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Box-Behnken 设计-效应面法优化莲心碱羟丙基-β-环糊精包合物制备及表征
目的：优选莲心碱羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）包合物的佳制备工艺，考察莲心碱 HP-β-CD 包合物体外溶出性质。方法采用饱和水溶液法制备包合物，以45 min 体外累积溶出度为指标，采用三因素三水平 Box-Behnken 设计，考察 HP-β-CD 与莲心碱投料比、搅拌时间、包合温度对制备工艺的影响，对结果进行多元线性和二项式拟合，效应面法筛选出佳包合工艺，进行预测分析和验证试验，并应用显微电镜扫描法、差示量热扫描法、红外光谱、X 射线衍射法对包合物进行结构表征。结果莲心碱 HP-β-CD 包合物的佳制备工艺为：HP-β-CD 用量为莲心碱投料量的4.5倍，搅拌时间为3.7 h，包合温度为52℃。表征鉴定结果显示莲心碱 HP-β-CD 包合物已形成。结论本研究优选的佳包合工艺稳定可行，能显著提高莲心碱的溶出度，增加其生物利用度。
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RP-HPLC同时测定莲心总碱中的3种生物碱含量
目的:建立同时测定莲子心中莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱含量的反相高效液相色谱法.方法:以Hypsil C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)为固定相,甲醇-磷酸盐缓冲液(73∶27,pH 9.0)为流动相,检测波长为286 nm及230 nm,流速1 mL·min-1.结果:3种生物碱分离良好,在20～700 μg·mL-1线性关系良好,日内、日间RSD在0.24%～4.83%,3种生物碱的加样回收率分别为97.9%,98.4%,98.1%.利用该方法测定了不同批次不同方法提取的莲心总碱中3种生物碱含量,结果显示莲心总碱的甲醇提取方法优于乙醇提取方法.结论:本法简单、快捷、适合于测定莲子心中莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱的含量.
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小檗碱、莲心碱和甲基莲心碱对HERG通道表达的影响
目的:利用免疫荧光化学染色法和Western blot法分别定性、定量地检测不同浓度的小檗碱、莲心碱和甲基莲心碱对稳定转染在HEK-293细胞中HERG钾通道表达的影响,以及不同浓度的小檗碱对大鼠心肌组织Ikr通道蛋白表达的影响,探讨小檗碱、莲心碱和甲基莲心碱的抗心律失常机制.方法:Western blot法检测HERG-HEK细胞上HERG通道蛋白的表达；免疫荧光化学染色法并利用共聚焦显微镜定性测定不同浓度的小檗碱、莲心碱和甲基莲心碱对HERG通道蛋白表达的影响；Western blot法定量检测不同浓度的小檗碱对大鼠心肌组织Ikr通道蛋白表达的影响以及小檗碱、莲心碱和甲基莲心碱对稳定转染在HEK-293细胞中HERG钾通道蛋白表达的影响.结果:Western blot法检测稳定转染有HERG基因的HEK293细胞能高水平的表达HERG通道蛋白.10,30μmol· L-1的小檗碱明显抑制HERG-HEK细胞中HERG通道蛋白的表达(P＜0.0l).10,20 mg·kg-1的小檗碱抑制大鼠心肌组织Ikr通道蛋白的表达(P＜0.05).3,10,30μmol·L-1的莲心碱促进HERG-HEK细胞中HERG通道蛋白的表达(P＜0.05).甲基莲心碱不影响HERG-HEK细胞中HERG通道蛋白的表达.结论:稳定转染的HERG-HEK细胞能高水平的表达HERG通道蛋白；小檗碱对体外HERG-HEK细胞和大鼠心肌组织Ikr通道的蛋白表达均有抑制作用；莲心碱促进HERG-HEK细胞中HERG通道蛋白的表达；甲基莲心碱对HERG通道蛋白表达无影响.
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莲心碱的体外抗氧化作用
莲心碱(liensinine,LIE)为睡莲科莲属植物莲Nelumbo nucifera Gaertn的莲子心中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,研究报道其具有降压、抗心律失常等[1]心血管系统活性.莲心碱亦有清除氧自由基的作用[2],氧自由基与多不饱和脂肪酸反应,引起机体产生各种氧化损伤.
