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小鼠模型在甲状腺癌研究中的应用进展
甲状腺癌是常见的甲状腺恶性肿瘤,我国近年甲状腺癌的发病率呈逐年上升趋势.小鼠动物模型在研究甲状腺癌的发生、发展及药物治疗中发挥着重要作用,目前用于甲状腺癌研究的主要小鼠模型包括自发性小鼠模型、诱发性小鼠模型、基因工程小鼠模型、移植性小鼠模型和新报道的在特定时间和特定组织激活或灭活靶基因的限制性小鼠模型.
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幽门螺杆菌感染小鼠慢性胃炎模型的建立及评价
目的 建立幽门螺杆菌(H.pylori)感染动物模型,评价H.pylori相关慢性胃炎胃黏膜病理变化.方法 灌胃H.pylori SS1菌株建立在体感染,感染后第2周后采用快速尿素酶法和PCR法检测感染成功率;确认感染成功后再分别继续饲养至6周和12周,建立H.pylori相关慢性胃炎动物模型.实验结束后,取胃腺体组织别进行HE和硼酸美兰染色,分析胃炎程度及H.pylori 感染程度;生化法检测胃组织中髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),丙二醛(malondialdehyde,MDA)和过氧化氢酶(catalase,CAT)的含量变化;RT-qPCR法检测胃组织中COX-2、iNOS、TNF-α和IL-1β基因表达的变化.结果 与正常组相比,模型6周和12周组胃组织内可见H.pylori 定植,并且黏膜层有不同程度的慢性炎性细胞浸润,腺体萎缩和肠化生情况;同时组织中CAT和SOD的含量明显下降,MPO和MDA的水平和COX-2、iNOS、TNF-α和IL-1β基因表达均有显著上升(P< 0.05 或 P< 0.01).结论 通过灌胃给菌的方法可以成功将H.pylori 定植于小鼠体内,并在定植的6周和12周后均可引起慢性炎性细胞的浸润,并使增强胃腺体组织内氧化应激水平和促炎基因的表达,但12周模型感染程度更深,出现腺体萎缩和肠化生的情况.
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单增李斯特菌感染TNF-α人源化小鼠模型的建立与应用
目的 评价TNF-α单抗药物干预后宿主对单增李斯特菌感染的易感性变化.方法 动物分为C57BL/6小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠阿达木单抗( adalimumab)干预组( n=6).对照组小鼠感染前24 h静脉注射生理盐水200 μL,adalimumab组小鼠按照10 mg/kg在感染前24 h静脉注射阿达木单抗200 μL.经腹腔接种感染单增李斯特菌1×104CFU,检测肝脏及脾脏组织荷菌量,病理变化以及免疫细胞分布,统计对照组与抗体干预组间的差异.结果 感染单增李斯特菌4d后,相对于对照组小鼠,抗体干预组小鼠肝脏中微脓肿面积显著增大(P ＜ 0. 05),脾脏和肝脏组织荷菌量显著升高(P ＜ 0. 01),而巨噬细胞和B细胞的分布没有显著变化.结论 TNF-α对于宿主抵抗单增李斯特菌的免疫具有重要作用,TNF-α单抗干预后宿主疾病进展显著加重.
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阿尔兹海默病小鼠模型的磁共振影像学分析
目的 分析和研究阿尔兹海默病(AD)转基因模型小鼠(APP/PS1)活体脑部影像学特征.方法 本研究利用7.0 T高场强磁共振成像(MRI)技术,对1、3、5、7、9和11月龄AD转基因小鼠模型及对照组活体脑组织的微观结构变化进行对比研究.定量分析了脑组织顶叶皮层及海马区的横向弛豫时间(T2)、表观扩散系数(ADC)和各向异性分数(FA)随AD小鼠年龄变化情况.结果 从9月龄开始AD转基因小鼠顶叶皮层及海马区可见散点状低信号区,并且随年龄增长逐渐增多;AD转基因小鼠顶叶皮层和海马区的T2磁豫时间在1~9月龄过程中有减小趋势,但与对照组无显著性差异;顶叶皮层及海马区ADC值的计算结果表明,7~11月龄AD转基因小鼠的ADC值明显下降(P≤0.05);同样APP/PS1小鼠的FA值从5月龄就开始降低(P≤0.05),并且这种差异一直持续到11月龄.结论 高场强MRI能够显示AD病变出现早期小鼠顶叶皮层及海马区FA值的明显改变,揭示FA值对早期痴呆症临床诊断具有一定的参考价值.
