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中枢神经系统烟碱受体:性质的多样性,功能的未知性
中枢神经系统烟碱受体其药理学和生理学性质表现为多样性特点。位于突触前的烟碱受体具有调节突触传递的作用。中枢由烟碱受体介导的功能性快突触传递,长期以来(自1966年)认为只存在于脊髓前角运动神经元与闰绍细胞间,只是到近(1998年)才在脑中发现。尽管如此,中枢神经系统尤其是脑内的烟碱受体,其生理功能目前仍然是个谜。
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新型镇痛药:神经元烟碱受体激动剂
从动物模型的研究中发现蛙皮素的镇痛效能与吗啡相当,而镇痛效价比吗啡高200多倍.ABT-594的镇痛效能与蛙皮素相当,而毒副作用明显低于后者.研究发现这两种化合物均是烟碱受体强激动剂,而ABT-594对烟碱受体亚型的选择性明显高于蛙皮素.烟碱受体激动剂激活受体后,引起中枢多种神经递质的释放,可能是其产生镇痛效应的关键所在.其中激活脑干下行性抑制通路起着更为重要的作用.
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烟碱受体变构调节和变构调节剂的研究进展
本文综述了烟碱受体变构调节的证据和变构调节剂的种类,指出变构调节发生在烟碱受体除识别位点以外的多个位点上,这些位点在受体与细胞膜交界的外侧、内侧、离子通道中和细胞膜上.膜片钳技术是重要研究手段之一,根据变构调节剂导致的烟碱受体性质的改变能确定它们的作用位点,这为进一步阐明烟碱受体的性质和明确一些药物的作用机制提供了依据.
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碘化二甲基粉防已碱对骨骼肌细胞烟碱诱发电流的抑制作用
目的比较碘化二甲基粉防已碱(DMTI)和二氢-β-刺桐啶碱(dHβE)对烟碱诱发电流的抑制作用,并确定DMTI在烟碱受体上的作用位点.方法取新生Wistar大鼠骨骼肌细胞体外培养获得肌球,用膜片箝全细胞记录技术,观察肌球的烟碱诱发电流.结果 0.08mmol*L-1 DMTI抑制烟碱诱发电流幅度的作用与0.02mmol*L-1 dHβE的作用类似.向单个细胞持续给烟碱覆盖诱发电流的全过程.电流的衰减过程反映了烟碱受体的失敏,DMTI使烟碱诱发电流的慢失敏时间常数减小,即加速受体失敏,但没发现dHβE有这种作用.在-30、-50、-70、-90mV钳制电压处观察电压改变对DMTI和对dHβE作用的影响,没有发现DMTI或dHβE抑制烟碱电流的作用随钳制电压改变而改变,即两者的作用都是非电压依赖性的,表明DMTI和dHβE都不是离子通道阻断剂.结论由于烟碱受体是变构蛋白,变构调节剂能加速受体失敏,DMTI的抑制作用符合变构调节剂的作用特点,并且作用位点不在烟碱受体离子通道,而dHβE不是变构调节剂.
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烟碱毒理学与吸烟
吸烟有三害:(1)烟碱:依赖性(成瘾);(2)焦油:致癌;(3)一氧化碳:缺氧.本文重点介绍烟碱代谢动力学,烟碱受体及其毒理学效应,以及烟碱制剂的戒烟新用途.
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离子型ATP受体研究进展
长期以来,人们仅视三磷酸腺苷(ATP)是体内一种储能、供能物质(通常在细胞内浓度较高),20世纪50年代,Holton发现感觉神经兴奋时释放ATP,并可作用于平滑肌、心肌和神经细胞等多种组织产生重要的生物效应,提示ATP在神经兴奋传递中具有实际意义.在1972年Burnstock提出了"嘌呤能神经"学说,并推测存在特异性的ATP受体,这被后来的很多研究证实,1978年,Burnstock正式命名"嘌呤受体"(purinoceptor),并将其分为P1(腺苷)受体和P2(ATP)受体两种类型.P1受体包括A1、A2A、A2B、A3四类,均属于G-蛋白耦联受体家族.P2受体又可以分为离子型的P2X受体和代谢型的P2Y受体两种类型[1].P2Y受体也属于G蛋白耦联受体家族,目前已经克隆了P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12六个具有功能的亚单位(subunit).P2X受体属于配体门控离子通道(ligand-gated ion-channel)受体,介导非选择性阳离子电导的增加,激活后可以产生内向电流,1994年Valera和Brake首次克隆了P2X1、P2X2亚单位[2,3],随后又相继克隆了P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7亚单位,P2X受体家族被认为是继烟碱受体、谷氨酸受体超家族后第三类配体门控离子通道超家族.该家族受体广泛分布在内脏、中枢及外周神经系统.ATP作为一种在外周及中枢神经系统广泛存在的兴奋性的神经递质/调质,通过与P2X受体结合发挥许多重要的生理功能.
