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  • 飞行时间质谱与TaqMan探针技术在结核病易感性相关基因单核苷酸多态性筛选中的应用

    作者:汪文斐;张国良;杨帆;杨辉;赵丽芳;徐发圣;张明霞;陈心春

    目的 对比分析飞行时间质谱技术(MALDI-TOF)和TaqMan探针筛选与结核病易感性相关单核苷酸多态性(SNP)位点的结果,以及联合应用的方法学和效果评价.方法 选取2010年10月至2011年4月在深圳市第三人民医院收治并确诊的结核病患者400例为结核病组,对照组为同时期收集的健康体检者300名,利用MALDI-TOF对选取的7个SNP位点(rs2227476、rs1800795、rs56077270、rs1800797、rs2227484、rs2227472和rs2227473)同时进行基因分型,初步筛选易感SNP位点;与结核病易感相关的单个SNP位点,采用基于TaqMan探针技术的实时荧光定量PCR对同样的标本再进行基因分型,比较两种方法的准确性与敏感度;以rs2227473位点为实例对分型结果的基因频率进行分析,确定肺结核的易感SNP.结果 MALDI-TOF分型成功率为99.7%(698/700),TaqMan探针技术为98.4%(689/700);在基因分型过程中,MALDI-TOF与TaqMan探针方法对1例标本的分型结果不一致,经过对此分型结果进行了测序验证,MALDI-TOF的分型结果正确,MALDI-TOF在准确性和敏感度比TaqMan法稍高.位点rs2227473基因频率分析中,结核病组G等位基因频率(90.3%,722/800)明显高于对照组(82.5%,495/600)(x2=6.911,P=0.009).结论 上述肺结核易感基因的筛选方法是可行的;实例分析中,将两种方法联合应用,发现了IL-22基因rs2227473位点等位基因G可能与肺结核发病相关,两位点中等位基因A可能为保护性基因.

  • 白三烯A4水解酶基因多态性与结核性脑膜炎易感性的研究

    作者:杨景卉;乐军;陈晋;王洪海;徐颖;刘丽蓉;韩敏

    目的 探讨中国汉族人群中白三烯A4水解酶(LTA4H)基因多态性与结核性脑膜炎的相关性.方法 应用 SNaPshot技术检测48例结核性脑膜炎患者和70名健康对照者LTA4H基因中rs1978331,rs2247570,rs2660898,rs2660845多态位点的等位基因、基因型和单体型分布频率,采用SHEsis软件进行相关统计学分析.结果 对照组与患者组rs1978331多态性位点C等位基因例数分别为83和40、频率分别为59.3%和41.7%,T等位基因例数分别为57和56、频率分别为40.7%和58.3%,差异有统计学意义(x2=7.080,P=0.008);rs1978331位点CC、CT和TT基因型在对照组例和患者组中的例数分别为12、33、25和20、16、12,分布频率分别为17.1%、47.1%、35.7%和41.7%、33.3%、25.0%,差异有统计学意义(x2=8.670,P=0.013);rs2660898位点AA、AC和CC基因型在对照组和患者组中的数分别为28、32、10和20、12、16,分布频率分别为40.0%、45.7%、14.3%和41.7%、25.0%、33.3%,差异有统计学意义(x2=7.980,P=0.019);对照组与患者组单体型CACT频率分别为26.3%和45.8%,差异有统计学意义(X2=7.349,P=0.007).结论 LTA4H基因中rs1978331基因多态性位点等位基因、rs1978331和rs2660898基因多态性位点基因型、单倍体型CACT与中国汉族人群结核性脑膜炎的易感性存在相关性.

  • 中国汉族人群Toll样受体2基因多态性与肺结核易感性之间关系

    作者:车南颖;姜世闻;高铁杰;李松;张旭霞;张慧;张治国;王黎霞;李传友

    目的 检测中国汉族人群特异TLR2基因多态性,并分析与结核病易感性之间关系.方法 在小样本中测序检测TLR2基因中可能存在的基因多态性,再用连接酶特异检测技术在大样本进行SNP分型,并通过统计学方法分析基因多态性与结核病易感性之间相关性.结果 共检测到6个基因多态性,它们在结核病患者与健康人之间等位基因、基因型以及单配体型上差异无统计学意义(P>0.05).结论 TLR2基因多态性并不是中国汉族人群结核病发病的重要危险因素.

