂.于灌注卡铂后0、10 、20和30 min,取新鲜活体癌组织0.3～0.5 g,以原子吸收光谱法测量铂离子浓度.结果 ①A、B两组动脉灌注后宫颈癌组织内铂离子浓度的高峰值均出现在化疗结束后即刻,且随时间的延长而快速下降,呈下降曲线;②动脉灌注卡铂后0、10、20和30 min,A组宫颈癌组织内铂离子浓度分别是B组的3.18倍、2.10倍、2.11倍和2.10倍,差异均具显著意义(P＜0.05 );③两组AUC0～30 min,A组是B组的2.32倍,差异有显著意义(P＜0.05 ).结论 子宫颈癌行动脉灌注化疗时,在卡铂≤300 mg/m2的剂量范围之内,癌组织内的铂离子浓度随着卡铂剂量的增加而成倍数地增加,宫颈癌组织对卡铂无吸收饱和度.
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有限抽样法估算健康志愿者口服环孢素A的药时曲线下面积
目的用有限抽样法(LSS)估算健康志愿者口服环孢素A(CsA)微乳制剂药时曲线下面积(AUC).方法20名健康志愿者单剂量口服CsA微乳制剂,用高效液相法测定CsA的血药浓度,以LSS建立回归数学模型,用Jaeknife法验证回归模型的准确性.结果单个血药浓度-时间点预测AUC0-12回归模型,线性关系较差;部分2点和3点预测AUC0-12回归模型,线性关系较好(γ2＞0.9,P＜0.05),其中C2,C6预测AUC0-12回归模型,线性关系佳,且准确性好.结论以LSS法估算口服CsA微乳制剂AUC0-12准确性好,临床上可用于CsA治疗药物监测.
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生物等效性评估的置信区间计算方法
生物等效性试验通过受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数药时曲线下面积（AUC）、Cmax均值之比的90%置信区间与规定的限度相比较，进行等效性评估。本研究对等效性评估的统计学原理及平行、配对、2×2双交叉试验的（1－2α）%置信区间计算方法进行了整理和举例。这些试验设计可以通过成组/配对t检验或ANOVA计算出受试制剂与参比制剂均值之差的标准误，进而计算均值之比的置信区间。
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药动学参数预测多西他赛血液毒性在中国早期乳腺癌患者中的应用
应用多西他赛治疗的患者中,中性粒细胞减少是主要剂量限制性毒性.本文的目的是研究在中国早期乳腺癌患者中,多西他赛药动学指标代表的药物暴露与3-4级血液毒性(中性粒细胞减少和白细胞减少)之间的关系.患者每3周注射1次多西他赛(75 mg/m2,注射时间不少于1 h).在第一疗程中,通过测得两个时间点(注射结束时和结束后30-60分钟)患者的多西他赛血药浓度,从而计算出由药时曲线下面积(AUC)代表的药物暴露.本次共有61名患者参与该药动学研究及毒性评估,34名(55.7％)患者出现3-4级中性粒细胞减少,30名(49.2％)患者出现3-4.级白细胞减少.多西他赛浓度具有较大个体间差异(AUC分布区间1.0-6.2 mg.h/L,变异系数为39.6％).导致不同程度中性粒细胞减少及白细胞减少的多西他赛平均AUC值之间具有显著差异.出现低级别(0-2级)及高级别(3-4级)中性粒细胞减少的AUC平均值分别为2.0和2.8 mg·h/L(P=0.001),导致白细胞减少的相应4UC平均值分别为1.9和2.9 mg·h/L (P＜0.0001).个体间多西他赛药物暴露具有异变性,通过AUC可预测高级别血液毒性的发生.确定既提高疗效又限制毒性的中国乳腺癌患者的佳多西他赛AUC值还需要更进一步的研究.
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长消除半衰期药物的生物等效性研究现状
生物等效性研究是评价药物制剂质量的重要手段,不仅可以用于仿制药申请上市批准的过程中,同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中,也发挥着非常重要的作用.药代动力学研究方法是目前比较常用的生物等效性评价方法.在此方法中,药时曲线下面积是生物等效性评价的重要参数之一.对于半衰期较长的药物,在进行生物等效性研究时,相比于普通的药物,影响因素较多,难度较大.本文对现有的针对长半衰期药物生物等效性研究的方法进行总结与描述.
