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单核细胞微泡对人血管平滑肌细胞增殖的作用与机制
目的 研究单核细胞微泡对血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的作用并探讨其可能的机制.方法 按照如下方法培养VSMC:给予未经脂多糖刺激的,通过多步差速离心法提取的人单核细胞系THP-1细胞微泡(微泡组);给予经脂多糖100 μg/L刺激的THP-1细胞来源的微泡[脂多糖刺激的微泡(LPS-Evs)组];给予可刺激VSMC增殖的去甲肾上腺素(NE)(NE组,作为阳性对照);给予与其他组等量的磷酸盐缓冲液(对照组).二辛可酸法测定微泡蛋白浓度.应用[3 H]-胸腺嘧啶核苷掺入法和细胞计数试剂盒-8检测VSMC增殖.Western blotting检测蛋白的表达与活性.结果 微泡组中,不同浓度的单核细胞微泡(1、5、15、25 mg/L)均可促进VSMC增殖,与VSMC共培养24 h后,微泡浓度15 mg/L时VSMC增殖较1、5 mg/L时增多(均P＜0.05),而25 mg/L时VSMC增殖幅度与15 mg/L时差异无统计学意义(P＞0.05).微泡浓度在15 mg/L时,微泡刺激24 h较6、12 h VSMC的增殖程度增强(均P＜0.05),而刺激48与24 h差异无统计学意义(P＞0.05).LPS-Evs组对VSMC增殖的促进作用较微泡组以及NE组更明显(P＜0.01).微泡刺激可诱导VSMC中细胞外调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶与p38的磷酸化,并上调c-fos与c-jun的表达,LPS-Evs的作用则更为明显.结论 单核细胞微泡可诱导VSMC的增殖,这种作用可能与丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活有关.
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香芹酚对肝细胞癌HepG2细胞凋亡的诱导作用及其分子机制
目的:探讨香芹酚(carvacrol,CV)对人肝癌细胞(HepG2)的抗癌作用及其分子机制.方法:予以不同浓度的香芹酚(0.00、0.05、0.10、0.20、0.40 mmol/L)处理肝癌细胞HepG2后,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测细胞活力;Hoechst33258染色法及流式细胞仪(FCM)技术检测细胞凋亡:Western biot检测MAPK蛋白水平的变化.结果:香芹酚对肝癌细胞株HepG2的抑制作用呈浓度依赖性及时间依赖性;在作用24 h后,随着浓度的递增,细胞数目减少,凋亡细胞逐步增多,流式细胞仪检测的细胞凋亡率逐步升高,随着香芹酚浓度的增加(0.00、0.05、0.10、0.2、0.40 mmol/L)细胞的凋亡比率明显升高,依次为:3.70%±0.22%、13.50%±1.59%、25.80%±2.18%、30.50%±0.25%、50.60%±3.81%.进一步的Western blot实验表明,香芹酚选择性地改变了MAPK家族成员的磷酸化,对磷酸化ERK有明显的浓度依赖性抑制作用,同时能激活p38的磷酸化,而JNK激酶磷酸化却没有改变.结论:香芹酚可通过MAPK信号通路诱导肝癌细胞株HepG2凋亡.
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低浓度一氧化碳在防止大鼠小肠脂多糖诱导损伤中的保护作用
目的:观察低浓度一氧化碳(CO)吸入和腹腔给予在防止脂多糖(LPS)诱导大鼠小肠损伤中的作用,探讨其可能的信号转导机制.方法:6组SD大鼠ip 5 mg/kg体质量LPS或等容量生理盐水1 h后,对照组(A)吸入室内空气,CO组(B)吸入体积分数为2.5×10-4CO,CO腹腔组(C)腹腔通入体积分数为2.5×10-4CO,LPS组(D)吸入室内空气,LPS+CO组(E)吸入体积分数为2.5×10-4CO,LPS+CO腹腔组(F)腹腔通入体积分数为2.5×10-4CO.观察3 h放血处死,取小肠,酶联免疫吸附法测定血小板活化因子(PAF)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平;化学比色法测定丙二醛(MDA)含量及髓过氧化物酶(MPO)活性;流式细胞仪测定细胞凋亡率;半定量逆转录聚合酶链反应测定血红素氧合酶-1(HO-1)mRNA,蛋白印迹法测定磷酸化p38 MAPK表达;光镜观察形态学变化.结果:E和F组PAF、ICAM-1、MDA、MPO的表达(0.87±0.18 ng/g,0.82±0.16 ng/g vs 1.15±0.21 ng/g;2.96±0.39 ng/g,2.69±0.23ng/g vs 3.48±0.36 ng/g;1.74±0.17 mmol/g,1.71±0.24 mmol/g vs 2.75±0.76 mmol/g;35.34±14.67μkat/g,33.01±12.84μkat/g vs 68.01±18.67μkat/g;P＜0.05)以及细胞凋亡率均明显低于D组(30.56%±6.33%,34.45%±5.77% vs 41.52%±3.36%;P＜0.05),而HO-1mRNA及磷酸化p38 MAPK的表达显著高于D组(6.29±1.56,7.21±1.78 vs 3.97±1.16,14219±1724,13774±1886 vs 10227±1312;P＜0.05),E和F组小肠损伤较D组减轻,组间比较,差异无统计学意义.结论:低浓度CO吸入和腹腔给予通过抗氧化、抗炎、抑制细胞凋亡及上调HO-1表达,在防止大鼠小肠避免LPS诱导损伤中的保护作用;p38 MAPK可能参与CO保护作用的信号转导.