  • UGT1A1和CYP2E1基因多态性与一线抗结核药物所致肝损伤易感性研究

    作者:孙勤;刘轾彬;沙巍;肖和平

    目的 探讨Ⅰ相药物代谢酶的细胞色素P450 2E1 (CYP2E1)和Ⅱ相药物代谢酶的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1 (UGT1A1)基因多态性与抗结核药物所致肝损伤(ATDILI)易感性的相关性.方法 收集2012年3月至2015年12月期间在上海市肺科医院住院的经一线抗结核药物治疗后发生肝损伤的患者461例(为ATDILI组),与同期住院未发生肝损伤的患者466例(为非ATDILI组);对两组患者的临床信息进行统计分析,同时采集两组患者的外周静脉血进行基因组DNA提取和基因分析;采用生物信息统计学方法筛选出与CYP2E1和UGT1A1基因14个标签单核苷酸多态性位点(tagSNP;Hardy-Weinberg平衡P值>0.001,小等位基因频率>0.1,r2>0.8),应用SNPscanTM多重SNP分型技术对研究对象DNA样本进行基因分型,分析这些位点基因型和单倍型在ATDILI组和非ATDILI组之间的频率及分布差异,分析在显性、隐性和加性遗传模型下各个SNP位点与ATDILI易感性的关联性.结果 所有位点的等位基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡.ATDILI组UGT1A1基因rs4148323位点AA基因型频率(1.7%,8/461)明显低于非ATDILI组(4.3%,20/466),显示携带rs4148323位点AA基因型可降低ATDILI患病的风险(OR=0.37,95%CI=0.16~0.86,P=0.020);在隐形遗传模型下,携带该位点AA基因型可明显降低ATDILI患病的风险(OR=0.39,95%CI=0.17~0.90,P=0.023);在加性遗传模型下,携带该位点突变型A等位基因可明显降低ATDILI患病风险(OR=0.79,95 %%CI=0.63~0.99,P=0.040).单倍型分析显示:ATDILI组UGT1A1基因ATG单倍型频率(0.19)明显低于非ATDILI组(0.22),说明携带ATG单倍型可明显降低ATDILI患病的风险(OR=0.79,95 %CI=0.63~0.99,P=0.045).未发现其他位点与ATDILI的相关性.结论 UGT1A1基因为中国汉族人群ATDILI的易感基因.

  • IFNA8基因单核苷酸多态性与我国汉族人群结核分枝杆菌易感性的关联分析

    作者:文玉欣;张国良;林巧;钟红剑;张明霞;杨林;陈心春;王正

    目的 探讨我国汉族人群IFNA8基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与结核分枝杆菌易感性的关系.方法 收集2010年1月至2011年12月期间深圳市第三人民医院收治的结核病患者资料,采用病例对照研究方法,应用MassARRAY飞行时间质谱生物芯片技术,分成检测结核病组(1533例)和对照组(1445名)IFNA8基因SNPs(rs1330322、rs10964982、rs4978116)的基因型,计算各SNP位点等位基因频率(allele frequency,AF),应用“四格表”x2检验比较两组人群中候选SNP位点等位基因频率的差别,以P<0.05为差异有统计学意义,并计算相应的比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(95%CI).结果 (1)rs1330322位点A等位基因频率在结核病组、对照组中分别为30.5%(936/3066)、27.8%(804/2890),差异有统计学意义(x2=5.277,OR=1.140,95%CI=1.019~1.275,P=0.022).rs10964982和rs4978116位点的次要等位基因频率在结核病组中分别为17.0%(520/3066)和28.8%(882/3066),在对照组中分别为17.0%(491/2890)和28.6%(826/2890),两组间差异无统计学意义(x2值分别为0.001、0.025,P值分别为0.976、0.874).(2)根据性别分层发现,结核病组女性患者中,rs1330322位点等位基因A频率为30.8%(330/1072),对照组等位基因A频率为26.6%(300/1126),两组间差异有统计学意义(x2=4.605,OR=1.225,95%CI=1.018~1.474,P=0.032).男性结核病组、对照组患者等位基因A频率分别为30.4%(606/1994)、28.6%(504/1764),两组间差异无统计学意义(x2=1.489,OR=1.091,95%CI=0.948~1.256,P=0.222).(3)对女性患者进一步进行年龄分层发现,对于rs1330322位点,≤25岁结核病组、对照组A等位基因频率分别为33.8%(111/328)、25.2%(112/444),两组间差异有统计学意义(x2=6.818,OR=1.516,95%CI=1.108~2.074,P=0.009).而>25岁人群A等位基因在两组人群中差异无统计学意义(x2=0.610,OR=1.096,95%CI=0.871~1.380,P=0.435).结论 SNP位点rs1330322与结核分枝杆菌易感性密切相关,rs1330322位点基因型在女性、年龄≤25岁组人群具有更高的结核病患病风险预测价值.

