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复方丹参方对大鼠心脏细胞色素P450酶的影响
目的 研究复方丹参方及其单味药对大鼠心脏细胞色素P450酶(CYPs)主要亚型的影响.方法 雄性SD大鼠随机分为5组,分别用复方丹参方[0.32 g/(kg.d)]、丹参[0.27 g/(kg.d)]、三七[0.05 g/(kg.d)]、冰片[0.003 g/(kg.d)]或生理盐水连续ig诱导处理28 d,取各组大鼠心脏组织,利用Real Time荧光定量PCR技术检测各组大鼠心脏CYPs各亚型mRNA表达水平的变化.结果 与对照组比较,复方丹参方对大鼠心脏CYP1B1、CYP2B1、CYP2E1、CYP4A1和CYP4F4的mRNA表达有下调趋势(P＜0.05).丹参对CYP1A1、CYP1B1、CYP2B1、CYP2C 11、CYP2E1、CYP2J3、CYP4A1、CYP4F4和CYP4F5的mRNA表达有下调趋势(P＜0.05、0.01),而对CYP4A3、CYP4F1和CYP4F6的mRNA表达有上调趋势(P＜0.05).三七对CYP1A1、CYP1B1、CYP2B1、CYP2C 11、CYP2E1、CYP2J3、CYP4A1、CYP4A3、CYP4F4、CYP4F5和CYP4F6的mRNA表达均有不同程度的抑制趋势(P＜0.05、0.01).冰片对CYP1A1、CYP1B1、CYP2B1、CYP2C 11、CYP4A1和CYP4F4的mRNA表达有下调作用(P＜0.01).结论 复方丹参方全方对心脏CYPs亚型mRNA表达影响弱于方中各单味药对CYPs的影响,显示复方对CYPs影响可能是各单味药作用的综合和叠加,同时全方及单味药对CYP2家族和CYP4家族的影响显示其对心脏均有双向调节作用.
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基于细胞色素P450酶的丹参代谢及其药物相互作用的研究进展
近年来,丹参被广泛应用于心脑血管疾病的治疗,因此,丹参活性成分的体内代谢及其药物间相互作用越来越受关注.就丹参提取物、主要单体成分和丹参复方基于细胞色素P450酶(CYP450s)的代谢及药物间相互作用的研究进展进行综述,为丹参及其活性成分的应用和研究提供参考.
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甘草化学成分与细胞色素P450酶间的相互作用研究进展
甘草Glycyrrhizae Radix为豆科植物乌拉尔甘草Glycyrrhiza uralensis、胀果甘草Glycyrrhiza inflata或光果甘草Glycyrrhiza glabra的干燥根或根茎,在临床上常与其他药物联合使用.结合国内外新研究进展,总结了甘草的主要化学成分与细胞色素P450酶(CYP450)之间的相互作用,包括:(1) CYP酶参与甘草化学成分的代谢过程;(2)甘草化学成分对CYP酶活性的抑制或诱导作用研究;(3)甘草-临床药物联合使用引发潜在的草药-药物相互作用.深入研究甘草的化学成分与主要药物代谢酶之间的相互作用,对于指导中药复方的增效减毒、配伍,以及避免临床草药-药物相互作用等具有重要意义.