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NOX介导的MAPK、PI3K/Akt信号通路与肝纤维化的研究进展
肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化的主要细胞,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的重要来源.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,NOX)产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),调控HSCs内信号转导,在肝纤维化发病中起关键作用.NOX产生的ROS可介导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶(phosphatidylinositol-3 kinase/Akt,PI3K/Akt)信号通路激活,促进HSC增殖、抑制其凋亡,导致肝纤维化形成.抑制NOX产生ROS,阻断相应的信号通路可诱导HSC凋亡.因此,探索出以NOX为作用靶点的抗纤维化药物意义重大.
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P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路与肝星状细胞
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase, MAPK)是生物体内重要的信号转导系统之一, 是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 在细胞的生长、发育、分化等方面发挥重要作用,P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)是其中的一个亚类. 肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纤维化形成过程中主要的效应细胞, 本文主要讨论P38 MAPK信号通路及其在肝星状细胞中发挥的作用.
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p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展
肝细胞癌(Hcc)是常见的恶性肿瘤之一,研究表明肝细胞癌的发生与Ras.MAPK信号转导有关.p38分裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家簇中重要的一员,他参与细胞增殖、凋亡和分化,在细胞凋亡过程中起重要作用.p38MAP K与肝癌的发生发展、快速增殖、无限生长和转移密切相关,其还参与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和一些有机物致肝癌的过程:某些抗肿瘤药物通过p38MAPK发挥抗肿瘤效应.此外,p38MAPK还参与肝癌耐药形成.本文就近年来肝细胞癌在有关p38MAPK方面的研究进展作一综述.
关键词： 肝细胞癌 丝裂原活化蛋白激酶 p88分裂原激活蛋白激酶 -
P38 MAPK信号传导通路与胃癌关系的研究现状
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases,MAPKs)级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一,参与细胞生长、发育、分化和凋亡等一系列生理、病理过程.P38 MAPK信号传导通路是MAPK通路的分支之一,介导了应激、炎性细胞因子、细菌产物等多种刺激引起的细胞反应,对细胞周期调控具有重要作用.但对不同的胃癌细胞系,或者不同的刺激,P38通路的作用不完全相同,甚至可能相反.提示对P38通路的功能仍需进一步的研究,他可能是肿瘤治疗的新靶点.
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丝裂原活化蛋白激酶系统与主动脉瘤发生的研究进展
动脉硬化性主动脉瘤是老龄化社会的常见病,其发生机制未明.丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPKs)是进化保守的酶系,在细胞表面受体与细胞内重要调节靶位之间起重要的信号传递作用.MAPKs对细胞外的理化信号做出反应,以控制细胞的生存与适应.哺乳动物至少表达4种独立调节的MAPK:胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)1/2、c-JunN端蛋白质激酶(c-Jun N terminal kinase,JNK)1/2/3、p38α/β/γ/δ和ERK5.MAPK信号传导系统可以调节细胞内基因表达和细胞增殖,也可以调控细胞的生存.大体而言,ERK1/2与细胞存活相关,而JNK和p38与细胞凋亡的诱导有关[1].Yoshimura等[2-4]的研究表明,抑制JNK对腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)有治疗作用,这提示MAPK信号传导系统与主动脉瘤之间有一定联系,并对主动脉瘤的非手术干预及治疗有指导意义.
