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酒石酸唑吡坦诱发睡行症一例
患者男,65岁.曾于2007年夏季在我院被诊断为"抑郁状态",每日口服黛力新0.5 mg,之后情绪改善.2007年8月因失眠、入睡困难再次来诊,当时未发现有精神异常,遂予镇静催眠药以改善睡眠,先后给予多种药物口服,其中包括艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆.通常于开始服用时效果尚可,能正常入睡,但1个月后失眠症状出现反复,经常至凌晨2:00也不能入睡,严重时彻夜不眠.
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酒石酸唑吡坦快速缓解木僵的临床研究
目前,临床对木僵的药物治疗起效较慢,国际上报道用酒石酸唑吡坦能够快速缓解木僵状态[1],而国内似未见报道(检索1997-2008年4月中国期刊全文数据库).我们在临床应用酒石酸唑吡坦缓解木僵,获得了满意的效果.
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口服酒石酸唑吡坦片在中国汉族和回族健康志愿者体内的药代动力学
目的 研究中国汉族和回族健康志愿者单剂量口服酒石酸唑吡坦片的药代动力学.方法 招募汉族、回族健康志愿者各10名,男女各半;单剂量口服酒石酸唑吡坦片10 mg后,采用高效液相色谱法测定血浆中酒石酸唑吡坦的含量,测得数据采用DAS 2.0软件进行处理,并用SPSS统计学软件进行分析.结果 回族、汉族健康受试者单剂量口服10 mg酒石酸唑吡坦片后的主要药动学参数为:t 1/2分别为(2.84±0.80)、(2.21±0.77)h,tmax分别为(0.75±0.18)、(0.93±0.47)h,Cmax分别为(199.64±55.48)、(190.81±70.59)μg/L,AUC0-12分别为(742.11±234.34)、(624.48±192.15)μg·h/L,AUC0-∞分别为(803.94±272.08)、(649.58±210.17)μg·h/L.结论 经统计学分析,酒石酸唑吡坦在回族和汉族健康志愿者体内的药代动力学过程不存在显著种族差异.
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酒石酸唑吡坦与文拉法辛合用致幻觉
1例54岁女性患者,因焦虑状态给予文拉法辛75 mg及酒石酸唑吡坦10 mg睡前服用.约15 min后出现幻觉,入睡后消失.随后症状加重.考虑该不良反应与两药合用有关,故改为分开服用,间隔大于2 h.1周后症状消失.
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国产酒石酸唑吡坦的生物利用度和生物等效性研究
目的:研究国产酒石酸唑吡坦在中国健康受试者体内的生物利用度和生物等效性.方法:采用高效液相色谱法测定18例健康受试者单剂量口服受试制剂或参比制剂10 mg后血浆中唑吡坦的浓度,采用BAPP2.0生物统计软件对2种制剂的Cmax,Tmax和AUC0-t进行统计分析.结果:酒石酸唑吡坦受试制剂与参比制剂的实测Tmax均为(0.9±0.3)h,实测Cmax分别为(173.94±57.49)和(173.74±47.99)μg·L-1, 梯形法计算AUC0-t分别为(543.19±252.06)和(551.01±254.65)μg·h·L-1,t1/2Ke分别为(2.22±0.61)和(2.12±0.40)h.2种制剂的主要药动学参数经统计分析差异无显著性.酒石酸唑吡坦受试片剂的相对生物利用度为(99.9±20.7)%.结论:受试制剂和参比制剂具有生物等效性.
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酒石酸唑吡坦红外光谱鉴别方法的探讨
目的:研究不同样品前处理方法对酒石酸唑吡坦原料药红外光谱分析的影响.方法:考察了氨水沉淀、25℃减压干燥、甲醇转晶和100℃干燥四种样品前处理方法对国内不同厂家生产的酒石酸唑吡坦原料药红外光谱分析和差示扫描量热(DSC)分析的影响.结果:红外光谱和DSC分析表明,氨水沉淀法通过将酒石酸唑吡坦转化为唑吡坦游离碱的方式消除多晶现象,25℃减压干燥和甲醇转晶均不能消除酒石酸唑吡坦的多晶现象,从而使不同厂家生产的原料药的红外光图谱在O-H、C=O和C=N的伸缩振动等区域产生差异,且DSC曲线分析均显示多个吸热峰.100℃干燥法处理后,不同厂家生产的原料药的红外光图谱和DSC曲线一致性好,且样品仍以酒石酸唑吡坦形式存在.结论:100℃干燥法能够消除酒石酸唑吡坦多晶现象对红外图谱分析的影响,是一种准确、高效的酒石酸唑吡坦的红外鉴别方法.
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酒石酸唑吡坦致精神障碍1例
1 临床资料患者,崔某,女,69岁,主因持续性头痛伴右下肢疼痛3年余,加重1周,夜间仅能睡眠2 h,精神差,于2008年4月1日来我院就诊,门诊以"脑动脉硬化、高血压病"收住我院神经内科治疗.
