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药物代谢酶对药物基因作用的影响
人群个体间对药物的反应,毒性和治疗效应存在很大的差异,产生这种个体差异的原因有很多,如疾病的病理和严重程度、药物的相互作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等,但遗传因素,即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点(如受体)的遗传多态性也是一个重要的影响因素.
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华南地区汉族华法林药物基因CYP2C9、VKORC1基因多态性研究
目的 探讨华南地区汉族华法林药物基因CYP2C9、VKORC1的基因多态性分布情况.方法 收集2015年5月至2016年5月于广州市妇女儿童医疗中心就诊的华南地区汉族儿童1311例为研究对象,其中男855例、女456例,包括川崎病694例、非川崎病617例.收集外周静脉血进行CYP2C9*3 rs1057910、VKORC1 rs9923231、VKORC1 rs9934438基因PCR扩增和序列分析.分析性别与上述基因的基因型分布的关系;按疾病类型进行分组,分析疾病类型与上述基因的基因型和等位基因分布的关系.结果 纳入本研究华南地区汉族儿童1311例,基因检测显示CYP2C9*3 rs1057910基因中A等位基因频率为0.9607,基因型分布为AA型92.37%、AC型7.40%、CC型0.23%;VKORC1 rs9923231基因中T等位基因频率为0.8951,基因型分布为TT型80.32%、CT型18.38%、CC型1.30%;VKORC1 rs9934438基因中A等位基因频率为0.8970,基因型分布为AA型79.94%、AG型18.00%、GG型1.30%.按性别分组,上述基因的基因型分布组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05).按疾病类型分为川崎病组(n=694)和对照组(n=617),上述基因的基因型及等位基因分布组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 华南地区汉族儿童华法林药物基因CYP2C9*3 rs1057910以野生型为主,而VKORC1 rs9923231和rs9934438以变异型为主.
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VKORC1及CYP2C9基因多态性对肥厚型心肌病合并房颤患者华法林稳定剂量和抗凝效果的影响
目的 研究维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因的多态性、临床特征及其与肥厚型心肌病患者应用华法林稳定剂量、出血并发症及抗凝过度的相关性.方法 选取2011年1月至2016年12月辽宁省人民医院心血管内科收治的明确诊断为肥厚型心肌病(HCM)及房颤并规律口服华法林抗凝的患者60例,记录患者年龄、身高、体质量、华法林稳态剂量、是否曾出现抗凝过度及出血并发症等临床特征,采用荧光PCR-毛细管电泳测序法对VKORC1及CYP2C9基因进行检测,使用统计学方法对各基因型及临床特征与华法林稳定剂量、出血并发症及抗凝过度的相关性进行分析.结果 60例患者中,VKORC1-1639G>A检测有AA型50例、AG型9例、GG型1例,AA型华法林稳定剂量较AG型低,差异有统计学意义(P<0.05),携带A等位基因不增加出血及抗凝过度风险,差异无统计学意义(P>0.05);CYP2C9检测中*1/*1型51例,*1/*3型6例,*3/*3型3例,未检测到*2突变,携带*3突变者华法林稳定剂量较*1/*1型低,且所携带*3突变越多稳定剂量越低,差异有统计学意义(P<0.05),携带*3等位基因不增加出血及抗凝过度风险,差异无统计学意义(P>0.05).年龄≥65岁患者出血及抗凝过度发生率显著高于年龄<65岁患者,差异有统计学意义(P<0.05).结论 HCM患者应用华法林稳定剂量与VKORC1和CYP2C9基因多态性有关,年龄可能是华法林出血并发症及抗凝过度的影响因素.
