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CYP2C9和CYP4F2基因多态性对瓣膜置换术后华法林维持剂量的影响
目的:探讨细胞色素P450酶(CYP2C9和CYP4F2)基因多态性对瓣膜置换术后华法林抗凝强度的影响.方法:选择瓣膜置换术后使用华法林抗凝患者136例,将患者分为4组:CYP2C9野生型组(CYP2C9*1*1)、CYP2C9突变型组(CYP2C9*3)、CYP4F2 rs2108622野生型组(CC)、CYP4F2 rs2108622突变型组(CT或TT),用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9* 3位点和CYP4F2 rs2108622位点基因型.记录一般资料,华法林初始剂量和基础国际标准化比率(INR)测定结果,并进行随访;记录初始服用华法林到INR首次达标的时间、华法林达标总用量和平均每日用量.结果:CYP2C9*1*1患者比CYP2C9*3患者INR首次达标时间长、INR首次达标时所需的华法林总量、日均剂量大(P＜0.05).CYP2C9和CYP4F2rs2108622基因均变异的患者INR首次达标需要的平均时间短,且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和平均日用量少,与2个基因均无变异组比较,差异有显著性(P＜0.05);与只有CYP2C9基因变异患者相比,INR首次达标的平均时间缩短,达标时华法林总用量减少(P＜0.05).结论:CYP2C9和CYP4F2基因多态性是影响华法林维持剂量重要的遗传因素,患者用药前进行CYP2C9和CYP4F2基因型检查,预测华法林用药剂量,可减少抗凝过量的发生,缩短剂量调整的时间.
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老年患者细胞色素P4502C19基因多态性与兰索拉唑三联疗法根除幽门螺杆菌疗效的关系
目的：研究老年患者P4502C19基因多态性与以兰索拉唑为基础的三联1周疗法根除幽门螺杆菌疗效的关系。方法：选择125例诊断为幽门螺杆菌阳性的老年患者，同时选择105例年轻的幽门螺杆菌阳性患者为对照组，给予以兰索拉唑为基础的根除幽门螺杆菌治疗，运用AS-PCR方法检测cyp2C19的基因型，根据等位基因功能的缺失，分析CYP2C19基因型与幽门螺杆菌的除菌效果的关系。结果：在这125例老年患者中，检测到纯合子快代谢型，杂合子快代谢型以及慢代谢型，幽门螺杆菌根除率分别为85．29％，76％，89．39％。三者两两比较，差异无显著性（P＞0．05）。实验组与对照组的根除率两两比较差异无显著性（P＞0．05）。结论：老年患者CYP2C19基因多态性与以兰索拉唑为基础的三联疗法HP的根除率无相关性。
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原花青素B2及黄曲霉毒素B1对人胚胎肝细胞细胞色素P450亚酶1A2、3A4活力及基因表达的影响
目的 探讨原花青素B2(PC-B2)与黄曲霉毒素B1(AFB1)对人胚胎肝细胞L-02细胞色素P450 (CYP)亚酶1A2、3A4活力及其基因表达的影响.方法 L-02细胞体外培养后分空白对照、溶剂对照、AFB1染毒、PC-B2处理和PC-B2干预共5组,其中PC-B2处理分为3个亚组,分别采用3、10、30 μg/ml PC-B2干预,PC-B2干预分为3各亚组,分别采用3、10、30 μg/ml PC-B2预处理12 h后,再加不同浓度PC-B2与AFB1干预24 h.测定各组细胞的CYP1 A2、CYP3A4酶活力以及CYP1 A2、CYP3A4基因的mRNA表达水平;测定细胞存活率,倒置荧光显微镜观察细胞形态.结果 与空白对照组相比,AFB1染毒组细胞存活率降低(P＜0.05),胞膜结构不清,漂浮细胞增多,CYP1 A2、CYP3A4酶活力及其mRNA表达水平明显升高(P＜0.05).与空白对照组相比,3、10μg/ml PC-B2处理组细胞相关指标无明显变化,但30 μg/ml PC-B2处理组的细胞存活率升高,CYP1A2、CYP3A4酶活力下降(P＜0.05).与AFB1染毒比较,30 μg/ml PC-B2干预组的细胞存活率升高(P＜0.05),各浓度PC-B2干预组的细胞CYP1A2、CYP3A4酶活力及基因表达均降低(P＜0.05),且干预浓度越高,CYP1A2、CYP3A4酶活力及基因表达越低(P＜0.05).结论 AFB1能明显诱导肝细胞CYP1A2、CYP3A4酶活力及其mRNA表达,促使肝细胞凋亡,PC-B2干预可促进肝细胞生长并抑制上述CYP二个亚酶的活力及其基因表达,提示PC-B2可能通过抑制Ⅰ相代谢酶CYP对AFB1的活化而对肝细胞有良好保护作用.