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全反式维甲酸对兔颈动脉粥样硬化病灶VSMC增殖信号传导途径的影响
目的 探讨全反式维甲酸(ATRA)对兔颈动脉粥样硬化病灶中血管平滑肌细胞(VSMC)转型、迁移和增殖信号传导机制的影响.方法 新西兰雄性大白兔随机分为正常对照组(n=12),手术组(n=12),及ATRA治疗组(n=12).三组均高脂饮食两周后,手术组用空气干燥法制作颈动脉内膜损伤模型.ARTA治疗组于术前3 d开始给予全反式维甲酸灌胃,直至处死,其余操作同手术组.术后分别于14,28 d随机处死.采取颈动脉标本,对血管粥样硬化病变进行大体形态学观察,用免疫组化方法检测血管粥样硬化病灶中MAPK、C-fos的表达水平.结果 通过形态学观察治疗组的内膜增生程度明显低于手术组(P＜0.05),治疗组增生内膜中MAPK、C-fos表达水平较手术组明显减轻(P＜0.05).结论 ARTA能抑制兔颈动脉内膜损伤后新生内膜过度增殖,其机制可能为通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)及原癌基因C-fos的表达.
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美托洛尔下调CaMKⅡδC-p38通路对异丙肾上腺素诱导心力衰竭的保护机制
目的 研究美托洛尔下调CaMKⅡδC-p38通路对异丙肾上腺素诱导心力衰竭的保护机制.方法 40只SD大鼠随机分成四组,正常对照组(Control)、异丙肾上腺组(Iso)、异丙肾上腺+美托洛尔组(Iso+Meto)和美托洛尔组(Meto),每组10只,所有动物均自由进食进水.(1)Iso组大鼠背部皮下注射Iso 5 mg/(kg·d),连续10 d;对照组背部皮下注射相同体积的生理盐水;Iso+Meto组大鼠背部皮下注射Iso 5 mg/(kg·d),连续10 d,在背部皮下注射Iso前1天开始Meto 10 mg/(kg·d)灌胃,连续4周;Meto组给予10 mg/(kg·d),连续4周灌胃;(2)所有大鼠饲养4周后,采用Millar P-V Loop导管经颈动脉插管至左心室,使用Powerlab生理记录系统测量血流动力学相关指标;统计各组大鼠心脏重量和心脏重量/体重比值;(3)TUNEL法和Caspase-3活性检测心肌细胞凋亡;(4)ELISA分析CAMKⅡ活性;(5)Western blot检测CaMKⅡδ、p-CaMKⅡδ、CaMKⅡδC和MAPKs家族(p-38、JNK、ERK)、和凋亡相关基因Bcl-2/Bax的蛋白表达水平.结果 40只SD大鼠实验过程精神状态好,进食进水正常,无呼吸困难及水肿.(1)Iso和Meto干预SD大鼠心脏重塑和血流动力学指标有显著改变,与Control组相比,Iso组心脏重量和心脏重量指数明显增加(P<0.05);而Iso+Meto组心脏重量和心脏重量指数明显低于Iso组(P<0.05);大鼠体重、肝重和肺重四组间也无明显差异.大鼠血流动力学指标心率(HR)、平均动脉血压(MBP)和左室舒张末压(LVEDP)Iso组明显高于Control组;但左室压力变化速率(LV±dp/dt max)Iso组明显低于Control组(P<0.05);而Iso+Meto组HR、MBP和LVEDP明显低于Iso组(P<0.05),但Iso+Meto组±dp/dtmax明显高于Iso组(P<0.05);(2)Iso组SD大鼠心肌细胞TUNEL阳性细胞数和Caspase-3活性明显高于Control组(P<0.05);Western杂交分析检测Iso组抗凋亡蛋白bcl-2表达明显低于Control组(P<0.05),而促抗凋亡蛋白Bax表达明显高于Control组;(3)CaMKⅡ活性分析结果显示Iso组明显高于Control组(P<0.05).说明Iso诱导了明显的心肌细胞凋亡,并且心肌细胞凋亡和CaMKⅡ活性明显正相关;(4)CaMKⅡδ异构体、MAPKs家族在β1-AR持久兴奋的SD大鼠心肌表达情况,我们用Western blot方法分析结果显示Iso组CaMKⅡδC和p-CaMKⅡδ、p38 MAPK、JNK蛋白表达明显高于Control组(P<0.05),但与Control组比较,Iso组ERK蛋白表达明显减少(P<0.05).与Iso组相比,β1-AR阻滞剂Meto可减少CaMKⅡδC和p-CaMKⅡδ、p38 MAPK、JNK蛋白表达,增加ERK蛋白表达(P<0.05).结论 (1)持久兴奋β1-AR激活CaMKⅡδC-p38通路诱导心肌细胞凋亡,导致心肌重塑、心力衰竭;(2)β1-AR阻断剂美托洛尔可阻断β1-AR持久激活CaMKⅡδC-p38导致心肌细胞凋亡途径,对心脏有保护效应.