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HPLC法测定莲子心提取物及其胶囊剂中三种主要生物碱的含量
目的 建立HPLC法同时测定莲子心提取物中莲心碱、异莲心碱和甲基莲心碱的含量.方法 采用Hedera ODS-2色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相:甲醇-0.05％三乙胺溶液(72.5∶27.5);检测波长:283 nm;柱温:25 c℃;流速:1.0ml ·min-1.结果 3种生物碱分离良好,莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱分别在3.92 ～ 117.60、3.84～ 115.20、5.44～ 163.20μg ·ml-1范围内呈现良好的线性关系.利用该法测定莲子心提取物及其胶囊剂中生物碱的含量,平均总碱含量高于76％.结论 该测定方法准确性高、重复性好、专属性高,可用于同时测定莲子心提取物及其胶囊剂中莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱的含量.
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对《中国药典》2015年版一部莲子心含量测定方法的改进
目的:改进并优化莲子心中有效组分莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱的含量测定方法.方法:80％乙醇浸泡30 min,超声处理30 min进行提取,采用TSKgelODS-100V(4.6 mm×250 mm,5μm)柱;流动相为乙腈-0.015 mol·L-1十二烷基磺酸钠溶液(取十二烷基磺酸钠0.41 g,加水100 mL使溶解)-冰醋酸(54∶ 45∶1);流速1.0 mL·min-1;检测波长230 nm,柱温35℃.异莲心碱、甲基莲心碱含量以莲心碱计.结果:莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱能得到较好分离.进样量在0.050 04 ～1.251 μg范围内与峰面积呈良好的线性关系,r =1.000 0(n=7),平均回收率为88.6％,RSD=1.5％ (n =6).修改后方法对莲心碱的提取率是药典方法的192％.结论:本法比药典方法提取率高,所用试剂毒性小且操作简便,HPLC图谱分离好,测定准确、稳定、重复性好,可用于市售莲子心的质量评价.
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莲子心生物碱类成分的大鼠在体单向灌流肠吸收
目的 考察莲子心提取物中莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱3种生物碱类成分在大鼠的肠吸收性质.方法 以酚红为标示物,运用在体单向肠灌流模型并采用HPLC测定莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱在大鼠十二指肠、空肠、回肠及结肠灌流液中的浓度变化.结果 莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱在全肠道均有吸收,且吸收存在饱和现象.与低浓度比较,3种成分在中、高浓度下的吸收速率常数(K)和/或有效渗透系数(Peeff)大多存在显著性差异(P＜0.05).在各肠段的吸收中,莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱均以回肠和结肠的吸收较好,而在十二指肠和空肠的吸收大多无显著性差异(P＞0.05);在中浓度(117.3μμg· mL-1)组,结肠中以甲基莲心碱吸收好,其他肠段的Ka和Peeff大小依次是:甲基莲心碱＞莲心碱＞异莲心碱.结论 莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱在机体内的转运方式可能是主动转运或促进扩散.
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莲心碱对家兔主动脉条收缩性能的影响
目的观察莲心碱(liensinine,Lien)对氯化钾(KCL),去甲肾上腺素(NE)和组织胺(Hist)所致家兔主动脉条收缩的作用.并研究其对血管条依内钙性收缩和依外钙性收缩的影响.方法离体平滑肌实验方法.结果不同剂量Lien及维拉帕米(Ver)对KCl,NE,Hist诱导的主动脉条均呈抑制作用,并可非竞争性拮抗组胺的量效曲线,PD2′值分别为4.31,6.89.Lien和Ver均能抑制组胺诱导的依内钙收缩,而对依外钙收缩作用较弱.结论 Lien可舒张兔主动脉条,该作用与钙离子拮抗有关,且对主动脉依内钙性收缩的敏感性大于依外钙性收缩.
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离子对反相HPLC法测定10个产地莲子心中莲心碱的含量
目的建立用离子对反相HPLC法测定莲子心药材中莲心碱含量的方法.方法选用ODS色谱柱,流动相为甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠-乙酸钠(55:45:0.6:10 mmol/L:5 mmol/L),检测波长282 nm,流速为1.0 mL/min,柱温为40 ℃.结果莲心碱在0.005～0.146 mg/mL范围内,线性关系良好(r=0.999 9);平均回收率为100.6%,RSD为1.21%(n=6).结论该法准确,快速,灵敏,重现性好,可用于莲子心药材中莲心碱的测定.
关键词： 离子对反相HPLC法 莲心碱 莲子心 -
星点设计-效应面法优化莲心总碱固体分散体渗透泵控释片处方
目的 优选莲心总碱固体分散体渗透泵控释片的处方工艺,考察莲心总碱固体分散体渗透泵控释片体外释药特征.方法 以莲心碱在2、6、12 h的累积释放度(Y2、Y6、Y12)为评价指标,采用3因素5水平星点设计,考察促渗剂NaCl的用量(X1)、致孔剂PEG 400的用量(X2)、包衣增重(X3)对药物累积释放度的影响,对结果进行二项式拟合,效应面法筛选出佳处方,进行预测分析和验证试验,并对莲心总碱固体分散体渗透泵控释片体外释药行为进行模型拟合.结果 莲心总碱固体分散体渗透泵控释片的优处方为NaCl用量为166.0 mg,PEG400用量为80.5％,包衣增重为3.5％.结论 采用星点设计-效应面法得到了莲心总碱固体分散体渗透泵控释片的处方优化模型,该模型预测性良好,制备的莲心总碱固体分散体渗透泵控释片符合设计要求,且其体外溶出实验符合零级释放特征.