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细胞色素P450基因多态性对心血管药物代谢的影响
目的：了解细胞色素P450（CYP）基因多态性对心血管药物代谢及疗效的影响。方法：查阅近年来国内外相关文献，就CYP基因多态性对抗凝血、抗血小板、抗高血压、抗心律失常的心血管药物代谢的影响进行归纳和总结。结果与结论：CYP基因多态性对心血管药物的代谢及疗效有明显影响，不同基因型患者对药物反应各异，根据患者的基因型选用合适的药物和给药剂量，可指导临床用药的选择和给药剂量的调整，提高药物治疗的有效率，减少药品不良反应的发生。
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斯皮诺素对人肝微粒体细胞色素P450酶的体外抑制作用
目的:研究斯皮诺素对人肝微粒体细胞色素P450(CYP450)酶7种亚型(CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP1A1、CYP2C19和CYP3A4)的体外抑制作用.方法:以200.00、100.00、50.00、25.00、12.50、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39μmol/L的斯皮诺素与人肝微粒体共同孵育,分别以他克宁、安非他酮、盐酸阿莫地喹、双氯芬酸钠、美芬妥英、氢溴酸右美沙芬和咪达唑仑作为上述7种亚型CYP450酶的特异性探针药物.采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱法测定7种探针药物的代谢产物生成量,计算斯皮诺素对人肝微粒体中7种亚型CYP450酶的半数抑制浓度(IC50).结果:斯皮诺素对人肝微粒体7种亚型CYP450酶的IC50分别为1714、1158、226.1、2288、80.59、101.1、1119μmol/L,均大于50μmol/L.结论:斯皮诺素对人肝微粒体CYP450酶的上述7种亚型均无抑制作用,引发药物代谢性相互作用的可能性较小.
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我院门诊处方中具有潜在相互作用的氯吡格雷联合用药的调查分析
目的:了解门诊处方中氯吡格雷合并用药情况,为其临床合理用药提供参考和依据.方法:调取河北省人民医院2017年1月1日到2月28日所有含有氯吡格雷的门诊处方,选取与氯吡格雷联合用药的处方进行整理和统计,基于细胞色素P450酶(CYP3A4、CYP2C19)角度分析处方中与氯吡格雷存在潜在的药物相互作用的药物.结果:含有氯吡格雷的门诊处方共计1 757张,联合用药的处方有1 732张,其中存在潜在的代谢性药物相互作用的处方有871张,主要涉及质子泵抑制剂(抑制CYP2C19活性)与他汀类药物(抑制CYP3A4活性).结论:在临床中,氯吡格雷与其他药物联合使用情况较普遍,存在潜在的代谢性药物相互作用.
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细胞色素P450酶系和药物的不良反应
细胞色素P450酶系在药物代谢中扮演了重要角色.本文描述了许多环境的和基因的因素,这些因素调整人体酶和它们的药物底物的活性.在一些情况下,细胞色素P450酶具有基因的多态性,导致对某些药物在表型上明显慢和明显快的代谢.慢代谢者(PMs)易发生与浓度相关的药物不良反应,而快代谢者(EMs)则对药物相互作用易感;其中抑制的相互作用可能会由于血浆浓度的增加而导致毒性.药物代谢被改变是药物不良反应的重要原因.
