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新型抗癫痫药之间及其与传统抗癫痫药的相互作用和机制
分别综述了几种新型抗癫痫药(托吡酯、非氨酯、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦、噻加宾、加巴喷丁及氨己烯酸)与传统抗癫痫药联合应用时以及这些新型抗癫痫药之间的相互作用及其发生机制,阐明细胞色素P450酶和葡萄糖苷酸转移酶在新型抗癫痫药的相互作用中的意义及重要性.为临床合理联合应用提供理论依据,提高抗癫痫治疗的可靠性、安全性和有效性.
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文拉法辛与细胞色素P450酶的相关性研究进展
文拉法辛是具有5-HT和NE双重再摄取抑制作用的新型抗抑郁药,与文拉法辛代谢密切相关的2种酶是CYP3A4和CYP2D6.CYP2D6将其生物转化为主要的活性代谢产物--O-去甲基文拉法辛(ODV),同时CYP3A4将文拉法辛转化为非活性代谢产物N-去甲基文拉法辛(NDV).在常规治疗剂量下文拉法辛对于CYP3A4缺乏明显的诱导或抑制作用.而CYP2D6的活性直接影响文拉法辛和ODV的代谢和浓度,由于CYP2D6存在着基因遗传多态性,不同表型有着不同的文拉法辛代谢能力,而慢代谢者更易发生不良反应.研究证实文拉法辛与ODV的浓度比log(VENL/ODV)可作为异常代谢的指标,较简便地发现大多数异常基因型患者.
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生物钟调控细胞色素P450酶昼夜节律变化的研究进展
近年来研究表明,生物钟的紊乱可影响药物的代谢或毒性,进而影响疾病的发生发展.细胞色素P450酶(CYPs)是重要的药物代谢酶,参与临床上70％ ～ 80％常用药物的代谢.研究发现许多CYPs显示明显的昼夜节律变化,这一现象受到生物钟的调控,并且关于其调控机制的研究在近些年也获得了一定的进展.本综述拟在介绍生物钟作用的基础上,从直接途径及生物钟控制基因、核受体等间接途径阐述生物钟如何对CYPs的昼夜节律变化进行调控,从而影响药物的代谢和解毒.
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欧前胡素肝微粒体代谢动力学和细胞色素P450代谢表型分析
目的 研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学,并分析细胞色素P450(CYP)酶的代谢表型.方法 将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定孵育液中剩余的欧前胡素含量,分析其代谢稳定性及代谢消除反应类型,并计算酶促动力学参数——米氏常数(Kmn)和大反应速率(Vmax).应用重组人源CYP同工酶(CYP1 A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C 19,CYP2D6和CYP3A4)及其特异性抑制剂,确定欧前胡素的CYP酶代谢表型.结 果在人和大鼠肝微粒体中,欧前胡素主要依赖于还原性辅酶Ⅱ(NADPH)的l相代谢消除,30 min代谢转化率分别为69.7％和94.5％,代谢消除半衰期f1/2分别为18.9±0.6和(2.8±0.4)min,经外推得到的肝清除率(C/h)分别是16.9±0.1和(51.9±0.4) mL· min-1·kg-1,Km分别为13.60±0.16和(14.00±0.24)μmol·L-1,Vmax分别为2928±96和(8434±27) nmol· min-1·g-1.欧前胡素在大鼠肝微粒体的消除显著快于人肝微粒体(P＜0.01).欧前胡素在肝微粒体的Ⅰ相代谢是由多个CYP同工酶介导的,经整体归一化法评价得到CYP1 A2,CYP2B6,CYP2C19和CYP3A4的代谢贡献率分别为20.4％,7.3％,10.5％和61.8％.结论 欧前胡素在肝微粒体中主要发生多个CYP酶介导的Ⅰ相代谢,其中CYP3A4和CYP1A2的贡献率＞20％.