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莲心碱的研究概况
综述莲心碱的药理作用、提取分离、理化常数、定量方法及药物动力学研究概况.作为一种抗心率失常的药物,莲心碱具有一定的开发价值.
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大孔吸附树脂对莲子心中有效成分的分离纯化研究
目的 研究大孔吸附树脂吸附分离莲子心中莲心碱、异莲心碱及甲基莲心碱的工艺条件及参数.方法 考察了AKS-W、AB-8和H214树脂对莲心碱、异莲心碱及甲基莲心碱的静态及动态吸附性能,并采用HPLC定量分析莲心碱、异莲心碱及甲基莲心碱.结果 AKS-W树脂对莲子心中有效成分有较好的吸附分离效果,提取物中莲心碱、异莲心碱及甲基莲心碱的质量分数分别提高到10.2%、6.7%和11.9%.结论 大孔型非极性吸附树脂AKS-W对莲子心中有效成分是一种较为理想的分离介质.
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莲心碱对豚鼠心室肌细胞动作电位及钠与钙电流的影响
为探讨莲心碱(liensinine,Lien)对心肌离子流的影响及抗心律失常作用机制.采用全细胞膜片钳技术,记录了Lien对单个豚鼠心肌细胞动作电位(AP)及纳电流(I Na)与L-型钙电流(ICa-L)的影响.Lien 3～30 μmol/L可剂量依赖性地降低AP幅度(APA)、静息电位(RP),延长AP时程.Lien 10,30 μmol/L分别使I Na及ICa-L从给药前的(8.6±2.3) nA和(758±177) pA降至(5.4±1.7)、 (2.2±1.6) nA和(335±122)、(137±100) pA.Line 10 μmol/L抑制INa和IC a-L的I-V曲线并使后者的峰值电流电位略右移.结果表明Lien有钠、L-型钙通道阻滞作用,这些可部分解释其抗心律失常作用机制.
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莲心碱及莲心碱高氯酸盐初步稳定性考察及莲子心不同部位中莲心碱的含量测定
目的考察了莲心碱及莲心碱高氯酸盐的稳定性;并测定了莲子心不同部位(幼叶和胚根)中莲心碱的含量.方法采用反相离子对HPLC法,通过两种不同流动相,确证了莲心碱及莲心碱高氯酸盐的纯度并考察了莲心碱及莲心碱高氯酸盐的稳定性.采用甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠-乙酸钠(55:45:0.6:10 mmol/L:5mmol/L)为流动相,以莲心碱高氯酸盐为对照品测定了莲子心不同部位(幼叶和胚根)中莲心碱的含量.结果莲心碱在各种条件下均不稳定,对光照尤其敏感.而莲心碱高氯酸盐除对光照稍显不稳定外,在其他各种条件下均较稳定.莲子心幼叶中莲心碱的含量约为胚根中莲心碱的含量的4～5倍.结论在含量测定时应采用莲心碱高氯酸盐作对照品;莲子心幼叶中莲心碱的含量显著高于胚根中莲心碱的含量.