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三七总皂苷对细胞色素P450酶CYP3A4和CYP2C9的影响
目的 探讨三七总皂苷对Chang Liver细胞P450酶(CYP450)CYP3A4和CYP2C9表达的影响.方法 采用CCK-8法考察三七总皂苷对Chang Liver细胞活力的影响,确定给药剂量范围;采用定量RT-PCR法考察三七总皂苷在给药后4,8,24,48 h对Chang Liver细胞中CYP3A4和CYP2C9 mRNA表达的影响;通过蛋白质印迹(Western Blot)法考察三七总皂苷在给药后4,8,24,48 h对Chang Liver细胞中CYP3A4和CYP2C9蛋白表达的影响.结果 100μg/mL三七总皂苷干预Chang Liver细胞4,8,24,48 h后,各干预组CYP2C9蛋白表达量明显高于空白对照组(P<0.05),各组诱导水平随着作用时间的延长相应增加.8 h组、24 h组、48 h组CYP3A4蛋白表达量明显高于空白对照组(P<0.05),各组的相对蛋白表达量呈时间依赖性,8 h组、24 h组、48 h组CYP2C9和CYP3A4的mRNA表达量均明显高于空白对照组(P<0.05),且各组的诱导水平随着作用时间的延长相应增加.结论 三七总皂苷可诱导CYP3A4和CYP2C9的mRNA及蛋白的表达,临床在使用三七总皂苷时,需要关注其与CYP3A4和CYP2C9底物药物之间可能的相互作用.
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参麦注射液对心肌细胞中细胞色素P450酶的影响
目的:研究参麦注射液(shenmai injection,SMI)对大鼠H9c2心肌细胞中细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP450)mRNA表达的影响.方法:通过传代的方法培养心肌细胞,通过细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测给药后细胞的活性,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)实验检测细胞毒性,终选取合适的浓度和给药时间对细胞进行处理,采用real-time PCR方法,检测不同给药浓度下各处理组对大鼠H9c2心肌细胞中CYP450亚酶CYP2C 11、CYP2J3、心房利钠肽(atrial na-triuretic polypeptide,ANP)和脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)mRNA表达的影响.结果:SMI对H9c2细胞CYP2J3和CYP2C 11的表达具有诱导的作用,在ANP和BNP的mRNA表达水平上,SMI H9c2细胞也具有诱导的作用,且随着浓度的增加,诱导作用逐渐增强.结论:CYP2J3、CYP2C 11、ANP和BNP等相关分子是心血管的重要靶点,而SMI对心血管疾病疗效明确,因此心脏P450酶系统可能是SMI治疗心血管疾病新的途径或靶点.
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大鼠无肝状态小肠CYP3A1酶活性增强和mRNA表达增高及芬太尼肝外代谢
目的 研究无肝期前后芬太尼血药浓度变化及其代谢酶CYP3A1在大鼠小肠活性的改变和基因表达的变化,探讨无肝期芬太尼的代谢及其形成原因.方法 分两部分实验:实验一,20只大鼠随机分成对照组和阻断肝门组(n=10),LC/MS/MS法测芬太尼血药浓度,观察无肝期前后芬太尼的代谢;实验二,30只大鼠随机分为3组(n=10):①为对照组(BI组);②阻断肝门30 min组(B2组);③阻断肝门60 min组(B3组).采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测各组CYP3A1 mRNA的表达,荧光比色法检测CYP3A1酶的活性.结果 无肝期组芬太尼浓度下降比对照组明显减慢(P＜0.05),但仍有下降趋势.小肠组织CYP3A1酶的活性和mRNA表达水平B2、B3组均明显高于B1组.B2组与B3组差异无统计学意义(P＞0.05).结论 芬太尼主要在肝脏代谢,无肝期小肠CYP3A1mRNA表达上调,酶活性增加, 可能为无肝期芬太尼肝外代谢的机制之一.
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肝药代谢酶研究方法及中药影响的研究进展
目的:综述近年来国内外学者就中药对肝药酶影响的研究思路、方法和进展.方法:查阅近年来国内外报道中药对肝药酶影响的相关文献,进行归类、分析,并加以总结.结果:通过综述发现,近年来研究者越来越重视研究中药对肝药酶活性的影响.随着科研技术的进步,方法在不断更新,研究在不断深入,在临床合理用药方面也突现出越来越重要的指导意义.结论:深入研究中药对肝药酶活性的影响,有利于中药基础理论的深入和发展;临床上中药与其它药物合用时应该更加重视代谢性相互作用,可优化中药的给药方案,提高临床用药的有效性和安全性.