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烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮和N′-亚硝基去甲烟碱体外细胞色素P4502A13酶促代谢反应的抑制作用
目的 研究烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N-亚硝基去甲烟碱(NNN)的体外代谢激活是否产生抑制作用.方法 分别以NNK和NNN为底物,采用体外重组酶细胞色素P450酶(CYP450)2A13体系进行孵育,以HPLC-MS-MS检测NNK和NNN及其代谢产物,建立体外孵育NNK和NNN的酶促反应动力学曲线,分析烟碱对其酶促动力学参数的影响.结果 CYP4502A13酶催化NNK生成4-羰基-4-(3-吡啶基)-丁醛(OPB),4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(HPB)和4-羰基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(OPBA),该酶催化NNN生成HPB,OPB和4-羟基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(HA).烟碱加入NNK反应液中,生成OPB,HPB和OPBA的Km值分别增加到7.4,13.1和11.0μmol·L-1,Vmax值保持不变.烟碱加入NNN反应液中,生成HPB,HA和OPB的Km值分别增加到35.46,16.51和28.19μmol·L-1,Vmax值保持不变.结论 烟碱对CYP4502A13酶催化NNK和NNN的代谢反应具有竞争性抑制作用.
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细辛脑注射液对人肝微粒体P450酶的体外抑制作用
目的 研究细辛脑注射液对人肝微粒体P450酶5种亚型活性的体外抑制作用,以预测其潜在的代谢性药物相互作用.方法 人肝微粒体、细辛脑注射液与5种探针底物在NADPH还原酶的作用下,于37℃水浴下共同孵育.采用液质联用技术,分析各探针底物代谢产物的变化情况,评价细辛脑注射液对这5种酶亚型活性的影响.结果 细辛脑注射液对CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19、CYP2E1和CYP2C9抑制的IC50值分别为26.44、36.16、52.00、102.40和55.86 μg· mL-1.结论 细辛脑注射液对5种酶亚型的活性均有一定的抑制作用,在临床使用过程中可能发生潜在药物相互作用,应注意避免不必要的联合用药.
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肿瘤酶学研究中细胞色素P450活化前体药物的基因治疗
肿瘤酶学在肿瘤基因治疗中发挥着重要的基础作用.其中对细胞色素P450酶的研究可促进深入理解肿瘤的生物学特性和优化肿瘤治疗方案.转载酶基因/前体药物治疗的实验室和临床研究极大的推动了它的发展和应用.前体药物在肿瘤生理环境下,由肿瘤内特异表达的P450酶或转载的P450酶代谢活化.本文对细胞色素P450活化前体药物的基因治疗方法中诸如结构和功能关系、药动学参数、特异性载体、乏氧环境, 细胞调亡以及临床用药顺序和剂量等各种影响因素的进展进行了综述.
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盐酸小檗碱及其与环孢素A合用对大鼠肝脏和小肠CYP3A2表达影响
目的阐明盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,Ber)及其与环孢素A(cyclosporin A,CsA)合用对大鼠肝脏和小肠CYP3A2的影响.方法实验分溶媒对照组、200 mg·kg-1Ber组、10 mg·kg-1CsA组、200 mg·kg-1Ber+10 mg·kg-1CsA组,Ber灌胃给药6d,CsA仅在实验第6天灌胃给药.采用RT-PCR和Western blot等方法测定大鼠肝脏和小肠CYP3A2的表达水平.结果RTPCR结果表明,与对照组比较,各实验组对大鼠肝脏CYP3A2/β-acting的比值无明显影响;200 mg·kg-1Ber+10 mg·kg-1CsA组则可显著降低大鼠小肠CYP3A2/β-acting的比值(P＜0.05);两药合用组与200 mg·kg-1Ber组相比可显著抑制CYP3A2的表达(P＜0.05),与10 mg·kg-1CsA组相比则无显著差异(P＞0.05).Western blot结果表明,与对照组比较,各实验组对大鼠肝脏CYP3A2蛋白水平的表达无明显抑制作用,但是200 mg·kg-1Ber+10 mg·kg-1CsA组则对小肠CYP3A2蛋白水平的表达有明显抑制作用(P＜0.05);两药合用组与200 mg·kg-1Ber组相比可显著抑制CYP3A2的表达(P＜0.05),与10 mg·kg-1CsA组相比则无显著差异(P＞0.05).结论Ber对CsA下调小肠CYP3A2的效应至少有相加作用,是否有协同效应还需进一步研究,但是,CsA对Ber下调小肠CYP3A2有协同作用可以确立.