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趋化素上调丝裂原活化蛋白激酶的表达促进大鼠球囊损伤后颈动脉重塑
目的：观察抑制趋化素基因对大鼠颈动脉球囊损伤后血管重塑的作用及机制。方法构建大鼠颈动脉球囊损伤模型,模型组只进行球囊损伤术,不进行局部转染；慢病毒对照组球囊损伤术后于颈总动脉局部灌注对照慢病毒30 min；慢病毒抑制组大鼠在球囊损伤术后于颈总动脉局部灌注趋化素基因缺陷慢病毒30 min。在颈动脉局部转染趋化素基因缺陷性慢病毒,转染后第3天采用Real-time PCR 检测颈动脉局部组织中趋化素的表达水平。观察抑制趋化素表达后颈动脉的内膜形态变化。采用5-溴-脱氧脲苷(BrdU)法检测颈动脉组织中血管平滑肌细胞的增殖情况,蛋白质免疫印迹法检测颈动脉组织中磷酸化的 p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38 MAPK)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK 1/2)、磷酸化 c-jun 氨基末端激酶(p-JNK)的水平。结果在转染趋化素基因缺陷慢病毒后第3天,慢病毒抑制组趋化素 mRNA 水平显著低于模型组[(0.1633±0.02)比(1.005±0.02), P ＜0.001],差异有统计学意义。球囊损伤导致大鼠颈动脉内膜 BrdU 阳性颗粒明显增加,内膜显著增生,p-p38 MAPK、p-ERK 1/2、p-JNK 的蛋白水平显著上升；抑制颈动脉中趋化素表达后,大鼠颈动脉内膜 BrdU 阳性颗粒减少,内膜增生程度减轻,p-p38 MAPK 、p-ERK 1/2、p-JNK 的蛋白表达水平也随之显著下降。结论趋化素可以通过上调 p38 MAPK、ERK 1/2及 JNK 的磷酸化水平,促进颈动脉损伤后内膜增生的发生。
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丝裂原蛋白激酶在糖尿病慢性血管并发症中的作用
目的 研究在高糖条件下人血管平滑肌细胞丝裂原蛋白激酶(MAPK)活性、c-fos表达与糖尿病慢性血管并发症的发病机制的关系.方法 新生儿脐动脉原代培养获得人血管平滑肌细胞.高糖为刺激因素,PD98059为MAPK特异性抑制剂,甘露醇作渗透压对照.同位素示踪法测定MAPK活性,免疫细胞化学方法检测c-fos表达.结果 高糖条件培养下人血管平滑肌细胞内MAPK活性升高(77358±1822)、与对照组(47830±1946)相比差异有统计学意义(P＜0.05).高糖条件培养下人血管平滑肌细胞c-fos表达增加(0.314±0.058),与对照组(0.245±0.049)相比差异有统计学意义(P＜0.05).PD98059可阻止高糖诱导的c-fos表达.结论 高糖可增加人血管平滑肌细胞MAPK活性及c-fos的表达,MAPK活性的增高与c-fos表达呈正相关.
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氯沙坦、依那普利及其合用对腹主动脉缩窄型高血压大鼠的影响
目的探讨依那普利、氯沙坦及其合用对腹主动脉缩窄型高血压大鼠血压、心肌肥厚程度和心肌组织丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性及表达的影响.方法采用腹主动脉缩窄型高血压大鼠模型,然后将动物随机分为7组(n均=6).分别为氯沙坦(10mg·kg-1·d-1)组,氯沙坦(30mg·kg-1·d-1)组,依那普利(4mg·kg-1·d-1)组,依那普利(12mg·kg-1·d-1)组,依那普利合用氯沙坦(4mg·kg-1·d-1和10mg·kg-1·d-1)组和安慰剂组.以假手术组作对照.给药5周后测定左心室重量与体重比值、平滑肌肌动蛋白表达和MAPK蛋白表达变化.结果与假手术组比较,大鼠腹主动脉缩窄术后6周血压明显升高,心肌组织发生明显肥厚,平滑肌肌动蛋白和MAPK蛋白表达增高(P＜0.01).与安慰剂组比较,氯沙坦、依那普利及其合用可降低平均动脉血压,减轻心肌肥厚,同时降低平滑肌肌动蛋白和MAPK蛋白表达(P＜0.01),且氯沙坦、依那普利的作用呈剂量依赖性.与单用氯沙坦或依那普利比较,氯沙坦和依那普利合用可进一步降低平均动脉血压、减轻心肌肥厚和MAPK蛋白表达(P＜0.05).结论MAPK是介导高血压心肌肥厚的重要信号分子.氯沙坦、依那普利均能减轻心肌肥厚和MAPK蛋白表达,两者合用有协同作用.