  • 新疆维吾尔族人群HLA-DR、DQ基因多态性与结核病易感性的研究

    作者:王喜;任玲君;李秀玲;吴芳;章乐;张万江

    目的 探讨人类白细胞抗原(HLA)-DRB1、DQB1基因多态性与新疆维吾尔族人群结核病易感性的关联.方法 采用病例-对照的研究方法,应用聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSP)技术对226例新疆维吾尔族肺结核病患者(肺结核病例组)和231例新疆维吾尔族健康对照者(健康对照组)进行HLA-DRB1、DQB1基因分型,比较其等位基因频率(GF),并计算其比值比(OR).结果 1.肺结核病例组中HLA-DRB1*11基因频率显著高于健康对照组,2组的GF分别为4.5%、1.1%,差异有统计学意义(OR=4.388、95%CI=1.618~11.905、Pc<0.05);肺结核病例组中HLA-DRB1*04基因频率显著高于健康对照组,2组的GF分别为12.8%、8.4%,但P值经过校正后差异无统计学意义(OR=1.686、95%CI=1.060~2.684、Pc>0.05).2.肺结核病例组中HLADQB1*0201基因频率显著高于健康对照组,2组的GF分别为40.1%、19.2%,差异有统计学意义(OR=3.379、95%CI=2.302~4.960、Pc<0.05);肺结核病例组中HLA-DQB1*0301/4基因频率显著低于健康对照组,2组的GF分别为6.2%、10.3%,但P值经过校正后差异无统计学意义(OR=0.561、95%CI=0.334~0.941、Pc>0.05).结论 HLA-DRB1*11、DQB1*0201等位基因与新疆维吾尔族人群结核病强相关,DRB1*11、DQB1*0201可能是其易感基因.

  • HLA-DRB1基因多态性与肺结核易感性的病例对照研究

    作者:纪春梅;王育华;安雅臣;汪静;李林旭;张淑文

    目的 探讨HLA-DRB1基因多态性与唐山地区汉族人群肺结核发病的关系.方法 采用1∶1配对的病例对照研究设计(2010年3-6月上旬在唐山市结核病医院)连续收治的汉族成人(年龄≥18岁)新发肺结核患者124例组成患者组;同时,再经统一结核菌素皮肤试验(TST)确认在同期为有结核分枝杆菌感染的健康体检者中,选择与患者组同民族、同性别、年龄相差不超过3岁、相同居住地匹配条件的共361名,且保证与每例患者匹配的对照至少有2名,在其中随机(扔硬币方法)选取1名与患者组患者结为对子,严格按照配对条件从361名中编号后随机抓取124名作为对照组.采用聚合酶链反应-特异性序列引物(PCR-SSP)和限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测HLA-DRB1基因DR15、DR16、DR1、DR11位点多态性,对与肺结核相关的危险因素进行问卷调查,应用SPSS 12.0软件进行单因素和多因素条件logistic回归分析.结果 患者组中DR11野生型占85.5%(106/124),对照组野生型占87.1%(108/124),两组比较差异无统计学意义(P=0.712;OR=1.146;95%CI=0.555~2.366);患者组中DR16野生型占75.0%(93/124),对照组野生型占83.1%(103/124),两组比较差异无统计学意义(P=0.119;OR=1.635;95%CI=0.879~3.042);患者组中DR15野生型占85.3% (81/124),对照组野生型占82.2%(102/124),两组比较差异有统计学意义(P=0.002;OR=2.461;95%CI=1.363~4.444);故DR15基因突变型可能是肺结核发生的易感基因型;DR15位点突变如果与DR16位点突变同时存在时,风险增加(P=0.007;OR=4.904;95%CI=1.554~15.476),比单独的DR15、DR16位点突变的作用要大,说明该2个基因可能具有协同作用,能显著增加结核病的易感性.对17个环境危险因素进行了单因素条件logistic回归分析,在多因素分析中调整卡痕、体质指数、人均居住面积、家族史4个因素后,DR15突变基因型仍与肺结核显著相关(Waldx2=9.844,P=0.002;OR=2.996;95%CI =1.510~5.945).结论 DR15基因突变型为结核病的易感基因型.