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中枢烟碱受体与阿尔茨海默病
中枢烟碱受体与阿尔茨海默病的关系十分密切,可以通过多种机制影响疾病的进程,广泛深入的研究表明其作为一个崭新独特的治疗策略,有良好前景.但其作用具体机制尚未完全明了,今后的研究发展重点将是详尽地阐明其作用机制并依此找到更好的治疗措施.
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非神经乙酰胆碱系统及烟碱型乙酰胆碱受体在免疫活性细胞的表达和作用
长期以来,认为是副交感的末端释放乙酰胆碱作用于免疫细胞的乙酰胆碱受体( Acetylcholine receptor AChRs)。但乙酰胆碱迅速被血液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶水解为胆碱和乙酸盐,没有证据表明免疫细胞直接受到的神经支配,胆碱能神经末端不可能释放足够的乙酰胆碱作用到免疫细胞表达的AChRs。尽管很早就在公牛的血液中发现乙酰胆碱( Acetylcholine ACh ),由于缺乏敏感和有效的检测手段,加之ACh的不稳定性,不能确切证明不同种属的动物血液中存在 ACh。 Kawashima [1]等使用敏感和特异的放射免疫技术,明确证实ACh存在于一系列哺乳动物,包括人的血液细胞中,且定位于单核淋巴细胞。放射同位素标记研究,在淋巴细胞、胸腺细胞等免疫活性细胞上,存在着烟碱型乙酰胆碱受体( nicotinic acetylcholine receptors nAChRs)[2]。越来越多的证据表明,血液中免疫细胞释放ACh ,并且表达不同亚型nAChRs。兴奋烟碱受体可以导致免疫活性细胞功能和生化改变。免疫细胞存在非神经乙酰胆碱能系统,并且调节免疫功能。本文综述免疫细胞表达 ACh,乙酰胆碱酯酶( Acetylcholinesterase AChE ),不同亚型的烟碱型乙酰胆碱受体,以及如何它们在免疫调节方面发挥作用。
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烟碱乙酰胆碱受体作为镇痛靶点的研究进展
烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors ,nAChRs)亦称神经型尼古丁受体,在中枢和外周神经系统有广泛表达。该类受体在疼痛的信号调节中发挥重要作用。近几年,人们发现以nAChRs不同亚单位作为靶点的激动剂在多种急性和慢性疼痛模型上显示良好效果,对于发展新型低成瘾性的镇痛药物具有重要的指导意义。nAChRs阳性变构调节剂为进一步提高该类药物的镇痛效能和拓展治疗窗提供了新思路。综述近几年nAChRs与镇痛研究的新进展,并分析该领域未来的研究热点。
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脑内神经元烟碱受体及其配基的研究进展
烟碱(nicotine)对中枢神经系统有广泛的作用,包括有害及有利作用.吸烟时因吸入烟焦油、亚硝基化合物、一氧化碳等,可增加吸烟的相关疾病如肺癌、动脉粥样硬化、慢性支气管炎等的发病率[1],且烟碱强的精神依赖性作用掩盖了烟碱有利的中枢?用.