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HPLC-MS/MS测定大鼠肝微粒体孵育体系中兰索拉唑代谢产物浓度
目的 建立大鼠肝微粒体酶孵育系统中兰索拉唑代谢产物5-羟基兰索拉唑及兰索拉唑砜的检测方法,并对体外孵育条件进行优化.方法 采用HPLC-MS/MS测定微粒体酶孵育系统中代谢产物的浓度,用单因素法对各孵育条件进行优化,采用Lineweaver-Burk双倒数法研究CYP2C19及CYP3A4的酶促动力学.结果 5-羟基兰索拉唑、兰索拉唑砜分别在5.57～2 520、5.42 ～2 480 ng·mL-内线性关系良好.体外酶孵育条件为:兰索拉唑10.μmol·L-1,肝微粒体酶量0.16 mg,孵育时间为10min.结论本实验建立的HPLC-MS/MS的方法快捷、灵敏,适用于兰索拉唑两种代谢产物的测定.体外酶孵育条件的优化,同时也为研究其他多种经CYP2C19及CYP3 A4代谢的药物对兰索拉唑的代谢影响及相互作用奠定了基础.
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清开灵注射液及其主要成分黄芩苷和桅子苷对人肝微粒体CYP450酶6种亚型的体外抑制作用研究
目的 研究清开灵注射液及其主要成分黄芩苷和桅子苷对人肝微拉体CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4的体外抑制作用.方法 采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定对乙酰氛基酚,6a-羟基紫衫醇,4-羟基双氛芬酸、4-羟基美芬妥英、右啡烷,1-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮,分别代表CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4的活性;清开灵注射液、黄芩苷、桅子苷和7种混合探针底物在人肝微拉体中共同孵育,并计算其IC50,值表示对CYP450酶的抑制程度.结果 在人肝徽粗体体外孵育体系中,清开灵注射液对CYP1A2的IC50,值为0.6%,对其他亚型的IC50,值从1.1%到6.0%;黄芩苷和桅子苷对CYP450酶6种亚型的IC50,值均大于100 μmol·L-1.结论 在正常剂量下,清开灵注射液对人肝微拉体CYP1A2可能有抑制作用,对人肝微粒体CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4无明显抑制作用;黄芩苷和桅子苷对CYP450酶6种亚型均无抑制作用.
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介导盐酸双苯氟嗪代谢的细胞色素P450酶鉴别
目的 鉴别参与盐酸双苯氟嗪(Dip)代谢的大鼠肝微粒体细胞色素P450酶(CYP)亚型.方法 制备SD大鼠肝微粒体并与Dip孵育,产生的Dip代谢产物(M1,M2,M4和M5)采用LC-MS/MS鉴别,通过细胞色素P450酶选择性抑制剂实验、相关性分析实验和重组酶实验确定参与盐酸双苯氟嗪代谢的CYP酶亚型.结果 抑制剂研究、相关性分析实验和重组酶实验3种分析方法测定结果均显示,大鼠肝微粒体中CYP2A1、CYP3A和CYP2C11是催化生成M1和M5的酶亚型;代谢盐酸双苯氟嗪生成M2的CYP酶按作用大小依次为CYP3A、CYP2A1、CYP1 A2、CYP2C1 1和CYP2E1;转化盐酸双苯氟嗪生成M4的酶亚型活性高低依次为CYP3A、CYP2A1、CYP2E1和CYP2C1 1,重组酶实验结果还进一步表明CYP3A2较CYP3A1具有更强的活性.结论 CYP3A和CYP2A1均参与了Dip 4种代谢物的生成反应.