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CYP2C9基因多态性对瓣膜置换术后华法林抗凝效果的影响
目的:评价CYP2C9基因多态性对二尖瓣和主动脉瓣联合瓣膜置换术后华法林抗凝效果的影响.方法:选择2014年10月至2017年3月,在我院接受联合瓣膜置换术的患者65例,随机分为自我检测组32例和标准检测组33例,分别给予凝血检测仪和定期门诊复诊监测INR,同时对所有患者进行VKORC1和CYP2C9基因型检测,比较不同基因型和监测方法对华法林剂量和INR达标的影响.结果:菲CYP2C9* 2/3组INR检测次数低于CYP2C9* 2/3组(P＜0.05),而CYP2C9* 2/3组TTR比例、华法林预计剂量及实际剂量均低于非CYP2C9* 2/3组(P＜0.05),两组轻微出血事件比例组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05);不同检测方法组TTR比例、超过TTR比例、低于TTR比例、INR测量次数、华法林预计剂量及实际剂量、轻微出血事件比例组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:CYP2C9*2和/或*3基因型增加联合瓣膜置换术后3个月华法林抗凝效果的不确定性,但不会增加心血管事件的发生率,同时INR自我检测不能改善TTR达标比例.
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华法林基因检测及临床应用进展
华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝药,多用于人工瓣膜置换、静脉血栓形成(肺栓塞)、房颤等的口服抗凝治疗[1].华法林的结构与维生素K相似,可干扰肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ,这些凝血因子的合成依赖维生素K,由于华法林能和维生素K竞争,使其不能再参与上述诸凝血因子的合成,从而产生抗凝血作用.
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齐墩果酸和熊果酸的人肝微粒体代谢研究
目的 研究齐墩果酸和熊果酸的体外代谢差异,对参与熊果酸代谢的细胞色素P450酶进行鉴定.方法 考察齐墩果酸在人肝微粒体孵育体系中的代谢稳定性;采用9种细胞色素P450(CYP)选择性抑制剂和14种人重组CYP单酶分别与熊果酸共孵育,利用高效液相法检测熊果酸及代谢产物的含量,并且测定相关动力学参数Km和Vmax.结果 齐墩果酸在人肝微粒体中不代谢,熊果酸在人肝微粒体和人重组CYP单酶中的动力学行为符合米氏动力学行为,CYP3A4和CYP2C9参与了熊果酸的代谢.结论 本研究阐述了齐墩果酸和熊果酸的体外代谢规律,尤其是熊果酸的细胞色素P450代谢酶,丰富了五环三萜类化合物的药物代谢研究.
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CYP2C9基因多态性与临床个体化用药
细胞色素P450酶(CYP)2C9是人类肝中一种重要的药物代谢酶,参与多种内、外源物质(包括约10％临床药物)的代谢.CYP2C9基因具有高度多态性,迄今为止新发现并已被命名的有30个等位基因.基因多态性的存在可导致CYP2C9酶的活性发生改变,从而使相关药物的代谢特性发生改变,可能导致药物临床疗效和副作用的不同.本文主要对CYP2C9基因多态性及其对药物代谢的影响,以及相关临床个体化治疗的研究进展进行综述.
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CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响
目的 研究CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响.方法 用焦磷酸测序法对24名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测；用LC-MS-MS法测定美洛昔康的血药浓度；用DAS2.0软件进行房室拟合及药代动力学参数计算,分析美洛昔康人体药代动力学特征,并比较CYP2C9*3突变型和野生型个体对美洛昔康代谢动力学特性的差异.结果 24名受试者中CYP2C9*3等位基因有2种表型(A/A,A/C),其中2名受试者为CYP2C9 * 3杂合突变型(A/C),其余为野生型(A/A)；CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性A/A＞A/C.结论 CYP2C9基因多态性对美洛昔康的代谢具有显著影响,CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性是A/A＞A/C.检测突变型个体对指导美洛昔康临床个体化用药具有重要意义.
