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100 DNA损伤修复基因高甲基化与肿瘤
表型遗传在肿瘤的发生中有一定的作用,DNA甲基化是表型遗传的主要形式,主要在转录水平抑制基因的表达.由于DNA损伤修复基因的高甲基化,致使修复基因的表达抑制,使得其对DNA损伤的修复能力下降,从而参与肿瘤的发生;但是有些DNA损伤修复基因的高甲基化也有有利的一面,如使得肿瘤对化疗药物的敏感性增强,这对于判断肿瘤的疗效和预后有重要的意义.
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DNA修复基因多态性对1,3-丁二烯作业工人染色体损伤的影响
目的 研究DNA修复酶基因XRCC1、XRCC2、ERCC1、ERCC2和RAD52单核苷酸多态性在1,3-丁二烯(BD)致外周血淋巴细胞染色体损伤遗传易感性中的作用.方法 选取187名BD作业工人和60名行政人员作为研究对象,采用胞质分裂阻滞微核试验(CBMN)评价个体外周血淋巴细胞染色体损伤水平,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法分析XRCC1、XRCC2、ERCC1、ERCC2和RAD52基因多态性.结果 在校正年龄、性别、吸烟、饮酒影响因素后,BD作业工人CBMN率为7.19‰±5.43‰显著高于对照组3.18‰±2.77‰,P＜0.01;使用协方差分析,发现暴露组具有XRCC1 C26304T位点CT基因型个体CBMN率显著高于CC基因型个体(8.73‰±6.20‰,6.16‰±4.92‰,P＜0.05);XRCC1 G28152A位点GG基因型个体CBMN率显著高于AA基因型个体(6.97‰ ±5.0‰,3.69‰±3.66‰,P＜0.05);RCC1 C19007T位点TT基因型个体CBMN率显著低于CC基因型个体(3.88‰±3.58‰,7.62‰±5.63‰,P＜0.05).结论 XRCC1 C26304T、G28152A和ERCC1 C19007T位点的多态性可能影响BD作业工人染色体损伤的易感性.
关键词： 1 3-丁二烯 胞质分裂阻滞微核试验 DNA损伤修复基因 基因多态性 -
DNA损伤修复基因XRCC3 Thr241Met多态与贲门癌、非贲门部胃癌易感性关系的病例对照研究
目的探讨福建人群DNA损伤修复基因XRCC3 Thr241Met多态与贲门癌、非贲门部胃癌易感性的关系,分析基因与环境因素在癌症发生中的联合作用.方法采用共同对照组的病例对照研究方法,应用PCR-RFLP技术检测基因型,应用非条件logistic回归计算OR值及其95%CI.结果 XRCC3三种基因型(野生型CC、杂合突变型CT、纯合突变型TT)在贲门癌组的分布频率分别为43.2%、46.5%、10.3%;在非贲门部胃癌组的分布频率为53.2%、40.9%、5.8%;在对照组的分布频率分别为59.6%、35.1%、5.3%.经多因素分析结果显示携带变异基因型(CT+TT)个体罹患贲门癌的风险增加(OR=1.76,95%CI:1.07～2.90).XRCC3变异基因型与饮酒、新鲜蔬菜摄入和慢性胃炎对贲门癌发生存在协同作用;与吸烟、慢性胃炎对非贲门部胃癌发生存在协同作用.结论XRCC3基因多态与贲门癌发生有关,贲门癌与非贲门部胃癌的危险因素不尽相同.