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大鼠肝微粒体CYP450酶对芦荟大黄素体外代谢的影响
目的:通过考察芦荟大黄素在大鼠肝微粒体外代谢的主要条件,研究CYP450酶对芦荟大黄素代谢的影响.方法:随机将12只SD雄性大鼠分为空白对照组和苯巴比妥钠组,对空白对照组(0.5％ CMC-Na溶液,10 ml/kg,ig)和PB组(苯巴比妥钠,75.0 mg/kg,ip)进行大鼠肝微粒体的诱导和制备,再将芦荟大黄素与大鼠肝微粒体进行体外孵育代谢,-80℃终止反应,三氯甲烷提取样品.用高效液相-荧光检测器(HPLC-FLD)测定芦荟大黄素含量,流动相为甲醇∶0.1％磷酸水(70∶30),激发波长435nm,发射波长515nm.结果:测定方法专属性,回收率高,日内和日间精密度良好,稳定性好满足生物样品检测要求.以芦荟大黄素代谢消失率计,在肝微粒体蛋白浓度为0～1.0mg/ml范围内成线性增加趋势,1.0～2.5mg/ml趋势不明显;孵化时间0～30min成线性增加,且高于60％.芦荟大黄素代谢消失率随其浓度的增加呈线性增加趋势,达到一定浓度后成降低趋势.芦荟大黄素低、中、高浓度在PB、CMC-Na肝微粒中代谢消失率比较均为PPB-CMC-Na＜ 0.01.结论:芦荟大黄素在大鼠肝微粒体中的体外代谢具有酶促动力学特征,CYP450酶对芦荟大黄素的代谢起促进作用,苯巴比妥钠诱导的CYP450亚型酶参与了芦荟大黄素的代谢.
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水黄皮素在大鼠肝微粒体中的代谢研究
目的 研究水黄皮素在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性,确定水黄皮素的代谢酶表型.方法 将水黄皮素与大鼠肝微粒体于37℃孵育,应用UPLC-MS/MS法检测孵育液中水黄皮素的含量,考察水黄皮素的代谢稳定性.将水黄皮素与各细胞色素P450(CYP)酶中的各同工酶CYP2E1、2C19、1A2、2D6、2C9和3A4的特异性抑制剂共孵育,确定其代谢酶表型.结果 在大鼠肝微粒体中,水黄皮素的t1/2=1.97 h、Cl =0.70 mL·h-1 ·mg-1,CYP1 A2是其主要代谢酶.结论 水黄皮素在大鼠肝微粒体中是由多个CYP同工酶介导代谢的,其中,CYP1 A2酶的介导作用强.
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链霉菌抗生素生物合成中的细胞色素P450酶
作为酶工程、有机化学和合成生物学领域的研究热点,细胞色素P450酶以其独特的催化特性以及广泛的存在性,吸引了大量研究人员的兴趣.近年来,随着全基因组测序技术、合成生物学和结构生物学的迅猛发展,在抗生素的生物合成过程中P450酶的功能研究得到了进一步解析.同时,细胞色素P450酶的蛋白质改造和新催化反应的研发不断取得新突破.本文就链霉菌属来源的细胞色素P450酶的特点以及近的研究进展进行了总结与论述.
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氯胺酮多次给药对大鼠肝微粒体内细胞色素P450_2B酶的诱导作用
目的 考察氯胺酮对大鼠肝微粒体内细胞色素P450_2B酶活性的影响.方法 以10 mg·kg-1·d-1氯胺酮灌胃给予大鼠,连续给药10 d.在第11d处死大鼠,以钙离子沉淀法制备肝微粒体.采用Omura和Sato方法测定细胞色素P450含量,采用7-戊氧基试卤灵-O-去烷基反应测定细胞色素P450_2B酶的活性.结果 给药组和对照组细胞色素P450的总含量分别是(0.679±0.216)nmol·mg-1和(0.398±0.109)nmol·mg-1,细胞色素P450_2B酶的活性分别是(13.40±3.15)pmol·min-1·mg-1和(7.04±2.09)pmol·min-1·mg-1.结论 氯胺酮能够增加大鼠肝微粒中细胞色素P450含量,并能显著诱导细胞色素P450_2B酶的活性.