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CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量影响的 Meta分析
目的：估算CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量(Mean daily warfarin dose, MDWD)影响的定量关系，为临床个体化使用华法林提供参考。方法：计算机检索 Cochrane Library 和 PubMed（~2013年12月)，根据纳入标准对文献进行筛选和评估，采用 RevMan 5.1软件及 Stata 12.0软件对数据进行 Meta 分析。结果：共纳入包括3902例患者在内的27个合格英文研究。CYP2C9基因型发生频率在各人群间存在差异。与CYP2C9*1/*1型相比，*1/*2型、*1/*3型、*2/*2型、*2/*3型和*3/*3型的 MDWD 分别下降0.20（95%CI ：-0.24，-0.16）、0.31（95%CI ：-0.35，-0.28）、0.40（95%CI ：--0.47，-0.33）、0.52（95%CI ：-0.59，-0.46）和0.81个标准单位（95%CI ：-0.85，-0.76）。Begg 检验未发现明显发表性偏倚。结论：本研究获得了 CYP2C9基因多态性与华法林剂量个体间差异相关的定量关系，该定量关系可为临床设计华法林剂量个体化方案提供参考。
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磺酰脲类药物致2型糖尿病患者低血糖与CYP2C9基因型关系初步研究
目的:研究服用磺酰脲类药物的2型糖尿病患者出现低血糖与CYP2C9基因型的关系.方法:2006年11月至2007年5月使用磺酰脲类药物的2型糖尿病门诊患者纳入研究.检测患者的血糖水平和CYP2C9基因型,分析低血糖与CYP2C9基因型的关系.结果:146例2型糖尿病患者中,男43例,女103例,年龄23-79岁,平均年龄(62.5±12.4)岁.全部患者均服用磺酰脲类药物,服用的药物和剂量为:格列吡嗪5-10 mg/d,格列齐特80～160 mg/d,格列齐特缓释片30～60 mg/d,格列美脲0.5-2 mg/d及格列本脲5～10 mg/d.146例患者中有74例出现低血糖.其中磺酰脲类诱发低血糖19例,其他因素诱发低血糖(进餐延迟、饮食少及过度运动等所致)55例.146例患者中13例(8.9%)为CYP2C9*1/*3基因型,其中低血糖组7例.无低血糖组6例.19例磺酰脲类诱发低血糖中6例(8.3%)为CYP2C9*1/*3基因型,55例其他因素诱发低血糖中1例(1.8%)为CYP2C9*1/*3基因型.磺酰脲类诱发低血糖组与其他因素诱发低血糖组或无低血糖组比较,CYP2C9基因型的差异有统计学意义(均P＜0.05).结论:磺酰脲类药物致2型糖尿病患者低血糖可能和CYP2C9基因突变(CYP2C9,*1/*3)有关.
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基于NONMEM法的华法林群体药动学/药效学模型研究
本研究旨在建立中国人华法林群体药动学/药效学(PPK/PD)模型.研究中收集接受华法林治疗的73例患者190个血样,PCR-RFLP法检测患者CYP2C9及VKORC1基因分型,RP-HPLC-UV法测定华法林血药浓度.结合临床资料及263个国际标准化比值(INR)监测值,应用NONMEM软件考察患者遗传、生理、病理因素及合并用药等对华法林清除率及抗凝指标的影响,建立了华法林PPK/PD终模型:CL=θCL·(WT/60)θWT·θCYP·eηCL;EC50=θEC50·θVKOR·eηEC50;V=θV;KE0=θKE0;Emax=θEmax;E0=θE0·eηE0.其中体重、CYP2C9及VKORC1基因分型是影响华法林药动学/药效学参数的主要因素.经拟合优度诊断、Bootstrap法、NPDE验证显示,模型稳定、有效,具有良好的拟合优度与预测能力.
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高原低氧对药物代谢酶CYP2C9和2C19活性及蛋白表达的影响
探讨高原低氧对药物代谢酶CYP2C9、2C19活性和蛋白表达的影响.平原、中度海拔急性缺氧、中度海拔慢性缺氧、高海拔急性缺氧和高海拔慢性缺氧等5组大鼠分别灌胃给予探针药物苯妥英钠(PHT)和奥美拉唑(OMZ),采用RP-HPLC法分别测定给药后12 h血清中苯妥英钠和代谢产物4′-羟基苯妥英(HPPH)以及3h血清中奥美拉唑和代谢产物5-羟基奥美拉唑(5-OHOMZ)的血药浓度,以HPPH与PHT的浓度比值评价CYP2C9的活性,以5-OHOMZ与OMZ的浓度比值评价CYP2C19的活性.采用ELISA方法测定CYP2C9和2C19的蛋白表达.与平原对照组大鼠比较,中度海拔急性缺氧组、中度海拔慢性缺氧组、高海拔急性缺氧组和高海拔慢性缺氧组大鼠CYP2C9的活性和蛋白表达均无显著性变化.与平原对照组大鼠比较,中度海拔急性缺氧组、中度海拔慢性缺氧组、高海拔急性缺氧组和高海拔慢性缺氧组大鼠CYP2C 19的蛋白表达无显著性变化,但高海拔急性缺氧组大鼠CYP2C 19的活性显著升高,其他组无显著性变化.研究结果提示,高原低氧对CYP2C19的活性有一定影响.