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盐酸小檗碱及其与环孢素A合用对小鼠肝P450同工酶的影响
目的阐明盐酸小檗碱及其与环孢素A合用对P450同工酶的影响.方法采用分光光度法测定盐酸小檗碱、环孢素A及两者合用时小鼠肝微粒体红霉素N-脱甲基酶(ERD)、氨基比林N-脱甲基酶(ADM)的活性,采用RT-PCR法测定CYP3A1和CYP2E1基因在给药前后的变化.结果灌胃给药3 d和6 d,盐酸小檗碱(200 mg*kg-1)对ERD活性没有明显的抑制作用,但对ADM有抑制作用;环孢素A(45 mg*kg-1)对ERD和ADM均有抑制作用;盐酸小檗碱与环孢素A合用对ERD和ADM均有明显抑制作用.盐酸小檗碱与环孢素A合用对CYP3A1和CYP2E1基因均有明显抑制作用.结论盐酸小檗碱与环孢素A合用可明显抑制药物代谢酶ERD(CYP3A1)、ADM以及CYP2E1.
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细胞色素P450酶系体外药物代谢研究方法进展
目的 综述细胞色素P450 (CYP 450)酶影响药物代谢的体外研究方法.方法 参考国内外文献,对与药物代谢相关的CYP酶亚型、CYP酶种属差异、CYP酶体外反应体系、药物主要代谢酶的确认方法及体外CYP酶的抑制和诱导,进行分类、归纳和整理.结果与结论 CYP 450在药物代谢中具有重要作用,药物代谢研究是新药评价体系中重要的一部分.
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细胞色素P450酶与临床合理用药
细胞色素P450酶是人体中参与药物代谢的重要酶系之一,正确认识细胞色素P450酶在药物代谢中的作用特点,了解其与药物的代谢关系,有利于临床合理用药,提高临床用药水平.
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子宫内膜异位症与环境毒素及代谢酶的相关性研究
子宫内膜异位症是妇科常见病,对其病因和发展机制尚不清楚.近年有关动物实验及环境流行病学的研究发现,环境毒素二恶英可能与其发病相关,但其潜在的发病机制尚不清楚,可能通过多种途径致病.综述二恶英及环境毒素代谢酶致子宫内膜异位症发病的有关依据和可能的发病机制.
关键词： 子宫内膜异位症 环境毒素 二恶英 细胞色素P450酶 谷胱甘肽-S-转移酶 -
他汀类药物治疗高血压的研究进展
近年来随着人们物质生活水平的提高,高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、肥胖等心血管疾病的危险因素逐渐增多,动脉粥样硬化性心血管疾病已经成为现在人类主要死亡原因之一.众所周知,他汀类药物是治疗高血脂疾病的首选药物,随着科研的进步,越来越多的实验数据表明,他汀类药物具有独立的降压作用,它主要通过改善细胞内皮功能,下调血管紧张素Ⅰ型受体,调节细胞色素P450酶的代谢途径从而达到降压的效果.
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多氯联苯和苯并(a)芘联合作用对HepG2细胞CYP1A1和微核的影响
目的 探讨多氯联苯(PCBs)153通过诱导P450酶活力对苯并(a)芘[B(a)P]遗传毒性的影响.方法 PCB153设3个剂量组(1、10、100 μmol/L),B(a)P设1个剂量组(50 μmol/L),DMSO为溶剂对照组,3-甲基胆蒽(3-MC)为阳性对照组.以不同浓度的PCB153(1、10、100 μmol/L)染毒HepG2细胞48 h后再与B(a)P联合染毒24 h.通过荧光分光光度法测定HepG2细胞CYP1A1酶活力(EROD).同时采用胞质分裂阻滞法微核试验(CBMNT)分析细胞的微核,计算微核率和核分裂指数(NDI).结果 与溶剂对照组相比,1、10、100 μmol/L的PCB153和50 μmol/L的B(a)P单独染毒均可诱导EROD活力增加,差异有统计学意义(P＜0.05).与溶剂对照组比较,100 μmol/L的PCB153和50μmol/L的B(a)P可诱导微核率显著升高,差异有统计学意义(P＜0.01).与B(a)P单独染毒组比较,B(a)P和PCB153联合染毒时,EROD活力和微核率均显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).与溶剂对照组比较,100 μmol/L的PCB153和50 μmol/L的B(a)P及所有联合染毒组均使HepG2细胞NDI明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).结论 PCB153对B(a)P的遗传毒性作用具有一定的促进作用,这种促进可能与PCBl53诱导P450酶活力有关.