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奥沙利铂对不同p53状态肝癌细胞中DNA损伤修复基因GADD45β的诱导差异及调控机制
目的 探索奥沙利铂对不同p53状态肝癌细胞的DNA损伤修复基因(GADD45β)诱导差异及可能调控机制.方法 转染p53全序列建立Hep3B+p53.体外合成GADD45β近端启动子序列群(-618至-314),构建荧光素表达质粒,转染肝癌细胞株HepG2、Hep3B和Hep3B+p53.以实时荧光定量PCR比较奥沙利铂对GADD45β表达诱导及其近端启动子活性影响差异；比较对DNA合成和细胞克隆形成能力抑制差异；通过Caspase-3的表达变化测定凋亡的发生和发展.结果 奥沙利铂对Hep3B中GADD45β诱导并不明显.转染p53全基因序列后,Hep3B+p53对奥沙利铂的敏感性明显增加,并呈现出剂量-效应的正相关关系.荧光素分析提示奥沙利铂作用Hep3B+p53后的启动子NF-κB(-618/+6)和E2F-1(-470/+6)活性较Hep3B明显增强约1.5倍和0.8倍.奥沙利铂能够更加明显地抑制Hep3B+p53的DNA合成能力和细胞克隆形成能力,100 μmol/L奥沙利铂作用后Hep3B+p53DNA合成率为30.41％,对细胞克隆形成能力的抑制率则达到75.60％,与Hep3B相比差异显著.奥沙利铂作用后Hep3B+p53的Caspase-3能够迅速地启动凋亡的发生和发展.结论 p53对铂类化疗药物对肝癌细胞的GADD45β诱导具有重要作用,增强转录调节因子的表达水平是其可能的作用机制.
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X线交错互补修复基因1和核苷酸剪切修复基因多态性与前列腺癌发病风险的相关性
目的 探讨DNA损伤修复基因X线交错互补修复基因1(XRCCI)、核苷酸剪切修复基因(XPD)基因多态性与前列腺癌发病风险的关系. 方法 以358例前列腺癌患者和312例健康对照者为研究对象,采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态技术检测XRCC1 C26304T、G28152A和XPD A35931C位点基因型,以非条件logistic回归分析计算比值比(OR)及95%可信区间(CI),评估不同基因型与前列腺癌风险之间的相关性. 结果 前列腺癌组XRCC1 28152位点AA基因型者47例(13.1%),对照组24例(7.1%),携带此基因型者患前列腺癌风险显著增加(OR 1.924,95%CI=1.126～3.288,P=0.017).2组间XRCC1 C26304T和XPD A35931C位点基因型分布差异无统计学意义.3个基因位点联合分析结果 显示,个体携带XRCCI 28152AA型及XPD 35931AC+CC型者发生前列腺癌风险显著增加(OR=3.087,95%CI 1.081～8.813;OR=3.376,95%CI 1.067～10.683,OR 3.216,95%CI=1.439～7.188,P=0.004).以患者年龄、PSA值、Gleason评分以及临床分期分层分析结果 显示,携带XRCC1 28152AA及XPD 35931AC+CC基因型者发病年龄明显低于携带野生基因型者(P<0.05). 结论 中国汉族人群XRCCl和XPD基因多态与前列腺癌发病有关,尤其是较年轻者.
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DNA损伤修复基因XRCC和hOGG1多态性与肺癌易感性的关系
DNA损伤修复基因的多态性能够改变DNA修复功能和效率,影响肿瘤易感性.许多研究报道DNA损伤修复基因多态性可能与肿瘤易感性有关,其突变在多种肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用.另外,DNA损伤修复基因可能与其他基因相互作用,共同影响肿瘤的发生、发展.肺癌是目前在这方面被研究得多的肿瘤.文章就DNA损伤修复基因XRCC和hOGG1多态性的生物学特点以及这些基因单核苷酸多态性与肿瘤易感性等方面进行了综述,为该基因用于肿瘤的预防、诊治提供理论借鉴.