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西那卡塞的药动学
西那卡塞口服后2~6h 血药浓度达峰值（Cmax）。西那卡塞与高脂肪食物同服，其 Cmax 和药时曲线下面积（AUC）分别增加82％和68％；与低脂肪食物同服，其 Cmax 和 AUC 分别增加65％和50％。西那卡塞吸收后血药浓度呈双相消除，消除 t1/2为30~40h。连续给药7d 血药浓度达稳态，Cmax 和 AUC 随给药剂量的增大而增加。表观分布容积为1000L，表明西那卡塞分布广泛。西那卡塞进入人体后93％~97％与血浆蛋白结合。西那卡塞经多种酶代谢，主要有 CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2。主要经肾脏排出，占给药剂量的80％，约15％经粪便排出。中度及重度肝功能不全患者的 AUC 分别升高2.4倍和4.2倍，t1/2延长33％和70％。
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氟罗沙星与洛美沙星治疗伤寒、副伤寒110例疗效比较
氟罗沙星(Fleroxacin)属长效氟喹诺酮类抗菌药物,为第3代喹诺酮类制剂,可通过作用于细菌DNA旋转酶A亚单位,干扰DNA的合成起杀菌作用,为繁殖期杀菌剂,对大多数G-杆菌有较强的抗菌作用,对部分G+菌也有中等抗菌作用.其血浆消除半衰期长达(12±3)h,是目前在国内上市的喹诺酮类抗菌药物中药时曲线下面积高者[1].近两年来我们用氟罗沙星治疗伤寒、副伤寒56例,并与洛美沙星治疗伤寒、副伤寒54例作对照,其疗效比较报道如下.
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伏立康唑的治疗药物监测
伏立康唑属新一代三唑类抗真菌药,2002年美国FDA批准上市,目前也已在国内上市.伏立康唑的体内代谢呈非线性药动学特性,即给药剂量增加时,药时曲线下面积(AUC)急剧增加.伏立康唑主要在肝脏通过细胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP2C19进行代谢,其代谢有弱代谢和强代谢两种.
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有限采样法估算口服托烷司琼药时曲线下面积模型的建立和验证
目的 建立有限采样法估算口服托烷司琼药时曲线下面积(AUC0-t)的模型,并对该模型进行验证.方法 采用2周期双交叉的试验设计,20名健康志愿者口服托烷司琼参比制剂和受试制剂20 mg,LC-MS/MS法测定各采样时间点托烷司琼的血药浓度.以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算AUC0-t.采用内部、外部数据结合Monte Carlo模拟技术对模型进行验证和模型敏感度和稳定性评价.结果 给药后8 h和24 h血药浓度(c8、c24)数据点预测AUC0-t的回归模型的线性关系佳(r2=0.99,平均预测误差＜1%、平均绝对误差＜5%).验证结果表明:c8,c24估算AUC0-t的准确性较好(平均预测误差＜8%、平均绝对误差＜7%),AUC0-t预测误差超过±20%的样本数＜5%.结论 有限采样法估算口服托烷司琼AUC0-t准确性好,适用于该药的药动学和药效学研究.
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有限采样法用于肾移植受者霉酚酸酯血药浓度监测的分析
目的 观察肾移植受者采用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)进行免疫抑制的临床应用及其血药浓度监测情况,为临床合理用药提供参考.方法 采用回顾性分析方法,收集2012年8月～ 2015年12月在四川省人民医院移植中心接受同种异体肾移植术并服用MMF患者23例,所有患者均采用三联免疫抑制方案他克莫司(tacrolimus,FK506)+MMF+泼尼松(prednisone,PRED)治疗,并于2015年5月～2016年4月进行霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)监测;根据口服MMF剂量,将患者分为MMF剂量组A(MMF =0.25 g/12 h,n=2),MMF剂量组B(MMF =0.5 g/12h,n=11),MMF剂量组C(MMF =0.75 g/12h,n=10).本试验采用有限采样法(Co,Co.5h,C2h)估算MPA AUC暴露值,根据MPA AUC暴露值,将患者分为MPA低暴露组(＜30 μg·h/mL),MPA目标暴露组(30 ～60 μg·h/mL),MPA高暴露组(＞60 μg·h/mL);并分析3组暴露组患者的基本资料、MMF用量、合并用药、肝肾功能等指标.结果 23例患者的平均体质量为(54.58±16.22)kg,血肌酐浓度平均为(172.73±166.84) mol/L,肾小球滤过率平均为(67.72±38.2) mL/min,MPA低暴露组l例(4.3％),MPA目标暴露组14例(60.9％),MPA高暴露组8例(34.7％);对目标暴露组和高暴露组进行独立样本t检验,发现目标组和高暴露组间他克莫司(tacrolimus,FK506)、MMF和泼尼松(prednisone,PRED)间用量并无显著性差异;对3组数据进行非参数检验,发现3组间肝肾功主要指标间是无显著差异.结论 服用MMF进行免疫抑制的肾移植受者间具有较大的个体差异,因此应对其进行治疗药物监测,根据MPA AUC值进行剂量的调整,达到更好的免疫抑制状态.
