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抗体药物偶联物阿多曲妥珠单抗依酯研究进展
作为抗肿瘤药的全新设计策略，抗体药物偶联物是近年来广受关注的研究热点。2013年，阿多曲妥珠单抗依酯（ado trastuzumab emtansine，T-DM1，Kadcyla）成功上市，为耐曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌患者的二线治疗提供了全新的解决方案。基于该药优异的临床表现和HER2在多种肿瘤中的高表达，罗氏公司进一步尝试拓展其用于HER2+乳腺癌各线治疗和早期乳腺癌的新辅助治疗，以及胃癌和非小细胞肺癌的治疗。总体来说，结果有喜有忧，包括其二线用药地位进一步确立，但肿瘤异质性等因素仍带来极大挑战。本文综述了Kadcyla在机制及临床方面的研究进展。
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auristatin类抗体药物偶联物研究进展
抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC）作为一种新型的生物靶向抗癌药物，结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性，在提高抗体药物疗效的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围。auristatin因其较高的生物活性已被广泛用于ADC并取得了巨大成功，在临床在研的ADC中占有主导地位。auristatin类化合物的结构特征不同于其他类毒素，这决定该类ADC对连接子的不同设计要求。本文对auristatin类ADC的各个组成构件及其临床试验进展进行综述，希望对相关药物的研发提供一定的参考。
关键词： 抗体药物偶联物 auristatin 抗体 连接子 抗肿瘤药 -
美登素类抗体药物偶联物研究进展
基于抗体的肿瘤治疗策略与传统疗法相比，具有更高的靶向选择性和更低的毒副作用。抗体药物偶联物（anti?body drug conjugates，ADC）实现了生物大分子抗体和小分子毒素优势的强强联合，被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素（maytansine）及其衍生物是现阶段ADC应用广泛的毒素之一，采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯（ATE）的上市，成功地将ADC的适应证从血癌扩展到其他实体肿瘤。目前，多种该类ADC临床试验进展顺利。本文主要介绍了美登素类ADC各个构件的特征、代谢特征、偶联方法和新临床试验进展情况。
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设计新一代抗体药物偶联物
化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向疗法在内的重要的抗癌手段之一.尽管高效细胞毒素很多,但癌细胞和健康细胞之间微小的差别限制了这些抗癌化合物因为毒副作用在临床上的广泛应用.鉴于抗肿瘤单克隆抗体对肿瘤细胞表面抗原的特异性,抗体药物已经成为肿瘤治疗的标准疗法,但单独使用时疗效经常不尽人意.抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)把单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起,充分利用了前者靶向、选择性强,后者活性高,同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷.其中抗体是ADC的制导系统,能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞,有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力.ADC包括抗体、接头(linker)和细胞毒素(也经常称为效应分子)三个组成部分.通过靶向特定抗原,ADC有效地渗透到肿瘤组织,并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体,释放效应分子.尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功,技术上仍然有待进一步优化,其中包括被肿瘤细胞吞噬的效率、细胞毒素的活性以及效应分子的释放等.本文简单介绍ADC领域的研究进展,并试图从抗体、接头和效应分子三个方面,讨论提高ADC分子在循环系统的稳定性等一系列优化ADC分子特征的策略.对当前ADC领域技术上存在的问题,以及中国公司进入这个领域要面临的挑战进行深度分析,并提出一些积极的应对方案.
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关于创新型抗体药物药学评价的思考
近年来,随着我国生物制药自主创新能力的提高,越来越多的创新型抗体药物申请注册临床试验.按照其技术特点,可分为全新序列抗体(改良型抗体或新靶点抗体)、双特异性抗体(或复方抗体)、抗体偶联物等三类.与生物类似药不同,创新型抗体的开发具有“创试性”、“阶段性”和“渐进性”等显著特点.与之相适应,其药学评价内容与技术要求也区别于生物类似药.本文总结了近年来国内外创新型抗体的发展趋势与申报现状,对代表品种的技术特点进行分析.并结合新药审评实践,着重就创新型抗体药学评价的关注点、一般考虑与评价要点展开探讨,以期促进此类药物由研发顺利转入早期临床试验阶段.