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CYP1A1、GSTM1基因多态性与肺癌易感性的研究
目的:探讨CYP1A1、GSTM1基因多态性与肺癌易感性之间的相关性.方法:利用RFLP-PCR(限制性片段长度多态性-聚合酶链反应)方法检测65例原发性肺癌和60例非肿瘤患者CYP1A1、GSTM1基因,再用NcoI及HinfI两种内切酶识别CYP1A1等位基因亚型.结果:1)肺癌组与对照组CYP1A1等位基因型Ile/Ile、Ile/Val、Val/Val的频率总体分布无显著性差异;但肺癌组CYP1A1(Val/Val)基因型频率(18.5%)明显高于对照组(8.3%),两组差异有显著性(P＜0.05).2)肺癌组CSTM1(-)基因型的频率(63.1%)明显高于对照组(45.0%),P＜0.05.3)两种等位基因联合分析发现,与携带CYP1A1(Ile/Ile)/GSTM1(+)基因型的个体相比:CYP1A1(Ile/Ile)/GSTM1(-)以及CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)/GSTM1(+)基因型个体患肺癌的风险度较高,OR分别为3.82(95.0%CI,1.27～11.45)和3.5(95.0%CI,1.18～10.41);而CYP1A1(Val/Val)/GSTM1(-)基因型个体患肺癌的风险度高,0R为10.5(95.0%CI,1.70～64.73).4)进一步分层分析发现,CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)等位基因型主要增加鳞癌的危险性;而GSTM1基因型组织类型无明显的相关性. 5)在分析吸烟对肺癌易感性的影响时发现,CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)及GSTM1(-)等位基因型与吸烟有协同作用,并与至发病时的累积吸烟量有关.结论:CYP1A1(Val/Val)、GSTM1(-)是肺癌易感性因素;携带单一易感性基因CYP1A1(Ile/Ile)/GSTM1(-)或CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)/GSTM1(+))仅中度增加个体患肺癌的风险度,而同时携带两种易感性基因CYP1A1(Val/Val)/GSTM1(-))的个体患肺癌的风险度高;外界致癌因素(吸烟)与肺癌易感性基因有协同作用.
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CYP2 C19基因多态性与幽门螺杆菌阳性老年胃癌患者的关系研究
目的：研究CYP2C19基因多态性与幽门螺杆菌（HP）阳性老年胃癌患者的关系，探讨遗传因素在胃癌发病中的作用。方法年龄＞70岁的老年HP阳性患者150例，按照是否患有胃癌分为2组， HP阳性胃癌患者75例为观察组，HP阳性的非胃癌患者（包括胃溃疡、慢性胃炎等）75例为对照组，采用MassArray SNP方法检测2组CYP2C19基因分型。结果观察组患者CYP2C19基因分子为纯合子快代谢型、杂合子快代谢以及慢代谢型，三者发生率分别为33屯．3％、40．0％、26．7％；对照组以上3种类型分别为40．0％、45．3％、14．7％，观察组患者慢代谢型发生率较对照组高（χ2＝9．284， P ＜0．05）。结论 CYP2C19的慢代谢型增加了老年HP阳性患者患胃癌的风险性，需要加强定期随访。
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复方毛冬青颗粒对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶的诱导作用研究
目的 研究复方毛冬青颗粒对大鼠细胞色素P450酶的诱导作用.方法 复方毛冬青颗粒0.5、2.0、6.0g·kg-1·d-1 3个剂量组,雄性SD大鼠连续灌胃7d,取肝脏组织,制备肝微粒体,应用 "cocktail"方法 检测CYP450酶活性的变化.结果 复方毛冬青颗粒能明显的诱导大鼠肝脏CYP1A2和CYP2E1的活性,且呈剂量依赖性:0.5、2.0、6.0 g·kg-1·d-1 3个剂量组同空白对照组比,使CYP1A2的活性分别增加了55.9%,93.4%,176.4%,使CYP2E1的活性分别增加了16.1%,60.4%,111.3%,而对其他亚型没有影响.结论 丹参酮ⅡA对大鼠CYP1A2和CYP2E1亚型有诱导作用,提示可能导致药物相互作用.
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Cocktail法在中药研究中的应用
“Cocktail”(鸡尾酒)探针药物法是一次给予两种或多种的探针药物的方法.通过参阅大量近年来国内外有关采用Cocktail探针药物法研究中药对细胞色素P450酶影响的文献,整理和分析了单味中药、中药提取物、中成药、中药配伍对细胞色素P450酶的影响,既有利于中医药理论的深入和发展,又有助于指导中药在临床上的合理使用.避免因药物相互作用导致的不良反应.