关键词： 氯胺酮 肝微粒体 细胞色素P450酶 细胞色素P450_2B酶 -
齐墩果酸在人及其他种属肝微粒体CYP450中代谢的差异研究
目的 比较齐墩果酸在人和其他种属肝微粒体CYP450酶中的代谢差异.方法 采用基于多重质量亏损(Multiple mass defect filter, MMDF)的四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱色谱联用仪,分析齐墩果酸经人及昆明小鼠、C57小鼠、SD大鼠、猪、牛、羊、兔肝微粒体体外代谢的产物及种属差异.利用与CYP450各亚型酶的特异性抑制剂共孵育,对比不同种属参与齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢亚型酶.结果 齐墩果酸不同种属的肝微粒体体外代谢存在明显差异.齐墩果酸特征性代谢产物M-469,在昆明小鼠的肝微粒体中生成多,其次是C57小鼠、SD大鼠、人、猪、兔,而牛、羊体外不生成此产物.在人肝微粒体CYP450酶中,CYP3A4是齐墩果酸特征性代谢产物M-469的主要代谢酶.昆明小鼠CYP450酶中,CYP3A、CYP2E1参与了此代谢产物的生成.结论 齐墩果酸在人和不同种属肝微粒体CYP450代谢中存在差异,因此,本实验将为齐墩果酸进一步代谢研究及安全性评价提供重要参考价值.
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玉泉丸对大鼠肝细胞色素P450酶活性的影响
目的 考察玉泉丸对大鼠肝细胞色素P450酶活性的影响.方法 大鼠分别给予生理盐水、两咪替丁、苯巴比妥钠和玉泉丸灌胃7d后,腹腔注射非那西丁,不同时间点采集血样,用HPLC法测定血浆中探针药物非那两丁的浓度,用DAS软件估算其药代动力学参数.结果 生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和玉泉丸组探针药物t1/2分别为(93.51±9.21)、(161.67±10.95)、(85.36±8.98)和(31.12±7.09)min.结论 玉泉九对大鼠肝细胞色素P450酶活性有一定的诱导作用.
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丹参注射液对人肝微粒体酶CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6体外抑制作用的研究
目的 评价丹参注射液在体外对人肝微粒体酶CYP2C9、CYP2C 19、CYP2D6活性的影响.方法 将丹参注射液与CYP450酶3种亚型(CYP2C9、CYP2C 19、CYP2D6)的特异性探针底物甲苯磺丁脲、奥美拉唑、右美沙芬与大鼠肝微粒体进行孵育,采用LC-MS/MS法测定对应3种代谢产物4-羟基甲苯磺丁脲、5-羟基奥美拉唑、右啡烷的浓度,求算出IC50.结果 丹参注射液对CYP2C9、CYP2C 19和CYP2D6的IC50值均＞50 μg/mL.结论 丹参注射液对人肝微粒体酶CYP2C9、CYP2C 19、CYP2D6没有抑制作用.
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西安地区食管癌与吸烟、CYP1A1、GSTM1基因多态性的关系
目的探讨西安地区食管癌与吸烟、CYP1A1、GSTM1基因型的关系.方法采用病例-对照设计的分子流行病学研究方法,研究吸烟史、CYP1A1、GSTM1基因型与食管癌的关系.结果吸烟为食管癌的危险因素(OR=1.97,95%CI=1.12～3.48).CYP1A1(I1e/I1e,I1e/Va1,Va1/Va1)基因型在病例和对照中的分布存在差异(P＜0.05).CYP1A1Va1/Va1基因型较具有CYP1A1 I1e/I1e的个体危险性增高(OR=2.48,95%CI=1.12～5.54).GSTM1缺失基因型在病例对照中分别为58.3%和43.6%,差异显著(OR=1.81,95%CI=1.03～3.18,P＜0.05).吸烟与CYP1A1Va1/Va1基因型,吸烟与GSTM1缺失基因型之间存在相互作用.GSTM1基因缺失型的研究对象中,CYP1A1基因型在病例和对照中的分布差异显著(P＜0.05).结论 CYP1A1Va1/Va1基因型和GSTM1缺失基因型是西安地区食管癌的遗传易感性标志.吸烟与突变基因型有协同致癌作用;这种相互及其机理还有待于大样本、人群为基础的深入研究.