  • VDR-TaqⅠ、FokⅠ位点多态性与宁夏人群结核易感性研究

    作者:陈丹丹;朱圭娜;关光玉;Magda Ellis;Donald P.McManus;杨玉荣

    目的 探讨维生素D受体(VDR)基因TaqⅠ、FohⅠ位点基因多态性与宁夏回族自治区人群肺结核易患性之间的关系.方法 搜集宁夏南部8个地区2010年7-11月确诊的肺结核患者993例(简称“病例组”),其中男550例,女443例;同期选择来源地区,与病例组性别相同、民族相同、年龄相当、居住环境相匹配的确认无肺结核的健康人880名(简称“对照组”),其中男485名,女395名.将聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)检测VDR基因多态性的方法,应用于人群结核病易感性的病例-对照研究.用SPSS 16.0软件对检测结果进行数据统计,各基因型与结核易感性关系用单因素分析和多因素logistic回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义.结果 VDR-TT、Tt、tt基因型在病例组和对照组中分布频率分别为83.0%(815/982)、15.2%(149/982)、1.8%(18/982)和84.7%(739/872)、14.7%(128/872)、0.6%(5/872),病例组与对照组差异有统计学意义(x2=6.15,P=0.046).VDR-FF、Ff、ff基因型病例组和对照组分布频率分别为32.4%(316/976)、47.9%(468/976)、19.7%(192/976)和28.5%(245/861)、53.3%(459/861)、18.2%(157/861),病例组和对照组分布差异无统计学意义(x2=5.41,P=0.067).在显性基因模型中,VDR-(TT+ Tt)、tt基因型病例组和对照组中分布频率分别为98.2%(964/982)、1.8%(18/982)和99.4%(867/872)、0.6%(5/872),病例组和对照组中分布差异有统计学意义(x2=5.98,P=0.014;OR=0.98、3.19,95%CI=0.978~0.997、1.193~8.574);在纯合基因模型中VDR-(FF+ff)、Ff基因型在病例组和对照组中频率分别为52.0%(508/976)、48.0%(468/976)和46.7%(402/861)、53.3%(459/861),病例组和对照组分布差异有统计学意义(x2=5.27,P=0.022;OR=1.12、0.89,95%CI=1.023~1.298、0.822~0.985).结论 在宁夏人群中,肺结核易患性可能与VDR-TaqⅠ、FokⅠ位点多态性有关联,VDR-(FF+ff)、tt基因型可能是罹患肺结核的危险因素,而VDR-(TT+Tt)、Ff基因型可能是保护因素.

  • 巨噬细胞功能相关的易感基因多态性与结核病相关性的研究进展

    作者:江道斌;齐曼古力·吾守尔

    宿主巨噬细胞的功能状态将影响Mtb感染后的不同结局,不同个体之间巨噬细胞功能的差异并非只是免疫系统自身调节的结果,还与巨噬细胞功能相关基因的多态性有关,包括影响巨噬细胞杀伤能力的基因、影响巨噬细胞活化能力的基因、影响巨噬细胞凋亡水平的基因等.对巨噬细胞功能相关的易感基因多态性与肺结核易感性的相关性研究所取得的成果进行综述,结果显示:部分巨噬细胞功能相关的易感基因多态性与结核病易感性具有相关性,而且这种相关性不仅存在种族差异,还与结核病的临床类型有关.

  • let-7启动子区基因多态性与肝细胞肝癌遗传易感性的关联

    作者:黄芳;胡铃敏;刘继斌;张一心;胡志斌

    目的 探讨let-7启动子区域基因多态与中国人群肝细胞肝癌(HCC)易感性的关联.方法 采用病例-对照研究设计,以经确诊的1300例乙型肝炎病毒(HBV)阳性HCC患者作为病例组,选取1344例HBV持续性感染患者作为对照组.收集研究对象血液标本5ml,提取基因组DNA.以let-7启动子区rs10877887和rs13293512为研究位点,应用TaqMan探针方法进行多态性检测,并用logistic回归计算OR(95%CI)值,比较不同基因型与HCC患病风险的关系.结果 rs10877887位点3种基因型TT、CT及CC在病例组分布频率分别为43.0% (542/1261)、44.7% (564/1261)及12.3%( 155/1261);在对照组中分别为44.0%( 581/1319)、44.4%( 585/1319)及11.6% (153/1319).rsl3293512位点3种基因型TT、CT及CC在病例组分布频率分别为32.0%( 406/1270)、48.1%(611/1270)及19.9% (253/1270),在对照组中分别为33.1% (427/1291)、49.4%( 638/1291)及17.5% (226/1291).多因素logistic回归分析显示,携带rs10877887位点至少1个突变等位基因C的个体与携带TT基因型的个体相比,HCC患病风险差异无统计学意义(CC+ CT对TT:调整OR=1.05,95% CI:0.90~ 1.23);与携带TT基因型个体比较,携带rs13293512位点至少1个突变等位基因C的个体HCC患病风险差异无统计学意义(CC+ CT对TT:调整OR=1.06,95% CI:0.89~ 1.25).两位点联合分析显示:携带0、1、2及3~4个突变等位基因C的患者在病例组分别占13.3%( 164/1235)、36.2% (447/1235)、33.0% (408/1235)及17.5% (216/1235),在对照组中分别占14.2% (181/1269)、37.0% (469/1269)、33.1% (420/1269)及15.7% (199/1269).携带1、2及3~4个突变等位基因C个体的HCC患病风险分别是不携带突变等位基因个体的1.05(0.81~1.34)、1.07(0.83~1.38)、1.22(0.91 ~ 1.62)倍,呈一致趋势,但无统计学意义(Wald x2=1.79,P=0.181).结论 let-7启动子区域rs10877887和rs13293512位点多态改变可能不是中国人群HCC易感性标志.