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酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的研制
目的 研制酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸,考察微丸体外溶出度影响因素.方法 用均匀设计及单因素实验设计筛选崩解剂种类和用量,确定载药丸心处方;用挤出滚圆法制备载药丸心,并依次用流化床技术在载药丸心表面以羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)加载乳糖进行包衣,光洁化表面;用乙基纤维素水分散体(Surelease E-7-19040)进行控释包衣制备成单脉冲微丸,单脉冲微丸表面以Pharmacoat 606加载药物后进行薄膜包衣,制备成双脉冲微丸.以溶出度迭5%(t0.05)和90%t0.9)为脉冲剂量开始释放和完全释放的参考指标,以持续释放小于总剂量5%的释药时间作为迟滞时间(tlag-time);同时考察体外溶出度的影响因素.结果 交联羧甲基纤维素钠是合适的崩解剂,优化用量为50%,第一脉冲剂量的t0.9约为30min,第二脉冲剂量的t0.9约为45 min,tlag-time约为150 min.微丸粒径的大小,崩解剂的用量,光洁化处理时的包衣增重,控释层衣膜的增重程度,单脉冲微丸表面含药层的加载,双脉冲微丸表面的薄膜包衣都对微丸的溶出有影响;但不受溶出介质pH值的影响.结论 所制得的双脉冲微丸具有良好的双脉冲释放效果.
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多民族健康志愿者口服酒石酸唑吡坦片的群体药动学研究
目的 建立酒石酸唑吡坦在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考.方法 选择汉、蒙、朝、维4个民族各10名(男、女各5)、回族9名(男5女4)健康志愿者,口服酒石酸唑吡坦片10 mg后测定血药浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立酒石酸唑吡坦的群体药动学模型,并考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响.并进行模型验证.结果 选择一级吸收和消除的带有滞后时间的一室模型为结构模型,药动学参数CL/F、V/F和Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为23.1 L·h-1(7.58%)、53.0 L(5.1l%)和5.07 h-1(13.6%).同时性别和民族因素对清除率有显著影响(P<0.001),民族因素时表现分布容积有显著影响(P<0.001).结论 用NONMEM软件拟合建立的酒石酸唑吡坦群体药动学模型,经验证稳定可靠.
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酒石酸唑吡坦在中国健康受试者体内的生物等效性研究
目的建立测定酒石酸唑吡坦血浆浓度的HPLC-荧光检测法,研究国产和进口的酒石酸唑吡坦片的药动学及人体生物等效性.方法选择20名健康男性志愿者单次交叉po 10 mg国产或进口酒石酸唑吡坦片测定血浆药物浓度 ,经3P97拟合,计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等效性.结果国产与进口片的药-时曲线符合一级吸收的一房室开放模型,其主要药动学参数AUC0～12分别为(532.7±135.7)与(530.9±136.5) μg*h*L-1, cmax分别为(134.2±31.5)与(136.3±35.3) μg*L-1,tma x分别为(1.05±0.39)与(1.10±0.45) h,t1/2分别为(2.34±0.29)与(2.32± 0.21) h.国产片的生物利用度为(101.16±12.00)%.结论药动学参数经方差分析、双向单侧t检验无显著性差别,提示国产和进口的酒石酸唑吡坦片具有生物等效性.
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高效液相色谱-荧光检测法测定人血浆中酒石酸唑吡坦的浓度
目的建立酒石酸唑吡坦血药浓度测定方法.方法采用HPLC-荧光检测法测定血药浓度,激发波长254 nm,发射波长390 nm.血样加0.25 mol*L-1KOH碱化后用乙醚萃取;色谱柱:Hypersil ODS2(200 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:乙腈-0.02 mol*L-1KH2PO4(pH6.0)(40∶60);流速:1.0 mL*min-1.结果血药浓度线性范围5.0～250.0 ng*mL-1(r=0.9995,n=6),血浆低检测浓度为2.5 ng*mL-1,高、中、低3种浓度平均回收率分别为:(103.60±2.44)%,(104.40±0.84)%,(106.64±9.93)%.结论该法为酒石酸唑吡坦药动学研究提供了一种检测方法.
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酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问题研究
采用红外光谱、差示扫描量热法和粉末X射线衍射技术等研究酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问题.采用三种方法得到的图谱均显示酒石酸唑吡坦原料药存在多晶型问题,且不同企业生产的样品混晶比例存在一定差异.
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酒石酸唑吡坦对比阿普唑仑辅助治疗抑郁症睡眠障碍
目的：比较酒石酸唑吡坦与阿普唑仑辅助治疗抑郁症睡眠障碍的疗效和安全性。方法86例抑郁症合并睡眠障碍患者随机分为两组，观察组采用酒石酸唑吡坦辅助治疗，对照组采用阿普唑仑辅助治疗，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评定疗效。结果治疗2个月后，观察组有效率为95.35%高于对照组的88.37%（P＜0.05）；观察组组治疗后HAMD及PSQI评分低于对照组（P＜0.01）。结论酒石酸唑吡坦治疗抑郁症睡眠障碍相比阿普唑仑治疗效果更好，可有效降低抑郁心理且不良反应较低。
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酒石酸唑吡坦的合成工艺研究
以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料,经缩合、氯化、脱氯、成盐等步反应制得酒石酸唑吡坦,总收率为35.7%.该合成路线具有原料廉价易得、操作简便、易于工业化生产等优点.