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κ-银环蛇毒素敏感的烟碱受体激活引起的去甲肾上腺素释放参与烟碱诱导的长时程增强样反应
烟碱可以增强学习记忆功能,但其相关机制仍不清楚.海马长时程增强被认为是学习记忆的细胞机制.本研究室以往研究表明,当单脉冲的强度为诱发80%大群体锋电位时,烟碱(10μmol/L)可以在海马CAI区诱导长时程增强样反应.本文通过细胞外记录离体海马脑片CA1区锥体细胞层群体锋电位,探讨烟碱诱导长时程增强样反应所涉及的烟碱受体亚型与相应的神经递质释放.结果显示,烟碱诱导的长时程增强样反应可以被美加明(mecamylamine,1 μmol/L)或κ-银环蛇毒素(κ-bungarotoxin,0.1μmol/L)阻断,但不被dihydro-β-erythtroidine(DHβE,10μmol/L)阻断.烟碱诱导的长时程增强样反应可以被普萘洛尔(propranolol,10μmol/L)阻断,但不被酚妥拉明(phentolamine,10μmol/L)或阿托品(atropine,10 μmol/L)阻断.以上结果提示,κ-银环蛇毒素敏感的烟碱受体激活引起的去甲肾上腺素释放参与烟碱诱导的海马CA1区长时程增强样反应.
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突触前α7烟碱受体对海马神经元兴奋性突触传递的调控
采用盲法膜片钳技术观察突触前烟碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)对海马脑片CA1区锥体神经元兴奋性突触传递的调控作用.结果显示,nAChRs激动剂碘化二甲基苯基哌嗪(dimethylphenyl-piperazinium iodide,DMPP)不能在CA1区锥体神经元上诱发出烟碱电流.DMPP对CA1区锥体神经元自发兴奋性突触后电流(spontaneous excitatory postsynaptic current,sEPSC)具有明显的增频和增幅作用,并呈现明显的浓度依赖关系.DMPP对微小兴奋性突触后电流(miniature excitatory postsynaptic current,mEPSC)具有增频作用,但不具有增幅作用.上述DMPP增强突触传递的作用不能被nAChRs拮抗剂美加明、六烃季铵和双氢-β-刺桐丁所阻断,但可被α-银环蛇毒素阻断.上述结果提示,海马脑片CA1区锥体神经元兴奋性突触前nAChRs含有对α-银环蛇毒素敏感的α7亚单位,其激活可增强海马CA1区锥体神经元突触前递质谷氨酸的释放,从而对兴奋性突触传递发挥调控作用.
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美加明和六烃季铵在交感神经元烟碱受体上作用位点的差异
为比较美加明(mecamylamine, MEC)和六烃季铵(hexamethonium, HEX)在交感神经元烟碱受体上作用位点的差异, 实验用膜片钳全细胞记录技术研究了MEC和HEX对交感神经元烟碱诱发电流的抑制作用.在培养的颈上神经节细胞上, MEC和HEX拮抗烟碱作用的IC50分别为0.0012和0.0095 mmol/L, 并且都加速烟碱受体脱敏.在-30、 -70和 -110 mV钳制电压下, MEC和HEX抑制烟碱诱发电流的作用有电压依赖性.但在每隔3 min连续给药的情况下, MEC的作用有使用依赖性而HEX没有, 表明MEC和HEX在交感神经元烟碱受体上的作用位点不同.
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新霉素抑制PC12细胞烟碱受体介导的反应
新霉素是一种氨基甙类抗生素, 在细胞水平可以抑制磷脂酶C介导的信号转导系统.本研究采用全细胞膜片钳技术, 以大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12)为标本, 观察了新霉素对乙酰胆碱诱发电流(IACh)的影响.药理学鉴定表明, PC12细胞上的IACh是通过ACh激动烟碱受体引起的.钳制电压为-80 mV时, ACh (30 μmol/L)诱发一内向电流; 细胞外同时给予新霉素(0.01~1 mmol/L)和ACh (30 μmol/L), 可显著抑制IACh峰值.此抑制作用迅速、可逆, 呈浓度依赖性.用新霉素预处理细胞3~8 min不影响其对IACh的抑制作用.用外源性蛋白激酶C (PKC)激动剂激活PKC, 同样可抑制IACh, 而细胞内透析PKC抑制剂(PKCI 19-31, 0.1~5 μmol/L)不影响新霉素对IACh的抑制作用.以上结果提示, 新霉素对PC12细胞的IACh有抑制作用, 这是一种与磷脂酶C 阻断无关的药理学效应.