  • 亚甲基四氢叶酸还原酶基因单核苷酸多态性与大肠癌风险的关系

    作者:缪小平;杨燊;谭文;张雪梅;叶颖江;林东昕;王杉

    目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因单核苷酸多态性与我国人大肠癌患病风险的关系.方法以聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)分析方法,检测198 例大肠癌患者和420名健康人MTHFR 基因C677T和A1298C基因型.结果 C677T突变等位基因频率在大肠癌患者和健康人中的分布为51.3% 和44.4%,差异有统计学意义.与携带MTHFR 677CC基因型者比较,携带677TT基因型者罹患大肠癌的相对危险性增加(95% CI为1.05~2.66),而677CT基因型和MTHFR A1298C遗传变异与大肠癌患病风险无关.未发现MTHFR基因多态性与大肠癌转移程度相关.结论亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T基因多态性可能是我国大肠癌的遗传易感因素.

  • 鼠双微体-2基因多态及P53基因多态与乳腺癌易感性的关联研究

    作者:王梅丽;徐云霞;钱健;汪芬华

    目的 探讨鼠双微体-2(M DM2)基因rs2279744位点T→G多态与P53基因rs1042522位点G→C多态之间的交互作用与乳腺癌遗传易感性的关联.方法 于2001年3月至2011年5月,选取杭州市余杭区女性乳腺癌患者600例作为病例组;选取同时期余杭区某医院参加健康体检的,年龄及地域分布与病例组匹配的健康女性600名作为对照组.采集研究对象静脉全血,并通过问卷收集其人口学资料.应用PCR-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)法进行分型,应用logistic回归分析MDM2基因rs2279744位点T→G与P53基因rs1042522位点G→C多态性之间的交互作用与乳腺癌患病的影响.结果 MDM2基因rs2279744位点GG、TG及Tr基因型在病例组分布频率分别为31.5%(189/600)、45.5%(273/600)及23.0% (138/600),在对照组中分别为19.0%(114/600)、49.2% (295/600)及31.8% (191/600).P53基因rs1042522位点GG、GC及CC基因型在病例组分布频率分别为23.1% (139/600)、50.2% (301/600)及26.7% (160/600),在对照组中分别为30.5%(183/600)、51.3%(308/600)及18.2%(109/600).回归分析显示,携带rs2279744位点TG、GG基因型能明显提高乳腺癌的患病风险[OR(95% CI)值分别为:1.31(0.97 ~1.73)、2.24(1.61 ~3.09)],携带rs1042522位点GC、CC基因型能明显提高乳腺癌的患病风险[OR(95% CI)值分别为:1.34(0.94~1.68)、1.89(1.35 ~ 2.68)].两基因多态位点联合分析显示,与携带rs2279744位点TT基因型和rs1042522位点GG基因型的个体相比[病例组和对照组中分布频率分别为4.8%(29/600)、11.5%(69/600)],携带rs2279744位点TG或GG基因型和rs1042522位点GC或CC基因型[病例组和对照组中分布频率分别为95.2%(571/600)、88.5%(531/600)]能明显增加乳腺癌的患病风险(TG/GG+GG:OR=2.30,95% CI:1.39~3.82; TT+ GC/CC:OR=2.14,95% CI:1.29 ~ 3.55; TG/GG+ GC/CC:OR=2.86,95%CI:1.80 ~4.53),即MDM2和P53基因的这两个多态位点联合交互作用能明显增加乳腺患病风险(P =0.046),当两位点均存在危险基因型时,乳腺癌的患病风险更大.结论 MDM2基因rs2279744位点T→G多态和P53基因rs1042522位点G→C多态是乳腺癌患病的遗传易感因素,且两个位点的多态性之间的交互作用与乳腺癌遗传易感性相关.