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Cocktail探针药物法评价灯盏花素对大鼠CYP450体内代谢活性的影响
目的 用C0cktail探针药物法研究灯盏花素对大鼠CYPl A2、CYP2C9、CYP2E1和CYP2D6体内代谢活性的影响.方法 将大鼠随机分为3组,空白对照组、低剂量组和高剂量组.低剂量组和高剂量组分别尾静脉给予灯盏花素粉针剂1.8,5.4 mg·kg-1·d-1,空白对照组给予生理盐水,共14 d.各组分别于第15 d注射Cocktail探针溶液,用HPLC检测各探针药物的血药浓度,用DAS2.0计算药代动力学参数,评价相应的CYP450亚型的体内代谢活性.结果 高剂量组美托洛尔的AUC和t1/2显著高于空白对照组,CL显著低于空白对照组(P＜0.05).低剂量组美托洛尔虽然也有相同趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05).各组咖啡因、氯唑沙宗和甲苯磺丁脲的主要药代动力学参数均无显著差异(P＞0.05).结论 高剂量灯盏花素粉针剂可明显抑制大鼠CYP2D6的体内代谢活性,而对CYP1A2、CYP2E1和CYP2C9无显著性影响.
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CYP2C9和VKORC1-1639G＞A不同基因型组合与华法林平均日剂量相关性的Meta分析
目的:评价CYP2C9和VKORC1-1639G＞A不同基因型组合对华法林平均日剂量(mean daily warfarin dose,MDWD)的影响.方法:计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、PubMed(2007年1月-2013年7月),根据纳入标准对文献进行筛选和评估,采用RevMan 5.1软件及Stata 12.0软件对数据进行Meta分析.结果:共纳入包括998例患者在内的9篇研究,其中中文3篇,英文6篇.结果显示,与*1/*1 +AA组相比,*1/*1 +GG组、*1/*1 +GA组和*J/*3+GA组MDWD分别升高1.01 (95％ CI:0.38,1.65;P=0.002),0.41 (95％ CI:0.15,0.68;P=0.002)和0.06个标准单位(95％ CI:-0.06,0.18;P=0.31);*1/*3 +AA组和*3/*3 +AA组分别降低0.29(95％ CI:-0.45,-0.13;P=0.000 4)和0.38个标准单位(95％CI:-0.59,-0.17;P=0.000 3).敏感性分析表明,结果较为稳定可信.结论:本Meta分析得到CYP2C9和VKORC1-1639G＞A不同基因型组合对MDWD的影响的定量结果,该结果可对华法林个体化给药提供参考.
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华法林药物基因组学研究及临床应用进展
华法林是临床上常用于治疗血栓性疾病的一种香豆素类口服抗凝药,具有抗凝和溶栓的双重作用.华法林血浆药物浓度和疗效存在明显的个体差异和种族差异,如何在临床安全、合理使用华法林长期以来是许多研究者关注的重点和难点.文中从药物基因组学角度阐述导致华法林维持剂量个体间差异的原因,综述CYP2C9和VKORC1等基因的遗传变异对华法林药物反应差异的影响,并介绍国内外基于药物基因组学研究结果结合临床数据构建华法林维持剂量模型的新临床应用进展,为个体化治疗提供了新的视角.