关键词: 氨基甙类抗生素 烟碱受体 大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞 膜片钳技术 -
糖皮质激素对大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞ACh诱发电流的快速抑制作用
本研究采用全细胞膜片箝技术,以大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞(PC12)为标本,观察了糖皮质激素(GC)对乙酰胆碱诱发电流(IACh)的快速作用,并初步探讨了其可能机制.结果如下:药理学鉴定表明,PC12细胞上IAch是通过烟碱受体(nAChR)引起的.箝制电压(Vh)为-80mV时,ACh(30μmol/L)诱发一内向电流;与ACh同时给予皮质酮(B,10-5mol/L)时,B对IACh的抑制作用较弱;用B(10-5mol/L)对细胞进行预处理,可提高B对IACh峰值的抑制率,这一作用可逆并呈浓度依赖性;在相同浓度下,不同的CC对IACh的抑制效力B>地塞米松(Dex)>氢化可的松(F).牛血清白蛋白耦联的皮质酮(B-BSA)亦可快速抑制IACh.以上提示:GC对PC12细胞上IACh有快速抑制作用,其机制可能是由非基因组机制介导的;不同GC对IACh的抑制作用不同.
关键词: 糖皮质激素 烟碱受体 大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞 非基因组机制 -
脑内胆碱能烟碱受体与认知功能的关系
20世纪初的研究发现,乙酰胆碱受体对天然生物碱--毒蕈碱和烟碱的药理学反应特性不同.据此,分为毒蕈碱受体和烟碱受体.1980年后,随着分子生物学发展,认识到毒蕈碱受体和烟碱受体是由不同基因调控表达,分属于两类不同的受体家族.毒蕈碱受体属于G-蛋白偶联、由第2信使介导的受体家族;烟碱受体属于离子通道偶联的受体家族,其激活后主要通过对膜电位的调节而影响细胞功能活动.
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神经型烟碱乙酰胆碱α4β2受体显像剂研究进展
神经型烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)与中枢神经系统多种功能和临床症状密切相关,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、癫痫及精神分裂症等[1,2].神经型nAChRs显像可为从分子水平研究受体功能、神经衰退症状等涉及烟碱受体的病理过程,以及药物的作用机理提供有效的方法;同时还有利于疾病的早期诊断,针对性治疗策略的制定,以及疗效的监测,nAChRs显像剂的研究.
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经静脉应用长托宁的临床观察
长托宁(盐酸戊乙奎醚注射液)是一种新型长效抗胆碱药,它能阻断乙酰胆碱对中枢和外用毒蕈碱受休(M受休)和烟碱受体(N受休)的激动作用.其抗唾液分泌作用较强,药效持续时间较长.与传统的抗胆碱药相比,对心血管功能干扰较微,具有保护心率双向调节机制的优势[1].
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烟碱、烟碱受体与帕金森病
帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病,其发病机制至今不甚明了.流行病学调查发现,吸烟与帕金森病发病之间存在负相关,提示烟碱系统可能与PD关系密切.本文首先阐述了烟碱受体不同亚基在中枢神经系统的分布、功能及与黑质纹状体损害的关系.进而论述了烟碱对PD的症状改善作用,及其通过抑制氧化应激、促进DA的释放、诱导神经营养因子表达等机制而发挥的神经保护作用.
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二氢-β-刺桐啶碱对大鼠骨骼肌细胞烟碱诱发电流的抑制作用
目的:观察二氢-β-刺桐啶碱(dHβE)对大鼠骨骼肌细胞烟碱诱发电流的抑制作用并确定其在烟碱受体上的作用位点.方法:取新生Wistar大鼠骨骼肌细胞体外培养获得肌球,用膜片钳全细胞记录技术观察肌球给予不同浓度dHβE后对烟碱诱发电流的影响.结果:骨骼肌细胞烟碱(浓度40~160 μmol·L-1)诱发电流及dHβE(浓度0~40 μmol·L-1)对其的抑制作用均具有量效关系;dHβE作用于烟碱识别位点而非烟碱受体离子通道.结论:膜片钳技术使探讨烟碱受体拮抗药的作用位点成为可能.