Aptamer核酸药物的研究进展

Aptamer指的是能结合蛋白或其他小分子物质的单链或双链寡核苷酸[1].体外筛选技术的发展和PCR技术的应用,使得Aptamer的研究近年来有了长足的进步,筛选到了一大批能与各种蛋白或小分子特异紧密结合的核酸分子(Aptamer).这些Aptamer包含了RNA、双链DNA、单链DNA等多种形式的寡核苷酸,其配体的性质各异.体外筛选Aptamer不仅增强了人们对核酸-蛋白相互作用的认识,也为寻找新药提供了一条途径.Aptamer核酸药物的研究近年来也取得了一些可喜成果.我们拟就该方面的进展及相关问题作一综述.

核酸药物的研究进展

从基因组的双链DNA (dsDNA),到编码和非编码RNA(mRNA、lncRNA和miRNA等),只要与疾病发生相关,都可能作为基因治疗的靶标.这些靶标可被替换、修复、补充、抑制或消除,取决于所采取的具体基因治疗方法.基因编辑技术是将致病基因裁剪缝补为正常的基因,而化学合成的和体内表达的核酸药物则主要靶向致病性RNA.与此同时,转运核酸药物的方法也在大力研发中,包括病毒或质粒表达载体和各种聚合物材料.核酸药物的成药性、转运载体的安全性和效率是基因治疗方法面临的挑战性问题.本文简要综述近年来基因治疗药物,特别是反义核酸、核酶、脱氧核酶、小干扰RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)等化学合成的核酸药物,以及化学修饰在提高核酸药物的效价、抗酶解稳定性和有效转运等关键技术方面的进展.随着对基因调控在疾病发生过程中认识的逐步深入和核酸药物优化技术的进步,核酸药物的研发步伐将会越来越快,期待包括siRNA药物在内的更多核酸药物在不久的将来应用于临床治疗.

RNA干扰与药物的研究进展

RNA干扰是由双链RNA诱导的序列特异性的基因沉默,目前被广泛用于药物研究,特别是针对肿瘤、病毒感染性疾病、血液病及神经退行性疾病等的治疗药物.随着核酸药物在体内靶向转运技术的不断发展,RNA干扰有可能成为一种新型的治疗途径.

核酸药物生物分析技术及药动学评价相关法规要求

基因治疗策略在肿瘤、感染等重大疾病的治疗中占有比重日益增大.大量的寡核苷酸药物和核酸疫苗等核酸类药物进入药物研发、临床试验阶段,并已开始批准上市.鉴于该类药物的复杂多样性、与内源物质难以区分以及给药剂量极低等特点,本文总结了该类核酸类药物研究中常用的生物分析方法以及与体内药动学相关的科学问题;并对非临床与临床研究中该类药物生物分析相关的法规要求进行综述,旨在为国内的核酸药物非临床与临床研究中的药动学评价工作提供纲领性、指导性建议.

基于中药药性的进化生态药理学和系统发生药理学研究发现新型核酸或小分子核酸药物

之前,我们已经就"中药究竟如何产生药理作用? "这一问题提出了一些新的认知视角和研究方向,例如生态药理学(ecological pharmacology)、进化生态药理学(evolution ecological pharmacology)、系统发生药理学(phylogeny pharmacology)和中药化学生态学(chemical ecology of Chinese medicine)[1 ],从这些新的认识视角和研究方向出发,我们认为,传统中医药学的中药药性理论(四气、五味和归经)和现代药理学研究所阐明的中药药理作用,并不能仅用中药化学,尤其是中药次生代谢产物化学加以解释(据此,中药特有的药理学作用是因为其含有特定的次生代谢产物所致),而是应该深入到中药与人体(动物)的生态和进化生态学、化学生态学关系及系统发生历程中去寻找其缘由和动因,中药药性和中药对人体(动物)特有的药理作用是其在长期的进化和系统发生历程中形成的.

反义核酸技术及其在恶性黑素瘤中的应用进展

恶性黑素瘤对化疗等多种通过凋亡途径杀伤肿瘤细胞的治疗方法 疗效均不理想.近年来利用反义核酸技术选择性地封闭与细胞增殖、凋亡及耐药密切相关的靶基因,在恶性黑素瘤研究中取得了较大进展,为恶性黑素瘤的治疗提供了新的途径.体内外研究结果 显示反义核酸治疗可有效抑制黑素瘤细胞增殖、促进细胞凋亡及逆转细胞耐药性.特别是针对抗凋亡基因BCL-2的反义核酸已作为一种有希望的反义核酸药物同化疗药物联合用于恶性黑素瘤Ⅲ期临床试验.

贺百奥生物技术(南通)有限公司国际核酸药物研发基地成立

多肽介导的核酸药物递送系统研究进展

核酸药物作为新型基因治疗药物备受关注,但生物学稳定性差、易被体内核酸酶降解、生物利用度低、靶组织内聚集浓度低等是制约其发展的主要因素.新的药物递送技术的快速发展在一定程度上解决了核酸药物的稳定性及靶向递送问题,极大地推动了核酸药物的研发进展.尤其是多肽蛋白类递送载体,已成为核酸药物递送系统研究领域的热点之一.介绍核酸药物递送载体多肽修饰的两种主要方式——共价缀合和非共价络合,重点综述近年来多肽缀合物和复合物以及多肽修饰的载体在核酸药物递送系统中的应用研究,探讨多肽介导的核酸药物递送系统在应用中存在的问题,为新型核酸药物递送系统研发提供参考.