关键词： 创新型抗体 抗体工程 抗体药物偶联物 双特异性抗体 程序化细胞死亡受体1 -
基于酶催化抗体药物偶联物中抗体的定点突变及鉴定
谷氨酰胺转移酶催化谷氨酰胺与赖氨酸及其衍生物形成异肽键,可用于抗体与小分子药物的定点偶联.本文在构建的抗人CD24嵌合抗体cG7的基础上,定点突变cG7获得具有4个可催化的谷氨酰胺位点的嵌合抗体cG7Q.本研究采用overlap PCR技术将抗体重链CH段第297位天冬酰胺突变成谷氨酰胺,构建含突变重链的真核表达载体.将含突变重链与轻链的载体共转染CHO-s细胞,筛选稳定高产单克隆细胞株,表达及鉴定目的蛋白cG7Q,表面等离子共振法与流式细胞术分析cG7Q与人CD24分子的结合能力,乳酸脱氢酶释放实验鉴定定点突变对抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)的影响,结果显示,经改造的cG7Q保持母体单抗的结构和特异性结合能力及部分ADCC效应,为后续制备靶向CD24定点偶联药物奠定基础.
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一种抗体药物偶联物中药物抗体偶联比的测定
用两种方法即液质联用和紫外分光光度法对一种抗体药物偶联物的药物抗体偶联比进行测定,为科学评价和有效控制药物抗体偶联比提供可靠方法.采用C4色谱柱及联用的质谱对去糖基化样品进行分析,根据偶联不同数目药物分子的质量数增加判断偶联数目；采用紫外分光光度计在252及280 nm处进行吸收度测量,根据抗体和药物在不同波长处的吸收系数不同,由二元一次方程求导出药物抗体偶联比.两种方法测得的药物抗体偶联比分别为3.21及3.25,结果相似,都可用于此种抗体药物偶联物的药物抗体偶联比分析.
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双功能分子设计刍议
药物的高选择性作用是扩大治疗窗避免不良反应的保障.从药物的分子结构视角考察当今的药物化学方法或技术,重点反映在提高选择性的策略和理念上.以靶标为核心的药物创制,为保障由体外对分子和细胞水平的活性化合物转化为对患者安全有效的药物,需要在空间和时间上精准地清除或抑制致病的有害靶标.为实现这种优化,在药物分子结构上要作多维度的考量和设计,把药物分子精确地输送到靶组织处,摧毁有害靶标.本文列举的双功能分子的药物研究,试图从药物化学层面浅作剖析.例如抗体药物偶联物,是利用抗体对抗原的特异性结合,将与之共价键连接的细胞毒性分子,带到肿瘤细胞作特异性杀伤.抗体的功能是导向性运载,细胞毒性分子的功能是对靶标的强力杀伤.基于靶标结构设计不可逆抑制剂,是在与靶标结合的基础上,在活性分子的结构中精确地引入亲电性适度的基团,形成第二个功能性基团,与靶标作共价键结合,经“二次打击”提高选择性.晚近发展的HyT、PROTAC和dTAG等平台技术,是在结构上有双功能的化学特征,在机制上经化学募集,诱导蛋白-蛋白相互作用,终裂解清除错误有害的蛋白靶标.尽管这类分子尺寸加大,宏观性质带来药代和物化性质的瓶颈,但由于高度选择性和广泛蛋白靶标的适用性,这些技术具有广阔的前景.
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抗体药物偶联物及其在恶性血液系统肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体靶向治疗是目前临床肿瘤治疗的热点.针对抗体分子大而组织穿透性差以及临床使用剂量大、生产成本高的问题,抗体的小型化和高效性设计已成为抗体药物研发的新趋势.近年来,单抗与细胞毒性药物的结合物被称为抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs),已加入到抗癌药物的行列中,成为新型的抗体药物而受到广泛关注.泛义的ADC通常由抗体、接头(linker)和效应分子等3部分组成.根据效应分子的不同,可将ADC分为化学免疫偶联物、免疫毒素、放射性免疫偶联物等3类.ADC被内化进入细胞后,通过细胞内的化学和酶解作用释放出细胞毒性物质,细胞毒性物质则通过抑制蛋白合成、解聚微管蛋白或断裂双链DNA等作用而对靶细胞产生杀伤作用.近年来,FDA已经批准2种ADC药物上市,有多种处于Ⅱ～Ⅲ期临床试验阶段,取得了显著的临床效果,吸引了越来越多的制药企业争相竞逐.本文介绍ADC的过去和现状,结合临床肿瘤应用中的实际问题,探讨其将来的发展趋势.