  • 有机磷杀虫剂中毒致中间期肌无力综合征的遗传易感性研究

    作者:肖诚;何凤生;郑玉新;冷曙光;秦复康;牛勇;石丘玲

    目的探讨代谢酶基因多态性与有机磷杀虫剂(OPs)中毒致中间期肌无力综合征(IMS)遗传易感性的关系,为IMS易感人群的筛选和保护提供依据.方法以山东省某地区医院收治入院的147位急性OPs中毒患者为研究对象,采集外周静脉血,检测全血胆碱酯酶(ChE)活力,并以限制性片段长度多态性、等位基因特异性扩增和单链构象多态性PCR技术,分别对CYP2E1(1091C→T)和GSTP1(313A→G)、CYP1A1(4889A→G)、PON1第55位点(L→M)、GSTM1和GSTT1进行基因分型.结果急性OPs中毒者入院时全血ChE活力IMS患者为(38.22±17.56)%,非IMS患者为(42.49±16.23)%,差异无显著性,但IMS患者入院后全血ChE活力恢复速度明显慢于非IMS患者.PON1第55位点杂合子和突变纯合子、GSTM1缺失及其与GSTT1均缺失者在IMS患者的分布百分率分别为41.7%、22.2%、69.4%和41.7%,显著多于非IMS患者的30.6%、3.6%、45.9%和19.8%.结论在有机磷及其混剂中毒患者中,PON1第55位点含有突变型等位基因、GSTM1及其与GSTT1均缺失者发生IMS的危险性增高.

  • 基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶2组织抑制剂基因多态性与胃癌遗传易感相关性

    作者:林贤东;陈刚;力超;张丽媛;师怡;周冬梅;郑雄伟

    目的 探讨中国福建地区汉族人群基质金属蛋白酶2(MMP2)-1306C/T、基质金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2) 2379C/T、TIMP2 303G/A单核苷酸多态性(SNP)与胃癌遗传易感性的关系.方法 本研究为病例-对照研究.选取福建地区组织学确诊的胃癌患者479例及年龄和性别等频数匹配的对照健康体检人群469名,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)法进行MMP2-1306C/T、TIMP2 2379C/T、TIMP2 303G/A多态性检测,应用非条件logistic回归进行分析以评估不同基因型与胃癌发病风险及病理特征的关系.采用似然比检验分析MMP2和TIMP2基因之间的交互作用.结果 TIMP2 303G/A在病例组中GG、AG、AA分布的频率分别为55.9%(267/478)、38.7%(185/478)、5.4%(26/478),对照组中分别为53.1%(243/458)、36.9%(169/458)、10.0%(46/458),两者差异有统计学意义(χ2=7.0,P=0.03).携带G等位基因(GG+GA)的患者发生胃癌的风险是携带AA基因型的1.94倍(OR=1.9,95%CI:1.2~3.2).TIMP2 303A/G在肌层组中GG+AG、AA基因型分布频率分别为87.5%(70/80)、12.5%(10/80),而其在浆膜及浆膜外层组中分别为96.0%(382/398)、4.0%(16/398),两者差异有统计学意义(χ2=9.31,P=0.002);携带G等位基因(GG+AG)的患者发生肿瘤浸润的风险是携带AA基因型者的3.4倍(OR=3.4,95%CI:1.5~7.8).TIMP2 2379C/T在淋巴结无转移组中CC+CT、TT基因型分布频率分别为93.4%(113/121)、6.6%(8/121),而其在淋巴结转移组中分别为98.6%(349/354)、1.4%(5/354),两者差异有统计学意义(χ2=9.16,P=0.002);携带C等位基因(CC+CT)的患者发生淋巴结转移的风险是携带TT基因型者的4.9倍(OR=4.9,95%CI:1.6~15.3).MMP2-1306C/T的基因型分布与肿物大小、组织分化、组织浸润及淋巴结转移均未见相关性(χ2肿物大小=0.05,P=0.98;χ2浸润深度=1.87,P=0.39;χ2组织分型=0.55,P=0.76;χ2淋巴结转移=0.44,P=0.80;χ2TNM=2.6,P=0.28).MMP2-1306C/T的SNP与TIMP2 303A/G、TIMP2 2379C/T间无明显的交互作用(χ2值分别为0.98、0.80,P值分别为0.81、0.85).结论 TIMP2基因多态性与胃癌的发生及侵袭转移密切相关,有可能成为胃癌预后的新分子指标.