生物大分子核酸药物制剂的研究现状与展望

目前生物大分子核酸药物研发亟待突破的瓶颈是,如何使核酸药物能克服生物学屏障,实现体内有效输送.无生物安全隐患并具低免疫原性、高基因包封能力和易于制备的非病毒载体仍存在输送效率低和化学毒性大等缺陷,其临床应用受到限制.介绍核酸药物的研发现状,主要对非病毒核酸载体的研究现状及发展动态进行总结性回顾分析,并指出,虽然非病毒载体尚存在不足之处,但其自身优势仍使其具有成为未来核酸药物输送体系主体的广阔应用前景.

生物大分子药物的药代动力学研究进展

近年来,生物大分子药物发展迅猛,受到的关注也越来越多.与传统小分子药物相比,生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点,这导致其具有与小分子药物不同的药代动力学特征.以蛋白多肽药物、单克隆抗体药物、抗体药物偶联物和核酸药物4类生物大分子药物为例,综述近年来生物大分子药物的药代动力学研究进展,旨在为生物大分子药物及生物类似药的研发提供参考.

核酸药物在炎症性肠病中的应用体会

目的：探讨核酸药物在炎症性肠病中的临床治疗效果。方法对我院收治的80例炎症性肠病患者相关资料进行综合性分析，根据患者不同治疗方案将其分为对照组和治疗组，对照组实施常规方法治疗，治疗组采用核酸药物治疗，比较两组疗效。结果治疗组对核酸药物治疗方案疗效显著，疗效有效率为95％明显优于对照组（85％）（P＜0．05）；治疗组对核酸药物疗效满意，满意率达到95％显著高于对照组（65％）（P＜0．05）；治疗组药物不良反应率为7．5％，低于对照组（17．5％）（P＜0．05）。结论炎症性肠病患者治疗过程中采用核酸药物治疗疗效确切，能够有效的改善患者症状，缓解患者病情，值得推广使用。

生物制药治疗肺部疾病前景看好

随着生物技术与基因工程的快速发展,治疗学领域提出了生物药物(biologic agents)的概念.生物药物可分为:生化药物、生物制品、微生物药物及生物技术药物四大类.有些难以成规模化生产的微量生命活性物质,经分离纯化研究确认其结构、药效后,利用生物技术方法进行规模化生产,统称为生物技术药物,如基因重组技术、蛋白质工程获得的在医药领域应用的产品,如基因重组多肽、蛋白质类药物、基因疫苗、反义核酸药物等,本文中所述的生物药物实际上是生物技术药物的简称.

siRNA介导的PD-L1沉默可增强人CD8+T淋巴细胞的体外杀伤作用

目的 设计并筛选多条可高效特异性降低肿瘤细胞表面沉默程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达的小干扰RNA(siRNA)序列,并研究其增强人CD8+T淋巴细胞对人胶质瘤细胞(U87 MG)免疫杀伤作用.方法 根据siRNA设计法则,并通过siDirect软件在线设计针对PD-L1基因的几种不同的siRNA序列,并运用BLAST进行同源性分析,终确定候选序列;通过RT-qPCR、Western blot及流式细胞术实验,选出高效抑制PD-L1 mRNA及蛋白表达的siRNA序列;通过流式细胞术及CCK8检测PD-L1 siRNA沉默U87 MG细胞的PD-L1后,人CD8+T细胞对U87 MG的细胞凋亡及增殖的影响.结果 设计了10条针对人PD-L1基因具有不同核苷酸序列的siRNA.采用RT-qPCR、Western blot及流式细胞术在mRNA及蛋白水平上检测siRNA的沉默效率,与对照组相比,siPD-L1-1、siPD-L1-2、siPD-L1-3、siPD-L1-4、siPD-L1-5及siPD-L1-8均显著降低U87 MG中PD-L1基因的表达(P<0.05),其中siPD-L1-3的沉默效率高.与对照组相比,流式细胞术及CCK8结果显示,siPD-L1-3及siPD-L1-8均可显著增强人CD8+T细胞对U87 MG细胞的杀伤作用,且该杀伤作用可显著抑制U87 MG细胞增殖(P<0.05).结论 本文设计并筛选了能有效沉默PD-L1基因表达的siPD-L1-1、siPD-L1-2、siPD-L1-3、siPD-L1-4、siPD-L1-5及siPD-L1-8的6条序列,其中siPD-L1-3和siPD-L1-8可高效增强T淋巴细胞对U87 MG细胞免疫杀伤作用,且siPD-L1-3的作用为显著.本文设计的PD-L1 siRNA分子可以用于设计和制备预防、治疗多种癌症的核酸药物.