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中成药对细胞色素P450酶的影响
通过参阅大量近年来国内外有关中成药对药物代谢酶细胞色素P450酶影响的文献,对中成药对细胞色素P450酶的研究的文献进行整理和分析.发现一些中成药对细胞色素P450酶确实存在不同程度的抑制或诱导作用.因此深入研究中成药对细胞色素P450酶活性的影响,既有助于指导中成药在临床上的合理使用以避免因药物相互作用导致的不良反应,又可为个体化用药提供参考.
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两种肝组织匀浆上清液诱导人脐带间充质干细胞向肝细胞分化的比较
背景:前期研究证明正常大鼠肝组织匀浆上清液可诱导人脐带间充质干细胞定向分化为具有部分肝细胞功能的肝样细胞,而肝纤维化大鼠肝组织匀浆上清液的诱导可行性及与前者诱导效果的比较尚不明确.目的:比较正常肝组织及纤维化肝组织微环境诱导人脐带间充质干细胞向肝细胞分化的能力.方法:采用腹腔注射3%硫代乙酰胺生理盐水溶液(200 mg/kg,2次/周,共4周)的方法制备SD大鼠肝纤维化模型,取肝纤维化大鼠及正常大鼠肝脏制备肝组织匀浆上清.将第 3 代人脐带间充质干细胞进行分组诱导培养:①标准对照组:加入含体积分数为 10%胎牛血清的 DMEM/F12 培养基.②纤维化肝组织匀浆组:加入含体积分数为10%胎牛血清及50 g/L纤维化肝组织匀浆的DMEM/F12培养基.③正常肝组织匀浆组:加入含体积分数为10%胎牛血清及100 g/L正常肝组织匀浆的DMEM/F12培养基.诱导开始后于倒置显微镜下观察各组细胞形态学变化;取标准对照组及诱导7 d的匀浆组细胞采用Western Blot法检测CK18、AFP、CYP3A4、CYP2E1、CYP2D6、TPH2的表达情况,采用ELISA法测定各组细胞培养液中白蛋白水平.结果与结论:与标准对照组长梭形成纤维样细胞相比,诱导7 d时,肝纤维化匀浆组及正常匀浆组细胞形态变化明显,呈类圆形,胞体丰满.与标准对照组相比,两匀浆组细胞均可表达肝细胞标志物CK18和AFP.标准对照组细胞可表达少量CYP2E1,两匀浆组细胞表达CYP3A4、CYP2E1、CYP2D6、TPH2等肝细胞功能蛋白,且CYP2E1的表达量较标准对照组明显增加(P < 0.01),而两匀浆组间上述蛋白的相对表达量差异无显著性意义(P > 0.05).同时,两匀浆组细胞分泌白蛋白的能力较标准对照组亦明显增强(P < 0.01),两匀浆组相比差异无显著性意义(P > 0.05).实验结果显示正常肝组织和纤维化肝组织微环境均可诱导人脐带间充质干细胞向肝细胞分化,在达到相同诱导效果时,纤维化肝组织所需组织液浓度更低,提示纤维化肝组织微环境可能更有利于人脐带间充质干细胞向肝细胞分化.
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细胞色素P450酶及儿茶酚-O-甲基转移酶蛋白在子宫内膜癌中表达半定量研究
目的 探讨细胞色素P450酶(cytochromeP450 1B1,CYP 1B1)及儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methytransferase,COMT)在子宫内膜癌发病机制中的作用.方法 采用Western Blot技术检测2006-2008年河北医科大学第四医院子宫内膜癌组织39例(病例组)及正常子宫内膜组织22例(对照组)中CYP1 B1及COMT蛋白的表达,并对两者进行比较.结果 病例组中CYP1B1蛋白的表达量(3.637±1.697)明显高于对照组(2.371±1.145) (P =0.003)；而S-COMT、M-COMT在病例组中的表达量(分别为1.104±0.576、0.970±0.461)明显低于对照组(分别为1.602±0.665,2.091±0.609)(P =0.001,P=0.000).病例组CYP1B1/S- COMT及CYP1B1/MCOMT明显高于对照组(P =0.002,P=0.000).三期子宫内膜癌中,CYP1B1及S-COMT的差异有统计学意义(P=0.000,P=0.001).结论 CYP1B1与子宫内膜癌的发生发展有密切关系,可能成为子宫内膜癌治疗的新靶点及预后的指标.COMT在子宫内膜癌的发展中起到了保护作用.