  • 白细胞介素10基因多态性与子宫内膜异位症易感性的关系研究

    作者:何帮顺;谢静燕;潘玉琴;李玉娟;王书奎

    目的 分析子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)患者白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)的启动子区域转录起始位点上游第1082位点G→A、819位点C→T及592位点C→A多态性,探讨其与EMs易感性之间的关系.方法 应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)检测EMs组214例和正常对照组160名健康人的启动子区域转录起始位点上游的第1082位点G→A、819位点C→T及592位点C→A碱基转换,采用SPSS11.0软件包统计分析各位点的基因型分布和等位基因频率.结果 IL-10-1082位点的多态性在EMs组(AA:87.90%;GA:12.10%)与对照组(AA:87.50%;GA:12.50%)的基因频率差异无统计学意义(x2=0.01,P=0.919).EMs组和对照组的IL-10-819 TT、CT、CC型基因频率均依次等同于IL-10-592的AA、CA、CC基因型.IL-10-819和-592基因型在EMs组分布(TT或AA:41.12%;CT或CA:47.66%;CC:11.21%)与对照组(TT或AA:53.75%;CT或CA:37.50%、CC:8.75%)差异无统计学意义(x2=5.87,P=0.053).但患者组IL-10-819的CT及-592的CA基因型频率较对照组增高,差异有统计学意义(校正后OR=1.88,95%CI=1.10~3.21,x2=5.24,P=0.021),-819和-592位点的C等位基因与EMs发病风险具有显著相关性(OR=1.42,95%CI=1.04~1.95,x2=4.81,P=0.028).EMs组IL-10-819(-592)位点的CC(CC)、CT(CA)基因型患者的血清中IL-10水平较TT(AA)基因型高[CA/CT:(50.12±82.40)pg/ml,CC(91.00±118.23)pg/ml,TT/AA(21.45±22.10)pg/ml],差异有统计学意义(F=2.492,P=0.048;F=1.852,P=0.008).结论 IL-10-592C及-819C等位基因与IL-10高表达相关,并与EMs的易感性具相关性,也与EMs的发病风险相关.

  • 调控microRNA成熟的通路基因标签单核苷酸多态性与原发性肝癌易感性的关系

    作者:李玉春;宋春花;杨文杰;代丽萍;王鹏;史健翔;张建营;王凯娟

    目的 研究调控microRNA成熟的通路基因(DICERI、RAN及GEMIN4基因)标签单核苷酸多态性(tSNP)与原发性肝癌遗传易感性的相关性.方法 采用1∶1配对病例-对照研究,将2008年9月至2010年12月在郑州某两个教学医院就诊的532例原发性肝癌患者纳入病例组,将532名健康个体纳入对照组,对其进行面对面调查并采集外周静脉血5ml.从DICER1、RAN及GEMIN4基因中筛选tSNP,采用PCR-RFLP或等位基因特异PCR技术对研究对象进行基因分型,应用多因素条件logistic回归及多因素降维法(MDR)分析tSNP与原发性肝癌易感性的关系及其与环境因素的交互作用.结果 在所筛选的DICER1、RAN及GEMIN4基因tSNP中,rs14035位点CC、CT、TT基因型在病例组中的频率分别为67.29% (358/532)、28.20% (150/532) 、4.51% (24/532),在对照组的频率分别为70.30%(374/532)、28.20% (150/532)、1.50%( 8/532)(x2=8.35,P <0.05);rs1045491位点GG、GA、AA基因型在病例组中的频率分别为71.05% (378/532)、26.69%( 142/532)、2.26%(12/532),在对照组的频率分别为80.45%(428/532)、18.42%(98/532)、1.13%(6/532)(x2 =13.17,P<0.01);rs2291778位点GG、GT、TT基因型在病例组中的频率分别为53.38%( 284/532)、40.23%(214/532)、6.39%( 34/532),在对照组的频率分别为25.94% (138/532)、63.91%(340/532)、10.15%( 54/532)(x2=83.71,P<0.01).rs14035位点TT基因型(OR=2.54,95%CI:1.19 ~6.32)、rs1045491位点GA基因型(OR=1.74,95%CI:1.08 ~2.66)是原发性肝癌的易感基因型,rs2291778位点的GT基因型(OR =0.52,95% CI:0.43~0.75)和TT基因型(OR=0.62,95%CI:0.46 ~0.86)是原发性肝癌的非易感基因型.单体型分析显示,单体型3 (AACTGGGT)(OR=1.42,95%CI:1.10~1.82)和单体型5(AGCCAGCC)( OR=1.36,95% CI:1.02~1.80)可增加肝癌发病风险,而单体型2( AACTATCC)(OR=0.69,95%CI:0.52 ~0.91)和单体型6(AACTGTGT)(OR =0.61,95% CI:0.45~0.81)可降低原发性肝癌发病风险.具有rs1045491(等位基因A)、rs14035(等位基因T)和HBV感染的交互组合的人群是原发性肝癌的高发人群(OR=3.72,95% CI:2.38~ 5.56).结论 rs14035位点TT基因型、rs1045491位点GA基因型是原发性肝癌的易感基因型,rs2291778位点T等位基因是原发性肝癌的非易感等位基因.多位点多基因联合作用对于原发性肝癌的发生可能具有协同作用.