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XRCC1和APE1基因多态性对氯乙烯致染色体损伤的影响
目的 探讨XRCC1和APE1基因多态性在氯乙烯(vinyl chloride,VC)所致外周血淋巴细胞染色体损伤中的作用.方法 以山东省某工厂317名VC作业工人为研究对象,以外周血淋巴细胞微核率作为染色体损伤的效应指标,应用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)和创造酶切位点的限制性片断长度多态性(CRS-RFLP)法对VC接触工人的XRCC1和APE1基因的多态位点进行检测,分析各基因多态位点及XRCC1单倍型与染色体损伤之间的关系.结果 与野生纯合型比较,XRCC1 (-77C/T,Arg 194Trp,Arg280His,Arg399Gln)突变型携带者微核率明显升高,FR值及其可信区间分别为(FR=1.21,95％CI:1.05～1.39,P＜0.05;FR=1.14,95％CI:1.00～1.38,P＜0.05;FR=1.26,95％CI:1.11～1.44,P＜0.05; FR=1.23,95％CI:1.08～1.46; P＜0.05).APE1 Asp148Glu基因多态与微核率无明显相关性.XRCC1单倍型分析结果显示,CTAA/CTAA和CCAA/CTAA双体型的个体微核率较TCGG/TCGG野生双体型明显升高,FR值及其可信区间分别为(FR=1.19,95％CI:1.02～1.32,P＜0.05和FR=1.41,95％CI:1.02～1.87,P＜0.05).校正年龄、性别、吸烟、饮酒后,XRCC1(-77C/T、Arg 194Trp、Arg280His、Arg399Gln)基因多态与VC累积接触剂量之间存在交互作用.结论 在我国现行职业卫生标准下(PC-TWA:10mg/m3),VC仍可对遗传物质造成损伤;XRCC1和APE1基因多态与VC致染色体损伤有关.
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顺铂和紫杉醇对CIK细胞杀伤食管癌细胞活性的影响及其分子机制研究
目的：研究紫杉醇、顺铂对人食管癌EC9706细胞NKG2D配体表达及CIK细胞杀伤活性的影响，探讨相关分子机制。方法：MTT法测定紫杉醇、顺铂对EC9706细胞的24 h半数抑制浓度（IC50）。流式细胞仪检测1/2 IC50浓度紫杉醇、顺铂作用前、后EC9706细胞NKG2D配体的表达。乳酸脱氢酶释放法检测效靶比20：1、30：1时，CIK细胞对1/2 IC50浓度紫杉醇、顺铂作用前、后EC9706细胞的杀伤活性。荧光定量PCR法检测1/2 IC50浓度紫杉醇、顺铂作用EC9706细胞24 h前、后DNA损伤修复基因（ATM、ATR、CHK1、CHK2、P53）表达的变化。结果：紫杉醇、顺铂的24 h半数抑制浓度分别为10、5μg/mL。1/2 IC50浓度紫杉醇作用24 h后，EC9706细胞MICB、ULBP2、ULBP3表达均明显增强（P<0.05），MICA、ULBP1表达无显著性变化（P>0.05）；1/2 IC50浓度顺铂作用24 h后，EC9706细胞MICA、MICB、ULBP2、ULBP3表达均明显增强（P<0.05），ULBP1表达无显著性变化（P>0.05）。效靶比20：1、30：1时，CIK细胞对1/2 IC50浓度紫杉醇、顺铂作用后的EC9706细胞的杀伤活性均明显增强（P<0.05）。1/2 IC50浓度紫杉醇作用24 h后，DNA损伤修复基因表达均无显著性变化（P>0.05）；1/2 IC50浓度顺铂作用24 h后，ATM、ATR、CHK1、CHK2基因表达均明显增加（P<0.05），P53基因表达无显著性变化（P>0.05）。结论：顺铂、紫杉醇均可增强CIK细胞的杀伤活性，其分子机制可能与激活DNA损伤修复基因，进而增加NKG2D配体表达有关。
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DNA修复酶基因多态性与1,3-丁二烯作业工人DNA损伤遗传易感性的关系
目的 研究DNA修复酶基因XRCC1、XRCC2、XRCC4、RAD52单核酸多态性在1,3-丁二烯(BD)致外周血淋巴细胞DNA损伤遗传易感性中的作用.方法 选取171名BD作业工人和55名行政人员作为研究对象,采用碱性彗星试验评价个体外周血淋巴细胞DNA损伤,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法分析XRCC1、XRCC2、XRCC4、RAD52基因多态性.结果 BD暴露组和对照组彗星尾距分别为4.53 (3.49～5.87)和2.38 (0.82～3.98),差异具有统计学意义(P＜0.01).暴露组中具有XRCC1基因G28152A位点GG基因型个体的彗星尾距显著低于AA基因型个体[4.52 (3.43～5.64),5.18 (4.23～6.18),P＜0.05];XRCC4 A245G位点AG和GG基因型个体的彗星尾距显著高于AA基因型个体[(5.05 (3.79～6.05),5.37 (4.29 ～6.36),4.23 (3.35～5.41),P＜0.01].结论 XRCC1 G28152A和XRCC4 A245G位点的多态性可能与BD诱导的DNA损伤有关.