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抗肿瘤抗体药物研究进展
自1997年以来,抗体药物用于肿瘤治疗取得突破性的进展.据统计,国内外已有约17种抗体药物被批准用于临床肿瘤治疗.除了一直比较成功的裸抗体,抗体药物偶联物(ADC)成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点.抗原靶标及作用机制特点决定了抗肿瘤抗体药物在临床的安全性和疗效.本文主要从肿瘤细胞杀伤机制、作为抗体靶标的肿瘤抗原、在临床的应用情况及ADC纳米粒研究方面对抗肿瘤抗体药物进行了综述.
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美登素类抗体药物偶联物研究进展
抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)是一类具有良好靶向性的抗肿瘤药物,它利用单克隆抗体与高效细胞毒分子的完美结合,大程度地增加了高效细胞毒分子的治疗窗.近年来,随着Adcetris和Kadcyla两个ADC药物的相继上市,抗体药物偶联物的研究也逐渐成为靶向抗肿瘤治疗领域的一个研究热点.本文对ADC主要组成部件研究进展及上市ADC药物Kadcyla和美登素相关ADC药物的临床试验状况进行综述,并对未来ADC发展趋势进行展望,希望为今后的ADC药物研究工作提供的参考和借鉴.
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抗体药物偶联物临床前安全性评价策略
抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究中的热点问题。临床上ADC药物在增强药效作用的同时，还极大减小毒副作用，因而前景良好。但该类药物组成相对复杂，且临床前安评经验积累较少，为安评带来挑战。本文通过分析ADC药物的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性，同时研究已批准ADC药物毒性试验，结合ICH S6（生物技术药物临床前安全性评价）和ICH S9（抗肿瘤药物研究及评价）指导原则，探讨ADC药物的临床前安评策略。
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表皮生长因子受体和CD13双靶点抗体药物偶联物抑制血管生成和肿瘤细胞的迁移侵袭
目的 研究表皮生长因子受体(EGFR)/CD13双靶点抗体药物偶联物Fv-LDM-NGR抑制肿瘤生长的作用机制.方法 选用人乳腺癌细胞MCF-7、人肺腺癌细胞A549和人微血管内皮细胞(HMEC)-1作为研究对象.采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)实验测定Fv-LDM-NGR对肿瘤细胞和内皮细胞增殖的影响.小管形成(tube formation)实验观察HMEC-1细胞形成的管腔结构.Transwell实验测定Fv-LDM-NGR对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响.Western blot分析其对细胞内EGFR细胞信号通路、细胞周期信号通路以及凋亡通路的影响.利用流式细胞术、Hoechst染色和Annexin V-FITC/PI双染法观察细胞周期的变化以及细胞凋亡.结果 Fv-LDM-NGR能够显著抑制肿瘤细胞的体外增殖,其对肿瘤细胞MCF-7和A549以及人微血管内皮细胞HMEC-1的半数抑制浓度(IC50)分别为3.27×10-14、4.72×10-13和1.17×10-12mol· L-1.Fv-LDM-NGR能够干扰血管内皮细胞形成管腔结构,抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭.对细胞信号通路具有调节作用;引起细胞周期G2/M期和S期阻滞;诱导肿瘤细胞发生凋亡.结论 Fv-LDM-NGR通过干扰CD13活性,削弱肿瘤细胞的侵袭能力,阻碍血管内皮细胞形成管腔结构;通过下调EGFR的表达及磷酸化,干扰细胞信号通路,阻滞细胞周期循环和诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的增殖和迁移.
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单克隆抗体药物研究进展
杂交瘤技术使鼠源单克隆抗体问世,人们利用DNA重组技术和抗体库等技术对鼠源单抗进行改造,先后出现了人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体,逐步克服了鼠源单抗临床应用的缺陷.由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,成为各生物制药公司研究的热点,伴随着生物技术的发展,又涌现出了各种单抗衍生物,包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体.文章就治疗性抗体发展的历史、现状及研发趋势作了简要综述.