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慢性阻塞性肺疾病患者肺部丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶B和缺氧诱导因子1α的表达
目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达变化在缺氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义.方法通过苏木精-伊红(HE)染色检测慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者和对照组患者肺小动脉形态学改变,应用免疫组化检测肺小动脉壁内磷酸化蛋白激酶B(p-PKB)、磷酸化胞外信号调控激酶(p-ERK)、磷酸化c-Jun氨基端蛋白激酶(p-JNK)、磷酸化p38(p-P38)表达水平,应用原位杂交和免疫组化检测肺小动脉壁内HIF-1α的表达水平.结果 COPD患者管腔面积与管总面积比值(LA%,18±3)及肺小动脉中膜厚度[PAMT,(31±3)μm]均较对照组[30±5、(40±4)μm]显著增高(t=7.58、6.57,P均＜0.01).COPD患者肺小动脉壁p-ERK蛋白、p-PKB蛋白、HIF-1α蛋白和HIF-1α mRNA表达[均以吸光度(A)值表示]水平(0.164±0.012、0.113±0.009、0.232±0.008、0.154±0.013)较对照组(0.062±0.010、0.031±0.011、0.058±0.006、0.052±0.008)显著增强(t=23.18、21.03、62.14、2.44,P均＜0.01),而p-JNK、p-P38蛋白表达(0.041±0.012、0.031±0.010)与对照组(0.048±0.013、0.028±0.007)比较差异均无统计学意义(P均＞0.05).相关分析表明HIF-1α蛋白、HIF-1α mRNA、p-ERK蛋白和p-PKB蛋白表达与COPD组LA%呈显著负相关(r=-0.920～-0.892,P均＜0.05),与PAMT呈显著正相关(r=0.895～0.934,P均＜0.05).结论 MAPK信号通路和PI3K信号通路以及HIF-1α可能参与了COPD患者HPH的发生.
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气道上皮损伤对上皮下成纤维细胞转分化的影响及其在支气管哮喘气道高反应发生中的地位
目的探讨损伤气道上皮对上皮下成纤维细胞活化、转分化为肌纤维母细胞的影响及其在支气管哮喘(简称哮喘)气道高反应中的地位.方法原代培养的人气道上皮下成纤维细胞与经脂多糖 (LPS)处理后给予机械划伤的人气道上皮细胞(16HBE)共培养,分别加入内皮素(ET)受体A拮抗剂BQ123、转化生长因子β1(TGF-β1)中和抗体及丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路特异性抑制剂,应用免疫组化、免疫印迹以及5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdU)掺入等方法,检测上皮下成纤维细胞α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达与细胞增殖情况;将细胞转染反义内皮素转换酶(anti-ECE)mRNA表达载体并运用酶谱分析法, 研究ET-1与基质金属蛋白酶(MMPs)的相互作用.结果损伤上皮诱导并增强了上皮下成纤维细胞α-SMA表达及细胞增殖,同时诱导了上皮下成纤维细胞p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及细胞外信号调节激酶(ERK1/2)信号通路的活化;BQ123、TGF-β1中和抗体及p38 MAPK、ERK1/2抑制剂均分别抑制或部分抑制了α-SMA的表达.与对照(转染空载体)及转染anti-ECE mRNA表达载体上皮细胞比较, 转染空载体的上皮细胞损伤后上清液中ET-1分泌[机械划伤+LPS刺激的pEGFPN2转染16HBE组为(15.00±0.86) pg/ml;机械划伤+LPS刺激的anti-ECE转染16HBE组为(7.57±0.94) pg/ml]增加(P均<0.01).结论损伤上皮通过释放ET-1和(或)TGF-β1诱导了上皮下成纤维细胞向肌纤维母细胞转分化并促进了细胞的增殖,这一过程涉及了MAPKs家族的p38 MAPK与ERK1/2信号通路的激活.