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DNA甲基化异常与皮肤肿瘤
DNA甲基化(DNA methylation)异常主要指基因组中CpG岛发生甲基化修饰,引起基因表达异常.近几年的研究表明,DNA甲基化异常与肿瘤的发生关系密切[1].其主要的致癌机制为:抑癌基因启动子区被异常甲基化导致基因表达沉默进而导致肿瘤的发生[2];细胞周期调控基因甲基化异常致使细胞调控周期紊乱使得肿瘤细胞增殖过速;肿瘤侵袭相关基因甲基化异常致使肿瘤扩散转移以及DNA损伤修复基因异常甲基化使得肿瘤的发生机率增加[3].
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5-Fu对人结肠癌细胞凋亡过程中DNA损伤修复基因表达的影响
目的探讨5-Fu对人结肠癌细胞(HCT/8)凋亡过程中DNA损伤修复相关基因表达的影响.方法通过形态学、基因组电泳、吖啶橙染色及流式细胞仪,观察大肠癌细胞凋亡情况,同时应用基因芯片分析5-Fu作用后DNA损伤修复相关基因表达的变化.结果经流式细胞仪检测发现,5-Fu作用于HCT/8细胞48 h与对照组相比,凋亡细胞数明显增加,基因组电泳出现典型的梯形条带,基因芯片分析显示,12个与DNA损伤修复相关的基因中,上调基因3个,下调基因9个.结论5-Fu作用于结肠癌细胞,导致多种DNA损伤修复基因发生改变,综合作用使细胞不能及时对损伤DNA进行修复,终导致细胞发生凋亡.
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NER通路基因多态与氯乙烯所致微核率改变关系的研究
[目的]探讨核苷酸切除修复(NER)通路修复基因多态与氯乙烯(vinyl chloride,VC)所致外周血淋巴细胞染色体损伤的关系. [方法]采用胞质分裂阻滞微核试验评价317名氯乙烯作业工人(接触组)和166名对照组工人的染色体损伤水平,利用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)检测NER通路中5个关键基因的7个常见位点的多态,分析各基因多态与氯乙烯接触工人染色体损伤的关系,以及氯乙烯暴露剂量和各基因多态之间的交互作用. [结果]接触组的微核率为(3.47±2.65)‰,高于对照组(2.51±1.96)‰(P＜0.05).接触组XPA Ala23Gly,XPCAla499Val,XPC Lys939Gln,XPF 5'-UTR T2063A四个单核苷酸位点多态均与遗传易感性有关(FR及其95％CI分别为1.20、1.05～1.39,1.17、1.04～1.32,1.23、1.09～1.38,0.75、0.64～0.91,均P＜0.01),且与累积接触剂量之间存在交互作用.此外,XPC(PAT)-(499)-(939)单体型分析显示,PAT-CG/PAT-TG,PAT+ TG/PAT+ TG,PAT+CA/PAT+CA以及PAT+ TG/PAT+ TA微核率显著高于PAT-CA/PAT-CA(FR及其95％CI分别为2.45、2.01～3.75,1.08、1.02～1.32,1.35、1.13～1.57,1.57、1.02～1.96,P＜0.01或P＜0.05);而PAT-CAPAT+CA的微核率显著低于PAT-CAA/PAT-CA(FR为0.25,95％CI为0.12～0.57,P＜0.01).[结论]在工作场所空气VC浓度低于我国现行职业限值的情况下,VC仍可致作业工人染色体损伤;NER通路某些损伤修复基因多态可能与VC致染色体损伤有关.