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CYP2E1、GSTT1基因多态性与胃癌易感性的关系
目的探讨CYP2E1、GSTT1基因多态性与胃癌遗传易感性的可能关系.方法运用病例-对照分子流行病学研究方法和聚合酶链反应技术对胃癌病例组和正常对照组基因组DNA进行CYP2E1、GSTT1基因分型.结果 RsaⅠ酶切的CYP2E1各基因型在胃癌病例组与对照组间的分布频率分别为A(c1/c1)型71.1%、52.2%,B(c1/c2)型24.4%、43.3%,C(c2/c2)型4.4%、4.4%,分布差异有显著性(χ2=7.34,P=0.025),A型基因使胃癌发生的危险性增加(OR=2.25,95%CI=1.16～4.37);c1等位基因在病例中的分布频率为83.3%,显著高于对照(73.9%)(χ2=4.77,P=0.028).胃癌组GSTT1空白基因型(null)频率(60.0%)显著高于对照(43.3%,χ2=5.01,P=0.025),GSTT1基因缺失增加胃癌发生的危险性(OR=1.96,95%CI为1.04～3.71).按GSTT1基因存在与否分层分析发现,当GSTT1基因存在时,CYP2E1基因多态性与胃癌发生未见显著关联,而在GSTT1基因缺失组,CYP2E1A(c1/c1)基因型者发生胃癌的危险性显著增加.CYP2E1 A(c1/c1)且GSTT1(null)型个体患胃癌的危险性是CYP2E1B(c1/c2)/C(c2/c2)且GSTT1(nonnull)个体的3.71倍(95%CI=1.54～8.94).结论 CYP2E1、GSTT1基因多态性与胃癌的遗传易感性有关联,CYP2E1 RsaⅠ酶切A基因型是胃癌的易感基因型,GSTT1基因缺失使胃癌的易感性增加,CYP2E1、GSTT1两基因间存在交互作用.
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半楼贝蔹及配伍乌头对大鼠肝细胞色素P450酶含量的影响
[目的]研究中药十八反中半夏、贝母、栝楼、白蔹、白及配伍乌头对大鼠肝细胞色素P450酶含量的影响.[方法]采用紫外分光光度测定大鼠肝微粒体细胞色素P450与细胞色素b5含量.[结果]配伍组与其相应单药组比较可显著降低P450酶及b5含量(P＜0.001或P＜0.05).[结论]药物配伍后导致P450酶变化,对药物的代谢产生影响.
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丹参酮ⅡA对大鼠细胞色素P450酶的诱导作用
目的 研究丹参酮ⅡA对大鼠细胞色素P450酶的诱导作用.方法 丹参酮ⅡA 7、20、60、180 mg/(kg·d)4个剂量组,雄性SD大鼠连续ig 7 d,取肝脏组织,应用体外"coclctail"方法 ,反转录-聚合酶链反应,免疫印迹杂交方法 分别检测CYP450酶活性、基因表达和蛋白表达的变化.结果 丹参百同ⅡA能显著诱导CYP1A2及CYP2E1的活性以及基因、蛋白表达,且呈剂量依赖性;高剂量组能增强CYP2C19的活性,但对基因、蛋白表达没有影响;对包括CYP3A1在内的其他亚型没有影响.结论 丹参酮ⅡA对大鼠多种CYP450亚型有诱导作用.