关键词： 子宫内膜癌 细胞色素P450酶 儿茶酚-O-甲基转移酶 蛋白表达 -
中药对细胞色素P450酶活性影响的研究进展
中药在体内对代谢酶可产生诱导或抑制等作用,增加或减少不良反应,甚至发生毒性反应.笔者通过检索近年文献,归纳研究方法、相互作用机制,探讨中药对肝药酶活性的影响,预测可能的药物间相互作用,为中药的临床应用提供理论依据及策略.
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精神药物与细胞色素P450 2C酶
阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、度洛西汀、吗氯贝胺和苯妥英经2C19酶代谢,氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀和丙戊酸钠抑制2C19酶,理论上升高这些药物血浓度,而卡马两平和苯妥英抑制2C19酶,理论上降低这些药物血浓度.丙戊酸钠、苯妥英、阿戈美拉汀经2C9酶代谢,氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和丙戊酸钠抑制2C9酶,理论上增加这些药物血浓度,而卡马西平和巴比妥酸盐诱导2C9酶,降低这些药物血浓度.
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超排卵周期中卵巢颗粒细胞CYP19A1mRNA的表达与卵巢反应性关系的研究
目的:探讨卵巢颗粒细胞CYP19A1 mRNA表达与体外受精-胚胎移植(IVF-ET)控制性超促排卵(COH)周期中卵巢反应性的关系.方法:选取2014年5～8月该院生殖医学中心进入IVF周期的不孕患者27例为研究对象,根据COH后雌二醇(E2)水平和获卵数分为3组:卵巢低反应组9例,正常反应组9例,高反应组9例.比较3组卵巢颗粒细胞CYP19 A1 mRNA的相对表达量并分析这些指标与卵巢反应的相关性.结果:3组之间窦卵泡数、获卵数、hCG日E2水平、rFSH总用量及MⅡ卵子数/获卵数差异有统计学意义(P＜0.05);3组之间卵巢颗粒细胞CYP19A1mRNA相对表达量差异有统计学意义(P＜0.05),高反应组的CYP19A1 mRNA相对表达量高于正常反应组,低反应组的表达量低;CYP19A1 mRNA相对表达量与rFSH总用量呈负相关,差异有统计学意义(P＜0.05),与获卵数及hCG日E2水平呈正相关,差异有统计学意义(均P＜0.05).结论:COH时颗粒细胞CYP19A1 mRNA的表达与卵巢对外源性FSH出现的不同反应有关,表达量高的CYP19A1能更好地介导FSH发挥其作用,并促进多个卵泡的发育.
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艾迪注射液对体外人和大鼠肝微粒体中CYP450酶的抑制作用
目的 研究艾迪注射液(斑蝥、人参、黄芪等)对体外人和大鼠肝微粒体中细胞色素P450 (CYP450)酶的抑制作用,并比较种属差异性,评价其发生药物相互作用的可能性.方法 在肝微粒体孵育体系中,将艾迪注射液分别与混合探针底物(非那西丁/CYP1 A2、氯唑沙宗/CYP2E1、右美沙芬/CYP2D6、奥美拉唑/CYP2C19、甲苯磺丁脲/CYP2C9、咪达唑仑/CYP3A4、睾酮/CYP3A4)共同孵育,UPLC-MS/MS检测各探针底物的代谢物生成量,采用GraphPad v5.0软件计算半数抑制浓度(IC5o).结果 艾迪注射液对人和大鼠肝微粒体中CYP1 A2、CYP2E1、CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9的IC50值在4.101％～10.07％范围内,对人和大鼠肝微粒体中CYP3 A4(咪达唑仑)的IC50值分别为169.6％和9.133％,对CYP3A4(睾酮)的IC50值分别为8.472％和49.25％.结论 艾迪注射液对CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4有不同程度的抑制作用,其中CYP3A4具有明显的种属差异性.