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乳腺癌患者多西他赛药时曲线下面积与中性粒细胞减少的相关性
目的 研究乳腺癌患者化疗后,多西他赛(docetaxel,DTX)药时曲线下面积(area under curve,AUC)与血液学毒性(中性粒细胞减少)的相关性,为患者个体化给药提供理论依据.方法 选择郑州大学附属肿瘤医院2016年12月-2017年7月接受AC序贯T化疗方案的94例乳腺癌患者,采用胶乳免疫比浊法测定患者静脉输注DTX后的血药浓度,并通过非混合效应模型软件计算多西他赛AUC.建立利用AUC预测化疗后中性粒细胞减少百分比的数学模型.结果 多西他赛AUC在(0.7～3.9) mg·h/L之间,平均值为(2.34±0.7)mg·h/L,患者间AUC的变异系数(CV％)为30％.出现低级别(0～2级)及高级别(3～4)中性粒细胞减少的AUC平均值分别为2.29mg.h/L和2.82 mg·h/L(P=0.003).利用多西他赛AUC预测中性粒细胞减少百分比的模型为y=-l.8672x2+25.658x-14.92,r=0.643.结论 本研究建立的利用AUC预测中性粒细胞减少百分比的数学模型,为通过测定患者AUC进行多西他赛个体化的给药提供了理论依据.
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LSS法估算肾移植患者口服环孢素的药时曲线下面积
目的:应用有限采样法(Limited Sampling Strategy,LSS)估算肾移植患者口服环孢素后药时曲线下面积(AUC).方法:12名肾移植患者单剂量口服CsA微乳制剂,荧光免疫偏振法测定各采样时间点CsA的血药浓度,以多元线性逐步回归法建立数学模型.结果:单个血药浓度-时间点预测AUC0-12的回归模型,线性关系较差,2点和3点预测AUC0-12的回归模型较单点预测好(r2＞0.9,P＜0.05).其中C2,C6预测AUC0-12的回归模型(AUC0-12=1017.029+3.047 C2+3.121 C6,r2=0.960,P＜0.05)线性关系佳且准确性好.结论:以LSS法估算口服CsA微乳制剂AUC0-12准确性好,临床上可用作CsA治疗药物监测的手段.
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替加环素用于鲍曼不动杆菌肺部感染患者的AUC值与疗效相关性研究
目的:进行鲍曼不动杆菌肺部感染患者替加环素的AUC值与疗效间相关性研究.方法:回顾性分析某院46名鲍曼不动杆菌肺部感染并行替加环素治疗的患者,采用高效液相色谱法测定替加环素谷浓度(C0)、峰浓度(C1)以及中浓度(C2),计算曲线下面积(AUC),并结合其临床资料,进行替加环素AUC值与患者临床疗效相关性研究.结果:患者AUC值个体差异较大,多元线性回归后,无因素与AUC值间存在显著相关性(P＞0.05).AUC值高于目标值12.8 μg·h·mL-1时,患者炎症指标、临床疗效均表现更好,且随着细菌耐药性增加,有效患者需要达到的AUC均值也在升高.结论:对替加环素治疗的鲍曼不动杆菌肺部感染患者行治疗药物监测能更好的施行个体化给药,提高治疗有效率.
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大剂量甲氨蝶呤消除相末端药时曲线下面积的相关因素分析
目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗儿童急性淋巴细胞白血病后其消除相末端的药时曲线下面积(AUC48-∞)与患儿病理生理因素的相关性,探讨AUC448-∞与化疗中发生严重不良反应的关系,为临床治疗提供依据.方法:采用回顾性调查方法在某院收集2014年4月至2015年5月急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量MTX化疗的病历资料,记录患儿的年龄、身高、体质量、性别、病程、MTX剂量、亚叶酸钙(CF)解救剂量、水化量、碱化量、血药浓度及相应的生化检验值等数据,观察给药后不良反应并进行评级,计算AUC48-∞并应用SPSS 19.0统计软件对数据进行多元线性回归分析,绘制ROC曲线以评估AUC48-∞、C48 h和C72 h对于严重不良反应的预测效力.结果:MTX的AUC48-∞与血清肌酐(CRE)、γ-谷氨酰胺转肽酶(rGT)及合并使用奥美拉唑之间存在明显正相关性(P＜0.05),以AUC48-∞作为预测因子绘制的ROC曲线下面积(95％ CI)为0.819(0.734～0.904),具有诊断意义(P＜0.001),且AUC48-∞对严重不良反应的预测灵敏度比C48 h、C72h更高.结论:AUC48-∞可能对HD-MTX化疗中严重不良反应的发生有较好的预测效力,当化疗期间患儿出现γ-GT、CRE值升高或联用奥美拉唑时临床医师需加以重视并采取相应措施.