关键词： 氯乙烯 染色体损伤 胞质分裂阻滞微核试验 DNA损伤修复基因 遗传易感性 -
DNA损伤修复基因与遗传易感性
美国国家环境卫生科学研究所在人类基因组计划(HGP)顺利进展后,于1997年底启动了"环境反应基因及其对人类健康的影响"的研究项目,即环境基因组计划(EGP),旨在阐明基因和环境对疾病的影响和它们之间的相互作用.该计划列举了11大类共76种再测序的环境应答基因,DNA修复基因被列为第一位,其中21种DNA修复酶基因被列为重点研究对象.人类基因组与其他物种的基因组的功能一样均是编码信息从而保护遗传信息的完整性[1].
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顺铂和紫杉醇对CIK细胞杀伤肺癌A549细胞的影响及其可能的机制
目的:研究顺铂、紫杉醇分别对CIK细胞杀伤肺癌A549细胞的影响并初步探讨其可能的分子机制.方法:MTT法分别检测顺铂、紫杉醇处理A549细胞24 h的半数抑制浓度(IC50),LDH释放法检测IC50的顺铂,紫杉醇分别作用24 h对CIK细胞杀伤A549细胞能力的影响;流式细胞术检测顺铂、紫杉醇作用24h对A549细胞表面NKG2D配体(MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3)表达的影响,荧光定量PCR检测顺铂、紫杉醇作用对A549细胞内DNA损伤修复基因(ATM、ATR、CHK1、CHK2、P53)表达的影响.结果:顺铂和紫衫醇对A549细胞作用24 h的IC50分别为70、39 μg/ml.IC50的顺铂、紫杉醇分别作用24h后,CIK细胞对A549细胞的杀伤活性均明显增强(P＜0.05);同时A549细胞表面MICA、MICB、ULBP2、ULBP3表达均明显增加(P＜0.05),ULBP1表达降低(P＜0.05);顺铂诱导A549细胞ATM基因表达明显增加[(3.23±1.62) ×10-6vs (5.49±3.91)×10-s,P＜0.05],紫杉醇诱导A549细胞P53基因表达明显增加[(14.90 ±5.49)×10-6vs(3.68±2.82)×10-6,P ＜0.05].结论:顺铂、紫杉醇均可增强CIK细胞对A549细胞的杀伤活性,其分子机制可能与激活DNA损伤修复基因,进而增加NKG2D配体表达有关.
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人黑色素瘤细胞株顺铂耐药与DNA损伤修复基因及肿瘤干细胞相关基因的相关性
目的 探讨DNA损伤修复基因、肿瘤干细胞相关基因与人黑色素瘤(malignant melanoma,MM)细胞株顺铂(cisplatin,DDP)耐药的相关性.方法 对数生长期人MM A375、M8、SK-Mel-19细胞株为对照组,采用浓度梯度递增法构建DDP耐药株(A375/DDP、M8/DDP和SK-Mel-19/DDP)为耐药组;采用MTS法检测2组MM细胞株DDP敏感性;采用实时荧光定量PCR法检测2组DNA损伤修复基因、肿瘤干细胞相关基因表达水平.结果 A375/DDP、M8/DDP、SK-Mel-19/DDP细胞株耐药指数分别为4.33、4.08和3.14;耐药组M8/DDP细胞株ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、ERCC5、MRE11A、POLD3、RAD50、XPA、XRCC4 DNA损伤修复基因表达水平均高于对照组M8细胞株(P＜0.05),A375与A375/DDP细胞株、SK-Mel-19与SK-Mel-19/DDP细胞株ATM等DNA损伤修复基因表达水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05);耐药组A375/DDP细胞株EPCAM、NANOG、POU5F1、SOX2、TWIST1肿瘤干细胞相关基因表达水平均高于对照组A375细胞株(P＜0.05);耐药组SK-Mel-19/DDP细胞株ALDH1A、NANOG、SOX2、TWIST1肿瘤干细胞相关基因表达水平均高于对照组SK-Mel-19细胞株(P＜0.05);耐药组M8/DDP细胞株ALDH1A1、CD44、EPCAM、NANOG、POU5F1、PROM1、SOX2、TWIST1肿瘤干细胞相关基因表达水平与对照组M8细胞株比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 人MM A375、M8、SK-Mel-19细胞株均可产生DDP耐药,其机制可能与DNA损伤修复基因和肿瘤干细胞相关基因高表达有关.