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丹参注射液对大鼠肝微粒体CYP450亚型酶体外抑制作用
目的 评价丹参注射液在体外对大鼠肝微粒体细胞色素P450 (CYP450)亚型酶活性的影响.方法 将丹参注射液分别与5种CYP450亚型酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)的特异性探针底物非那西丁、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、右美沙芬与大鼠肝微粒体进行孵育,采用UPLC-MS/MS法测定对应5种代谢产物对乙酰氨基酚、4-羟基甲苯磺丁脲、5-羟基奥美拉唑、右啡烷、N-去甲右啡烷的含有量并计算其IC50.结果 丹参注射液对CYP1 A2、CYP3A4的IC50值均大于100 μg/mL,对CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的IC50值分别是3.32、16.44、0.30μg/mL.结论 丹参注射液对CYP1A2、CYP3A4没有抑制作用,但对CYP2C19和CYP2C9分别有弱和中等抑制作用,对CYP2D6表现出强抑制作用.
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齐墩果酸和绿原酸对HepG2细胞及P450酶的影响
目的 观察齐墩果酸和绿原酸对HepG2细胞增殖、周期变化及CYP相关基因表达的影响.方法 以利福平为对照,采用四甲基偶氮唑盐(MTr)比色法、流式细胞术、实时定量PCR技术检测,测定不同质量浓度齐墩果酸、绿原酸的作用.结果 齐墩果酸、绿原酸对HepG2细胞增殖有明显抑制作用,阻滞HepG2细胞停留于S期.齐墩果酸和利福平均能诱导CYP1A1和CYP3A4表达.绿原酸抑制CYP1A1和CYP3A4表达.结论 齐墩果酸、绿原酸均能影响细胞周期来抑制HepG2细胞生长,并显示不同质量浓度对CYP1A1、CYP3A4 mRNA的表达影响不一致.
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HY152-J对人重组肝微粒体细胞色素P450亚型酶的体外抑制作用
目的 考察HY 152-J对人重组肝微粒体细胞色素P450 (CYP450)5种亚型酶活性的影响.方法 利用不同浓度HY152-J与重组酶的体外孵育试验,以睾酮、咪达唑仑、美芬妥英、右美沙芬、非那西汀和双氯芬酸为CYP450酶探针底物,应用优化液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法比较代谢产物(6β-羟基睾酮、l-羟基咪达唑仑、4-羟基美芬妥英、去甲右美沙芬、对乙酰氨基酚和4-羟基双氯芬酸)的量,计算半数抑制浓度(IC50)值,评价HY152-J对5种人CYP450亚型酶的抑制活性.结果 在HY152-J浓度范围为0～200 μmol/L的各孵育体系中,CYP3A4(6β-羟基睾酮)、CYP3A4(1-羟基咪达唑仑)、CYP2C19(4-羟基美芬妥英)、CYP2D6(去甲右美沙芬)、CYP1A2(对乙酰氨基酚)和CYP2C9(4-羟基双氯芬酸)的剩余活性百分比分别为4.6％、0.6％、0.3％、8.1％、32.5％和15.3％,对应IC50值分别为21.02、2.66、1.23、14.9、71.0和35.8 μmol/L.结论 HY152-J对CYP3A4(1-羟基咪达唑仑)和CYP2C19具有中度抑制作用,对CYP3A4(6β-羟基睾酮)、CYP2D6、CYP1A2和CYP2C9抑制作用较弱.