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卡铂按不同药时曲线下面积给药对晚期卵巢上皮癌的疗效和安全性评价
目的:分析比较不同剂量卡铂联合紫杉醇在晚期卵巢癌患者中的近期疗效、CA125指标的变化及毒副反应,以评价两方案的利弊,从而指导卡铂的合理化用药和个体化治疗.方法:选择2008年9月-2011年9月在某院住院治疗的卵巢癌患者中筛选出84例晚期(Ⅲ和Ⅳ期)上皮性卵巢癌卡铂初治患者进行回顾性分析.根据卡铂药时曲线下面积(AUC)的大小分组,观察组B组5≤AUC＜7(31例)和对照组A组3≤AUC＜5(53例),规范化疗2个周期以上,根据WHO统一标准进行近期疗效、CA125水平的变化及毒副反应的分析比较.结果:(1)近期疗效:通过紫杉醇联合卡铂3≤AUC＜5化疗后,53例患者中总有效率(CR+ PR)为47.1％,通过紫杉醇联合卡铂5≤AUC＜7化疗后,31例患者中总有效率(CR+ PR)为58.1％.经x2检验,2组比较差异无显著性(P＞0.05)；(2) CA125水平的变化:化疗前后A组53例患者中有35例(占66.0％)血清CA125水平下降至正常水平以下(35U·mL-1为正常临界值),而B组31例患者中有28例(占90.3％)血清CA125降至正常水平以下,经x2检验,2组比较有显著性差异(P＜0.05)；(3)2组毒副作用比较:B组血液系统毒性中血小板降低发生率高于A组(P＜0.05),而在白细胞降低、血红蛋白降低和中性粒细胞降低方面2组比较无显著性差异(P＞0.05),非血液学毒性中胃肠道反应、神经毒性、肝和肾毒性发生率及心血管毒性2组之间无明显差异(P＞0.05).结论:紫杉醇联合卡铂5≤AUC＜7(B组)的疗效要高于紫杉醇联合卡铂3≤AUC＜5(A组).
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非参数模型：药物体内释放／溶出与（或）表观吸收速率估计的理论研究
目的：建立基于概率论的估算药物体内释放/溶出与（或）表观吸收速率的非参数随机性模型（NPSM ），并探讨 NPSM与基于线性时不变系统输入-输出原理的非参数确定性模型（NPDM ）的相互关系。方法：药物分子从给药部位释放/溶出与（或）表观吸收或直接输入血液循环及从血液循环处置的过程为相互独立的随机过程。同一药物的受试制剂（TP）总驻留时间（TTP）与参比制剂（RP）总驻留时间（TRP）之差为随机变量即 TP释放/溶出与（或）表观吸收所需时间（T），将非负、独立且连续型随机变量 T 和TRP定义在同一概率空间，则（T ，TRP）为2维随机向量。设 TTP和 TRP分别服从可直接由 TP和 RP药时数据求得分布函数或概率密度函数的数值解的某一未知概率分布，从而有积分方程即药物体内释放/溶出与（或）表观吸收的速率估算的 NPSM 。结果：NPSM 与 NPDM 可相互转化，结果一致。结论：NPSM 用于药物体内释放/溶出与（或）表观吸收动力学研究有一定理论意义。可从随机性与确定性两方面认识药时曲线下面积。
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超选择子宫动脉与外周静脉灌注化疗宫颈癌组织内铂浓度的研究
目的:对比卡铂超选择子宫动脉与外周静脉灌注化疗子宫颈癌组织内的药物浓度.方法:选择经病理活组织证实为宫颈癌、且癌灶较大易于取材的患者13例,随机分为超选择子宫动脉灌注化疗组(A组)和外周静脉灌注化疗组(B组),以卡铂300mg/m2,一次性给药.在灌注后0min、10min、20min分别钳取宫颈癌组织,用原子吸收光谱法测定其标本内铂离子浓度.结果:(1)峰值及曲线形态:A组癌组织铂离子浓度的高峰值出现在化疗结束后即刻,且随时间的延长而快速下降,呈一下降曲线;B组峰值出现在化疗后10分钟,随时间的延长呈一弓背向上的下降曲线.前者的峰值是后者的2.79倍,差异有统计学意义(P<0.05).(2)灌注化疗结束后即刻,A组宫颈癌组织内铂离子浓度是B组的3.75倍,差异有统计学意义(P<0.05).(3)A组癌组织内铂离子药时曲线下面积(AUC0～20min)是B组的2.10倍,差异有显著意义(P<0.05).结论:无论癌组织内铂离子峰浓度还是AUC0～20min,超选择子宫动脉灌注化疗组均较外周静脉组明显增高,为评价动脉化疗疗效提供了基础理论依据及临床药代动力学参数.