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酒石酸唑吡坦的主要药效学实验研究
目的:探讨酒石酸唑吡坦的主要药效学.方法:选取体重18～23 g的健康昆明种小鼠,雌雄各半随机分组.其中唑吡坦4组,咖啡因1组,安定1组和溶剂对照(水)1组,均口服给药后记录小鼠活动情况及睡眠情况.结果:在小鼠的活动抑制率方面,唑吡坦各组与溶剂对照组和中枢兴奋剂咖啡因(10 mg/kg)组比较均有显著性差异(P＜0.01),与苯二氮类药安定(5mg/kg)比较唑吡坦2.5 mg/kg和5.0 mg/kg剂量组均有显著性差异.在小鼠的睡眠时间和使戊巴比妥钠睡眠醒来的小鼠重新入睡方面,唑吡坦各组与溶剂组比较有显著性差异(P＜0.05).结论:酒石酸唑吡坦对小鼠自主活动有明显的抑制作用.明显延长戊巴比妥钠(40 mg/kg i p.)引起的小鼠睡眠时间.能使戊巴比妥钠睡眠醒来的小鼠重新入睡.
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酒石酸唑吡坦辅助治疗抑郁症睡眠障碍的疗效观察
目的：观察酒石酸唑吡坦辅助治疗抑郁症睡眠障碍的疗效和安全性。方法选取抑郁症合并睡眠障碍患者86例，随机分为观察组和对照组各43例，观察组采用酒石酸唑吡坦辅助治疗，对照组采用阿普唑仑辅助治疗，采用汉密尔顿抑郁量表( HAMD）、匹兹堡睡眠质量指数量表( PSQI）评定疗效。结果治疗2个月后，观察组总有效率为95.35％，高于对照组的88.37％(P＜0.05）；观察组治疗后HAMD及PSQI评分(11.9±3.1）分、(8.0±1.5）分，低于对照组的(15.3±1.6）分、(11.3±2.4）分，差异均有统计学意义( P＜0.05）。结论酒石酸唑吡坦辅助治疗抑郁症睡眠障碍相比阿普唑仑效果更好，可有效减轻抑郁，改善睡眠质量。
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酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究
目的 优化催眠药酒石酸唑吡坦的生产工艺.方法 以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦.结果与结论 优化后的工艺路线比原生产工艺缩短3步反应,总收率为39.0％(以2为原料计),产物纯度高达99.5％.酒石酸唑吡坦的结构经MS、1 H-NMR谱确证,改进后的工艺合成路线原料价廉、易得、低毒,反应条件温和,后处理简单,成本低,适合工业化生产.
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分光光度法测定酒石酸唑吡坦片剂含量
酒石酸唑吡坦属咪唑吡啶类新一代非苯二氮卓类镇静剂,具有明显的镇静及轻微的抗焦虑作用,同时也有肌松和抗癫痫作用.该药无论对人或动物均可迅速引起短期的催眠.作为主导的镇静催眠药,酒石酸唑吡坦已有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势,很有发展前途[1-3].本文采用分光光度法测定酒石酸唑吡坦片剂的含量,方法快速,现介绍如下.
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酒石酸唑吡坦对非器质性失眠症患者Actigraphy检测指标的影响
目的:应用Actigraphy仪检测酒石酸唑吡坦对非器质性失眠患者睡眠质量的影响.方法:选择非器质性失眠症患者36例,实验第二晚给予10 mg酒石酸唑吡坦,实验第一晚和第四晚采用Actigraph仪监测,观察用药后Actigraph指标的变化.同时设置正常对照组24名,进行基础Actigraph监测.结果:失眠组患者服用酒石酸唑吡坦后,夜间Actigraphy检测显示实际觉醒时间(AWT)、睡眠潜入期(SL)、平均每次觉醒时间(MWB T)与服药前相比,显著缩短(P＜0.01);睡眠效率(SE)、平均静息状态时长(MLI)与服药前相比,显著提高(P＜0.01),同时反映身体活动的参数平均活动分数(MAS)和睡眠总体破碎程度的割裂指数(FI)与对照组相比,显著降低(P＜0.05).结论:酒石酸唑吡坦能明显改善非器质性失眠患者睡眠,在非器质性失眠症的诊断治疗中Actigraphy仪是一种有效、便捷的方法.
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酒石酸唑吡坦的合成新工艺
报道了一条合成酒石酸唑吡坦(1)的新方法.以甲苯(2)为起始原料,经傅-克酰基化反应、溴化反应得3-溴-4-对甲基苯基-4-氧代丁酸(4),不经纯化直接与2-氨基-5-甲基吡啶(5)缩合得2-[6-甲基-2-(对甲基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-基]乙酸(6),与二甲胺经酸胺缩合反应得唑吡坦(7),后7与三-(+)-酒石酸成盐得1,总收率36％(以2计),纯度99.8％.其中,由化合物4和5制备6的方法未见文献报道.
关键词： 酒石酸唑吡坦 合成工艺 N N'-二环己基碳二亚胺