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克拉霉素对兰索拉唑及其代谢产物在大鼠体内药动学特征的影响
目的 研究克拉霉索对兰索拉唑及其代谢产物5-羟基兰索拉唑和兰索拉唑砜药动学特征的影响.方法 24只大鼠随机分为4组,分别十二指肠给予兰索拉唑(8mg·kg-1)+生理盐水、兰索拉唑(8 mg·kg-1)+酮康唑(5 mg·kg-1)、兰索拉唑(8 mg·kg-1)+反苯环丙胺(5 mg·kg-1)、兰索拉唑(8 mg·kg-1)+克拉霉素(8 mg·kg-1).于给药后不同时间点采集血样,用LC-MS/MS法测定药物浓度.通过对兰索拉唑及5-羟基兰索拉唑和兰索拉唑砜血药浓度的测定,计算大鼠体内药动学参数.以5-羟基兰索拉唑、兰索拉唑砜与兰索拉唑AUC0→4h的比值分别作为原药经CYP2C19和CYP3A4代谢程度的指标,研究克拉霉素对兰索拉唑代谢的影响.结果 克拉霉素显著增加兰索拉唑的AUC0→4h、MBT和t1/2,显著降低其CLz.克拉霉素显著降低兰索拉唑砜与兰索拉唑AUC0→4h的比值,从0.63±0.17降至0.15±0.09(P＜0.05),兰索拉唑砜的ρmax显著降低,MRT和t1/2显著延长.克拉霉素对5-羟基兰索拉唑的药动学参数无明显影响.结论 克拉霉素在大鼠体内对兰索拉唑CYP3A4主导的磺化代谢抑制作用明显,可明显增加兰索拉唑的生物利用度,对临床治疗消化性溃疡有积极意义.
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Cocktail探针药物法评价灯盏乙素及其苷元对大鼠细胞色素P450酶的影响
通过cocktail探针药物法考察灯盏乙素及其苷元体外对大鼠细胞色素P450 (CYP450)酶的影响.采用UPLC-MS/MS法定量测定孵育体系中的灯盏乙素和灯盏乙素苷元;加入不同的辅助因子,考察灯盏乙素的代谢机制;以非那西丁、奥美拉唑、双氯芬酸、睾酮和右美沙芬为探针药,UPLC-MS/MS法测定混合探针药物的浓度,研究灯盏乙素及其苷元在体外孵育体系中对CYP1A2、CYP2C 19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2D6酶活性的影响.灯盏乙素在体外肝微粒体中主要代谢为灯盏乙素苷元;NADPH和NADH对灯盏乙素的代谢基本无影响;灯盏乙素对5种主要亚型酶IC50值均大于50μmol/L,灯盏乙素苷元对CYP1A2、CYP2C 19、CYP2C9和CYP2D6酶的IC50值均为10～50 μmol/L.表明灯盏乙素苷元对这4种酶有弱抑制作用,在与经由上述酶代谢的药物合用时,可能会产生药物相互作用.
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新月弯孢霉P450酶在甾体11β羟基化过程中的作用
目的:考察底物17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(RSA)对P450酶的诱导作用,探讨P450酶在细胞内作用的部位,进而研究P450酶与新月弯孢霉转化氢化可的松能力的关系.方法:采用CO差光谱法对新月弯孢霉P450酶含量进行检测,分别在转化过程的不同时期加入不同浓度的RSA,检测P450酶含量和氢化可的松产量.分别考察RSA在菌体细胞悬液和去菌体细胞上清液中的转化情况.结论:RSA对P450酶具有诱导作用,在对数期初期(12 h)加入0.5 g/L的RSA对P450酶的诱导作用佳,对细胞的生长抑制作用较小.P450酶是胞内酶.氢化可的松转化过程中,在对数生长期,P450酶含量平稳升高,进入产氢化可的松时期后,经过一段迟滞期,P450酶含量迅速增高.P450酶含量与细胞转化氢化可的松能力具有正相关性.