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肿瘤坏死因子α通过丝裂原活化蛋白激酶激酶6诱导LA795肺腺癌细胞凋亡
目的为了研究肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导肺癌细胞凋亡的分子机制,寻找肺癌基因治疗的新方法.方法建立TNF-α诱导LA795肺腺癌细胞凋亡的细胞模型;使用人胚肾293包装细胞制备丝裂原活化蛋白激酶激酶6(mitogen-activated protein kinase kinase 6,MKK6)及其结构活性和无活性突变体的重组腺病毒;使用激酶活性测定法检测细胞内MKK6的激酶活性.结果 TNF-α刺激可明显诱导LA795肺腺癌细胞MKK6激活;用TNF-α刺激肺腺癌细胞可明显诱导细胞凋亡;MKK6结构活性突变体也可明显诱导LA795细胞凋亡;而MKK6无活性突变体可明显抑制TNF-α诱导的LA795细胞凋亡.结论 TNF-α诱导LA795肺腺癌细胞凋亡是通过MKK6发挥作用的,MKK6的重组腺病毒有希望用于肺癌的基因治疗.
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丝裂原活化蛋白激酶调节缺氧诱导因子1α对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用
目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达变化在缺氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义.方法 40只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组(C组)和低氧3、7、14、21 d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,低氧组复制HPH大鼠模型.测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;Western blot或免疫组化检测磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、磷酸化c-JUN氨基端蛋白激酶(p-JNK)、磷酸化P38(p-P38);原位杂交和免疫组化检测HIF-1α的表达.结果 (1)H7组大鼠mPAP、管壁厚度与血管外径比值及管壁面积与血管面积比值分别为(23.5±1.8)mm Hg、(45.5±3.1)%和(54.7±3.2)%,与C组[(16.2±2.0)mm Hg、(36.8±2.5)%和(63.2±2.5)%]比较差异均有统计学意义(P均＜0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(26.5±2.9)%,与C组[(22.9±2.2)%]比较差异也有统计学意义(P<0.05);(2)p-ERK蛋白在C组表达不明显,在H3组表达上升,与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),且在H3、H7、H14、H21组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性.而p-JNK、p-P38蛋白在C组与H组表达均不明显;(3)C组HIF-1α蛋白表达不明显,H3、H7、H14、H21组肺血管内膜均为阳性,肺血管中膜在H3组表达开始升高(0.209±0.009),与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),H7组达高峰(0.232±0.008,P<0.05),H14、H21组下降;HIF-1α mRNA在C组肺动脉血管壁内表达弱阳性,H3、H7组肺血管中表达无明显变化,与C组比较差异无统计学意义(P均＞0.05).H14组表达增高(0.305±0.104,P<0.05),并持续维持于高水平.相关分析表明p-ERK、HIF-1α mRNA和蛋白与mPAP、血管重塑均呈正相关(P均＜0.01).p-ERK与HIF-1α蛋白(内膜)呈正相关(P<0.01).结论 p-ERK与HIF-1α均在大鼠HPH的发病机制中发挥作用.p-ERK可能通过使HIF-1α蛋白表达增加的方式上调HIF-1α,进而上调下游目标基因,导致HPH的发生和发展.
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缬沙坦对血管平滑肌细胞迁移及丝裂原活化蛋白激酶的影响
D98059所抑制.(3)Val单独作用于VSMC时,对细胞的迁移及p42/44 MAPK的表达均无明显影响.结论 Val抑制AngⅡ诱导的VSMC迁移与其抑制AngⅡ诱导的p42/44MAPK的表达相关.
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aaMAPK信号通路与缺血再灌注心肌关系的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38MAPK)信号通路是细胞内主要的信息传递途径之一.随着心血管疾病发病率增高,心肌I/R损伤成为临床工作中的研究热点.研究发现,MAPK家族在心肌I/R损伤中起重要作用,通过调控MAPK家族信号通路活性表达,具有重大的临床意义.本文就MAPK与心肌I/R关系的研究进展做一综述.
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细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展
Janus激酶-信号转导转录激活因子(Janus kinase-sigal transduction and transcription activator,J AK-STAT)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)及核因子-κB(nuclear factor κB,NF-κB)是细胞内三条重要信号通路,对于维持细胞的正常生理功能具有重要意义.许多研究证实,这三条信号转导通路之间存在着复杂的交汇作用(cross-talk),广泛参与了细胞一系列生理及病理反应过程.本文拟在阐述三条信号转导途径研究现状的基础上,重点探讨它们之间的交汇作用,进一步认识它们在炎症信号转导调控中的意义.