  • 肿瘤全基因组关联研究的现状与挑战

    作者:沈洪兵;靳光付

    全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)是目前复杂性疾病遗传易感性研究有效的研究设计,其通过高通量的基因分型平台,在基因组范围内根据连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)原理同时选择几十万甚至上百万个标签位点(tagging SNP,tSNP)进行检测,这种设计的特点是没有预设的研究假设(hypothesis free),对基因组常见变异覆盖率较高,要求病例-对照研究样本量较大(1000对以上),并辅以多个独立的研究进行后期的验证.

  • 探索噪声性听力损失精准预防之路

    作者:余善法;郑玉新

    噪声性听力损失是一项亟待解决的公共卫生问题。听力损失对人们的社会生活、家庭生活和职业工作的质量都会造成巨大的影响。目前,听力损失的主要治疗方法是耳蜗移植和佩戴助听器。耳蜗移植仅局限于对少数听力损失非常严重的患者进行治疗。对大多数听力损失患者来说,由于听力损伤难以逆转,目前仍缺乏有效的治疗方法。在发达国家,噪声导致的经济损失估计占国内生产总值(gross domestic product,GDP)的0.2%~2.0%。在发展中国家,职业性噪声、城市和环境噪声(尤其是交通噪声)的暴露是导致听力损失发病率增加的环境危险因素[1]。所有听力损失中,近16%是由于持续的高强度噪声暴露引起的,由于高噪音暴露环境的增加,高强度噪音暴露比例今后还会增加[2]。一些发达国家的研究表明,有1/3的听力损失可以归因至噪声暴露。噪声性听力损失也是一个全球性问题,世界范围内有2.5亿劳动者存在临床意义上的听力损失[3-4]。预计每年用于噪声性听力损失的治疗、康复花费达16亿美元[3-4]。同时,随着人群期望寿命的延长,噪声性听力损失会大大地增加全球疾病负担。

  • TMX基因多态性与先天性肥厚性幽门狭窄易感性的传递不平衡检验分析

    作者:冯志强;聂玉强;张又祥;翁志媛;肖雪

    目的 探索TMX基因外显子6上的多态性位点rs7161242[ c.492T>G]及外显子7上的多态性位点rs7160810[ c.648 G>A]与先天性肥厚性幽门狭窄(CHPS)发病易感性的关联.方法 对广州市第一人民医院收治的22个汉族核心家系(CHPS患者及父母)采用PCR及测序的方法进行基因分型.应用传递不平衡检验(TDT)判断基因多态性与CHPS发病的关联.结果 测序结果未发现新的突变位点;患儿及父母组内这两个多态性位点的Hardy-Wcinberg平衡检验均P>0.05.TDT检验提示多态性位点rs7161242的G等位基因及rs7160810的A等位基因均与CHPS发病相关,其p值分别为2.0×10-4和5.699x10-5.连锁不平衡分析结果提示,这两个位点的r2为0.757,D′值为0.893,成紧密连锁.结论 TMX基因的多态性位点rs7161242[ c.492T>G]及rs7160810[c.648 G>A]与中国汉族人群CHPS发病密切相关.

  • 谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚单位基因甲基化而非多态性与慢性阻塞性肺疾病相关

    作者:程璘令;刘雅雅;刘君;李晓燕;刘升明;李冰;冉丕鑫

    目的 探讨谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚单位(GCLC)基因多态性和甲基化与慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感的相关性.方法 收集166例COPD患者为COPD组,同期与上述COPD患者相似的非COPD人群166例为对照组.使用基因测序法检测两组人群GCLC基因启动子区域的单核苷酸多态性(SNP),分析各SNP位点的单倍体型与COPD发病的关系.使用甲基化DNA免疫共沉淀芯片(MeDIP-chip)检测两组人群GCLC启动子区域甲基化水平,进行两组人群GCLC mRNA表达水平和血谷胱甘肽(GSH)浓度的比较.结果 通过直接测序法在GCLC启动子区域鉴定出12个SNP,其中4个SNP,即-2137MT、-129C/T、+27591C/G和+37764MG在COPD组和对照组人群中的发生率超过10%.-129C/T与-2137MT、+27591C/G、+37764MG均处于连锁不平衡.COPD组和对照组人群上述4个SNP的等位基因频率和基因型频率差异均无统计学意义(均P>0.05).MeDIP-chip检测显示COPD组GCLC启动子区域甲基化水平明显高于对照组(P<0.001).COPD组肺组织标本GCLC mRNA表达水平明显低于对照组(3.71±0.48比5.16±0.39,P<0.05),血谷胱甘肽(GSH)水平也低于对照组[109.72±32.38)mg/L比(179.87±46.23) mg/L,P<0.05].结论 中国人群GCLC启动子区域甲基化而非GCLC基因多态性与COPD相关.

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