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B细胞成熟抗原的抗肿瘤免疫治疗研究进展
B细胞表面成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)是一种浆细胞选择性的蛋白,早发现于成熟的B淋巴细胞表面,在其他组织细胞中几乎不表达.其在恶性增殖的B淋巴细胞(例如骨髓瘤细胞、白血病细胞)中高度表达,同时其介导的下游信号通路,对细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用,这些特性使得它成为免疫治疗多发性骨髓瘤的一个靶点.近年来,针对BCMA的新型肿瘤免疫治疗方法日趋成熟,主要包括CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)疗法、双特异性抗体(Bispecific antibody,BsAb)和抗体药物偶联物(Antibody-drug coupling,ADC)3大阵营,且目前已有4类药物进入临床Ⅰ期.从已经公开的临床前及临床Ⅰ期试验的结果来看,针对BCMA的靶向药物能够有效的靶向肿瘤细胞,并通过免疫细胞或小分子的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞,药效显著,不良反应可控,是一个极具发展潜力的肿瘤靶向治疗新靶点.该文就BCMA的生物学功能、信号通路以及以其为靶点的肿瘤免疫治疗药物进行综述.
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生物大分子药物的药代动力学研究进展
近年来,生物大分子药物发展迅猛,受到的关注也越来越多.与传统小分子药物相比,生物大分子药物具有相对分子质量大、不易透过生物膜、给药剂量低、易在体内降解等特点,这导致其具有与小分子药物不同的药代动力学特征.以蛋白多肽药物、单克隆抗体药物、抗体药物偶联物和核酸药物4类生物大分子药物为例,综述近年来生物大分子药物的药代动力学研究进展,旨在为生物大分子药物及生物类似药的研发提供参考.
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重组蛋白类药物蛋白含量测定方法研究进展
如何实现蛋白药物的准确定量一直是生物技术药物质量控制中的重要课题.本文将蛋白含量测定方法系统地分成3类:标准定量法、比色分析法以及紫外吸收法,并对每种方法如何实现准确定量分别进行阐述.此外,本文还提出一种测定抗体药物偶联物中蛋白含量的方法,为该种重组蛋白类药物蛋白含量的准确测定提供了参考.
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消化道肿瘤中的肝细胞生长因子受体信号靶向治疗研究进展
肝细胞生长因子受体(c-Met)信号在促进肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和肿瘤血管生成中扮演重要的角色.多种消化系统肿瘤被证实与c-Met的异常表达相关.c-Met靶向治疗成为抗肿瘤治疗中的一大热点,但c-Met抑制剂耐药性普遍存在,其分子机制包括c-Met本身或下游信号蛋白的基因突变、其他膜受体信号的旁路补偿机制、中性粒细胞c-Met信号的非特异性抑制.随着生物技术的进步,抗体-药物偶联物、双特异性抗体及CAR-T细胞治疗逐渐成为肿瘤靶向治疗的新手段.本文对消化道肿瘤靶向治疗中的c-Met信号通路、c-Met抑制剂、c-Met抑制剂耐药性及靶向治疗的新手段作一概述.
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双波长分子排阻色谱测定半胱氨酸偶联—甲基澳瑞他汀E抗体药物偶联物的药物抗体偶联比
目的:建立双波长分子排阻色谱 (SEC) 测定抗体药物偶联物 (ADC) 的药物抗体偶联比 (DAR) 的方法.方法:采用凝胶色谱柱,柱温25℃,以0.1 mol·L-1磷酸盐-0.1 mol·L-1氯化钠缓冲液为流动相对100μg样品进行等度洗脱,流速1.0 mL·min-1,在248 nm及280 nm双波长下分别对ADC的小分子药物和抗体进行检测;采用紫外分光光度计在248 nm及280 nm处进行吸收度测量.结果:双波长SEC可准确地对ADC的DAR进行测定,测得的DAR为4.17,RSD为0.24％;紫外分光光度 (UV) 法测得的DAR为3.97,RSD为2.8％.结论:双波长SEC检测可用于ADC样品的DAR测定,同时可对样品的大小异构体进行分析.SEC及UV 2种方法测得的DAR结果相似,都可用于ADC的药物抗体偶联比分析.