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DNA损伤修复基因XRCC1 Arg194Trp 基因多态性与中国人群结直肠癌易感性的Meta分析
目的：探讨 DNA 损伤修复基因 XRCC1 Arg194Trp 基因多态性与中国人群结直肠癌易感性的关系。方法按照制定的检索策略,通过计算机和手工检索相关数据库,收集有关XRCC1 Arg194Trp 基因多态性与中国人群结直肠癌易感性的病例对照研究,按照纳入标准筛选文献、并从纳入文献中提取相关数据,以病例组和对照组基因型分布的比值比(OR)为效应指标,应用Stata12.0软件进行异质性检验,对各研究原始数据进行 Meta 合并,并行敏感性分析和发表偏倚的评估。结果本Meta 分析共纳入11项病例对照研究,累积病例2710例,对照3567例。根据各研究间的异质性,采用不同的模型进行合并效应量。在等位基因比较(T vs C)[OR (95%CI)=1.18(1.01-1.39),P=0.036],纯合子比较模型(TT vs CC)[OR (95%CI)=1.39(1.02-1.90),P=0.038],显性模型(CT/TT vs CC)[OR(95%CI)=2.24(1.78-2.82),P<0.001]以及隐性模型(TT vs CT/CC)[OR(95%CI)=1.23(1.02-1.49),P=0.030]均存在显著的统计学差异。发表偏倚评估均未见明显偏倚。结论在中国人群中,携带突变等位基因 T 或突变纯合子 TT 的人群罹患 CRC 的风险有所升高,而在显性遗传模型中,携带有CT/TT 基因型的人群其CRC 的易感性明显升高。
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DNA损伤修复基因以及TS、β-tubulin Ⅲ在骨肉瘤中的表达及其与临床病理的关系
目的 探讨人骨肉瘤组织中DNA损伤修复基因以及TS、β-tubulinⅢ多个化疗反应相关标志物的表达谱特点,及其与临床病理的关系.方法 选取50例诊断明确的骨肉瘤患者组织蜡块,运用组织芯片和免疫组化技术检测OGG1、BRCA1、RRM1、XRCC1、APE1、ERCC1以及TS、β-tubulinⅢ8种基因在骨肉瘤组织中的表达情况.结果 ①OGG1、BRCA1、RRM1、XRCC1、APE1、ERCC1在骨肉瘤组织中呈阳性表达,阳性率分别为96％、94％、94％、84％、84％、74％,强阳性率为64％、76％、54％、72％、48％、2％,而TS仅有6例有弱阳性表达,β-tubulinⅢ无阳性表达.②阳性表达的基因中,仅APE1表达与骨肉瘤的组织病理类型具有相关性(P＜0.05).③等级相关分析,APE1和RRM1、APE1和OGG1、OGG1和BRCA1表达呈正相关(r=0.342、0.318、0.319,P＜0.05),BRCA1和ERCC1表达呈负相关(r=-0.324,P＜0.05)；APE1和XRCC1、RRM1和XRCC1的表达也呈正相关(r=0.406、0.677,P＜0.01).结论 骨肉瘤组织中存在多种DNA损伤修复相关基因的表达,其中部分基因的表达强弱之间具有相关性,APE1的表达强弱与肺癌病理类型有关.
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DNA损伤修复基因多态性与白癜风治疗相关性研究
目的 分析DNA损伤修复基因多态性与白癜风治疗相关因素.方法 将2015年1月~2017年7月于本院接受诊治的51例白癜风罹患作为研究对象,为所有患者实施308准分子激光治疗.治疗前实施SNP位点基因分型,明确DNA损伤修复基因多态性与白癜风治疗效果的关联.结果 患者治疗后痊愈20例,显效30例,无效1例.且不同基因型患者之间,其复色效果、初次复色时间与治疗时间等均具有明显区别(P<0.05).结论 DNA损伤修复基因多态性与白癜风患者疾病的治疗具有密切关联,可以将其作为患者疾病治疗效果的判断依据.
关键词： DNA损伤修复基因 白癜风 308nm准分子激光