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CYP2C9和CYP2C19基因多态性对健康中国人口服氯吡格雷后药效动力学的影响
目的:研究细胞色素代谢酶CYP2C9和CYP2C19基因多态性对中国健康人口服氯吡格雷后药效动力学的影响.方法:24例健康男性受试者单剂量空腹口服氯吡格雷150 mg.用TaqMan探针方法进行CYP2C9和CYP2C19基因分型.测定药前和药后2,5,10,24和48 h血小板聚集率.结果:24例健康受试者空腹口服氯吡格雷150 mg后2 h即观察到血小板聚集率的下降,药效持续至药后48 h.Emax[MPA相对于基线的降低的百分比(IPA)的大值]在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(60.3±21.0),(48.3±13.4)和(29.9±13.8),有显著性差异(P＜O.05).Emax在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(44.9±52.2)和(50.8±29.4),没有显著性差异.AUEC(IPA-时间曲线下面积)在CYP2C19*1/*1,*1/*2(or*3),*2/*3(or*2)携带者中分别为(22.8±9.8),(20.O±6.6)和(9.51±9.7),在CYP2C9*1/*1,*1/*2(or*3)携带者中分别为(20.6±19.9)和(20.8±13.7),均无显著性差异.结论:中国健人群中CYP2C19基因变异携带者氯吡格雷药效学降低.
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CYP2C9和VKORCl基因多态性对肺栓塞患者华法林维持剂量的影响
目的 研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林维持剂量的影响.方法 对108例INR已稳定达标的中国肺栓塞患者,采用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORCl-1639A＞G位点基因型.记录患者的年龄、性别、体重、身高及华法林日平均剂量.结果 VKORCl -1639AG或GG基因型患者华法林稳定日均剂量明显高于AA基因型患者(5.81±1.93vs 3.33±1.11mg,P ＜0.001)；CYP2C9*2或*3变异的患者华法林稳定日均剂量低于无变异的患者(2.57±1.31 vs 3.97±1.67mg,P＜0.001)；包括患者性别、年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林稳定剂量预测模型可解释51.1％左右的华法林稳定剂量个体差异(R2=0.511,P＜0.001).结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者个体化应用华法林有一定的临床意义.
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华法林常规剂量方案下抗凝效果和相关因素分析
目的：探求华法林常规剂量方案下抗凝效果及相关因素。方法纳入华法林3mg qd po用药且超过5天未调整用药患者，分析华法林抗凝效果，收集患者临床资料，收集患者血液样本并检测患者VKORCl和CYP2C9基因型，统计分析遗传因素和非遗传因素对华法林抗凝的作用与影响。结果52人（54.74%）凝血酶原时间国际标准化比值（INR值）低于1.8，22人（23.16%）3 mg方案下INR值大于2.5，仅有21人INR值落在1.8~2.5之间，达标率22.11%。分析遗传因素和非遗传因素对华法林稳定剂量的作用与影响，仅发现年龄因素与INR值相关。结论多数患者华法林常规剂量应用INR值未达标。未发现遗传因素在常规剂量患者中的影响，发现年龄与这类患者相关。
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CYP2C9和CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及个体化用药研究进展
CYP2C9、CYP2C19酶是细胞色素P450系统中重要的药物代谢酶，共同参与许多重要药物的体内代谢。CYP2C9、CYP2C19基因具有高度多态性，在基因编码区和非编码区存在许多碱基突变，这种突变会影响酶的活性，导致酶底物药物清除率改变，从而导致药品不良反应的发生。本文对CYP2C9、CYP2C19基因突变的发生频率及对药物代谢的影响做详细阐述。
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胺碘酮和CYP2C9、VKORC1基因型对华法林抗凝效果的影响分析
分析胺碘酮在不同的CYP2C9和VKO RC1分型患者对华法林的抗凝作用的影响.纳入从2008年9月至2009年11月某三甲医院应用华法林的入院患者,收集患者一般信息、合并用药及其他临床相关数据,检测患者VKORCI和CYP2C9基因型;比较使用或未使用胺碘酮治疗患者抗凝稳定期INR值及华法林用量,纳入基因分型进行华法林/胺碘酮相互作用的亚组分析.结果未发现胺碘酮应用患者华法林稳定期用量和INR值的统计学差异,基因型亚组差异无统计学意义.这说明院内短期合并使用胺碘酮患者对华法林稳定剂量和INR值无显著影响.