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莲心碱促进膀胱癌5637细胞凋亡增强Caspase-7表达及活化
目的：研究莲心碱（Liensinine）对膀胱癌细胞株5637凋亡的影响，初步探讨其作用机制。方法使用CCK-8法及克隆形成实验检测莲心碱对5637细胞增殖的抑制作用；通过流式细胞术AnnexinV-FITC/PI双染法测定莲心碱对5637细胞凋亡的影响；采用Western blot技术分析细胞凋亡相关基因Caspase-7表达状况。结果 CCK-8法及克隆形成实验结果均表明莲心碱对膀胱癌细胞5637增殖有明显的抑制作用，并呈剂量-效应关系。流式细胞术结果提示莲心碱可使膀胱癌5637细胞发生早期凋亡；Western blot检测结果显示莲心碱增强5637细胞Caspase-7表达并促进其活化。结论莲心碱可抑制5637细胞增殖，使其发生早期凋亡，其作用机制可能与促进Caspase-7表达及活化有关。
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甲基莲心碱对H2O2损伤心肌细胞的保护作用
目的:探讨甲基莲心碱(neferine)对氧化损伤的大鼠乳鼠心肌细胞的保护作用.方法:分离培养SD乳鼠心肌细胞,建立心肌细胞过氧化损伤模型,将细胞分为7组,即空白对照组(control)、溶剂对照组(DMSO)、氧化损伤组(H2O2)、氧化损伤加入槲皮素对照组(quercetin+ H2O2)、氧化损伤加入莲心碱低、中、高浓度组(甲基莲心碱+ H2O2、甲基莲心碱-M+H2O2、甲基莲心碱-H+H2O2).将300μmol/LH2O2作用于加入槲皮素及不同浓度甲基莲心碱预培2h的心肌细胞,继续培养24h,以细胞毒四唑盐(MTF)比色试验,乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)、丙二醛(MDA)、流式细胞凋亡率、Caspase酶活性为检测指标.结果:甲基莲心碱呈剂量依赖性降低H2O2对心肌细胞活力的影响,降低MDA、LDH量,增加细胞GSH-px活性,并显著抑制Caspase-3和9活性,减少细胞凋亡数量,各指标差异具有统计学意义(P＜0.01).结论:甲基莲心碱可保护和修复过氧化氢诱导的心肌细胞的损伤,其作用可能是通过抗氧化、增加细胞GSH-px活性,进而抑制Caspase-3和9活性,减少细胞凋亡.
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莲心碱对抑郁症模型小鼠的抗抑郁作用
目的：观察莲心碱对抑郁症模型小鼠的抗抑郁活性。方法将 ICR 小鼠按随机数字表分为溶剂对照组、盐酸氟西汀组（10 mg／kg）、莲心碱组（5，10，20 mg ／kg）。采用小鼠悬尾实验、小鼠强迫游泳实验两个经典行为绝望模型，探讨莲心碱的抗抑郁作用；并采用开场实验观察莲心碱有无中枢神经兴奋作用。结果在悬尾实验和强迫游泳实验中，与溶剂对照组相比，不同剂量的莲心碱均能显著缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，且在开场实验中对小鼠自发活动无明显影响。结论莲心碱具有一定的抗抑郁活性，且无中枢神经兴奋作用。
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莲心碱固体分散体的表征及体外溶出度的测定
目的 对莲心碱固体分散体的溶出度进行测定,并探明莲心碱在固体分散体中存在的状态.方法 以PVP-K30为载体材料,溶剂法制备莲心碱固体分散体,通过显微电镜扫描法、红外光谱法、差示量热扫描法及X-ray衍射法对莲心碱固体分散体的结构进行鉴定,并进行体外溶出度测定.结果 将药物制成固体分散体后,莲心碱以无定形状态分散在PVP-K30载体材料中;与原料药及物理混合物相比,固体分散体的溶出度、溶出速率均有明显提高.结论 将莲心碱制备成固体分散体后,可显著提高莲心碱的溶出度及溶出速率,为莲心碱相关制剂的研发及临床应用奠定了基础.
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莲心碱对高血压大鼠左室肥厚及心肌肌浆网钙泵活力的影响
目的:探讨莲心碱(Liensinine,Lie)对高血压大鼠左室肥厚及心肌肌浆网钙泵活力的影响.方法:将二肾一夹肾血管性高血压大鼠(RHR)模型,随机分为3组:正常对照组(SD-C)、肾血管性高血压大鼠对照组(RHR-C)和莲心碱治疗组(RHR-Lie).在RHR-Lie组持续给药10周后,分别测定各组大鼠的血压、左室重/体重比,以及左室心肌肌浆网钙泵(Sarco/Endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase.SERCA)活力.结果:治疗后RHR-Lie组血压、左室重/体重比较RHR-C组显著降低(P＜0.01,P＜0.05),左室心肌SERCA活力较RHR-C组显著升高(P＜0.05),但仍较SD-C组为低(P＜0.05).结论:Lie能降低RHR的血压、左室重/体重比,对高血压左室肥厚具有一定的防治作用,其机制可能与Lie能升高RHR肥厚心肌肌浆网SERCA活力有关.
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莲子心总碱缓释片体外释放度试验
目的考察莲子心总碱缓释片体外释放度.方法模拟人体体内环境,用紫外分光光度法测定莲子心总碱的体外释放度.结果莲子心总碱释药方程:log(100-Rn)＝2.112-0.128t(F=219.310,P<0.001),r=-0.982(P<0.001),T50=3.233 h,Td=4.274 h,Kr=0.128 h-1.结论莲子心总碱缓释片体外释药符合一级释药模式,具有缓释特点.