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中枢神经元中SEL1L基因缺失对小鼠行为学的影响
目的 探究内质网蛋白SEL1L在维持哺乳动物中枢神经系统正常生理活动中的作用.方法 利用Cre/loxp技术,构建神经元(neuron)特异性SEL1L基因敲除小鼠(NKO),按照不同性别分为实验组(NKO)与野生型组(WT),每组10只.比较分析小鼠在出生后不同日龄的存活时间、体重及抓力、平衡协调性、运动、焦虑情绪等行为学指标等差异,对SEL1L在中枢神经系统中的生理功能做出判断.结果 NKO小鼠存活时间为(6±3)周;其体重在第3周、第5周、第8周分别为WT小鼠的54.64％、40.54％、38.57％;NKO雄性小鼠的抓力在第3、5、8周分别为WT雄性小鼠的44.24％、48.09％、49.04％,NKO雌性小鼠为WT雌性小鼠的39.39％、50.19％、49.69％;第3、5、8周的NKO雄性小鼠的平衡协调性反应出的运动时间分别为WT小鼠的26.92％、41.58％、37.48％,NKO雌性小鼠为WT小鼠的46.02％、47.67％、38.48％;第3、5、8周的NKO雄性小鼠在旷场实验中运动路程、进入中心区域时间分别为WT小鼠的(24.63％,9.57％)、(25.87％,11.63％)、(51.96％、9.97％),NKO雌性小鼠为WT小鼠的(35.62％,25.93％)、(42.75％,9.77％)、(34.77％,14.49％),且表现出明显的焦虑情绪.差异有显著性(P<0.001).结论 NKO小鼠在存活时间、体重、平衡协调性、运动、焦虑情绪等行为学指标等方面都明显差于野生型小鼠,说明SEL1L蛋白在维持中枢神经正常功能中是必须的.
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自发与诱发2型糖尿病小鼠模型的比较研究
目的：为比较自发与诱发2型糖尿病小鼠模型在糖代谢，胰岛素抵抗以及炎症反应等方面的差异。方法动物分为正常对照组，诱发模型组和自发模型组，每组10只。正常对照组：正常11周龄C57BL／6J小鼠；诱发模型组：用高脂饲料结合STZ诱导11周龄C57BL／6J小鼠建立糖尿病模型；自发模型组：选择8周龄的C57BL ／KsJ?db／db鼠；监测各组动物八周内体重，空腹血糖，糖耐量变化；检测实验前后FINS，AUC，HOMA?IR以及TNF?α， IL?18，IL?1β，INF?γ含量的变化；八周后处死动物取肝、肾、胰腺、睾丸、骨骼肌等组织做病理分析。结果在实验周期内，自发模型组体重持续上升，而诱发模型组体重明显下降；诱发模型组小鼠血糖八周后有所下降，而自发模型组小鼠稳定维持高血糖；诱发模型组的FINS上升，AUC以及HOMA?IR明显下降，自发模型组FINS无显著变化， AUC以及HOMA?IR均显著上升；模型建立初，两种模型鼠血清中促炎症因子（ TNF?α，IL?18，IL?1β，INF?γ）的含量均比正常对照组要高。在第八周时，诱发模型组鼠促炎症因子部分含量有所下降，自发模型组促炎症因子的含量都明显的升高；两种模型鼠的胰腺等组织均出现明显的炎性病变。结论八周后自发性2型糖尿病模型糖代谢异常以及炎症反应都日渐加重，长时间维持高血糖症状；诱发性2型糖尿病模型在饲养八周后糖代谢以及炎症反应部分缓解，高血糖症状部分好转。
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心肌缺血和动脉粥样硬化斑块血管新生双靶点 小鼠模型的建立
目的 探讨建立心肌缺血和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块内血管新生双靶点小鼠模型的有效方法.方法 C57BL/6 J小鼠10只作为对照组,ApoE-/-小鼠10只作为模型组.对照组喂普通饲料,模型组喂高脂饲料.模型组高脂饲料喂养8周后,皮下注射异丙肾上腺素100 mg/kg,连续2 d,对照组皮下注射等量生理盐水.4周后,检测血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平;HE染色观察主动脉和心肌不同区域的病理形态学变化;CD31免疫组化染色检测主动脉和心肌组织不同部位的新生血管密度.结果 模型组血TC、LDL-C水平显著高于对照组(P<0.05),而HDL-C显著低于对照组(P<0.05);HE染色显示模型组主动脉形成了典型的AS病理学改变;皮下注射异丙肾上腺素4周后,模型组心肌组织HE染色可见典型的心肌梗死病理改变;CD31免疫组化染色结果显示,模型组主动脉新生血管密度显著高于对照组(P<0.05),模型组心肌缺血区的新生血管表达丰富,显著高于心肌梗死区和正常心肌组织区(P<0.05).结论 ApoE-/-小鼠在高脂饮食下,通过皮下注射异丙肾上腺素造成心肌梗死,能够成功建立心肌缺血和AS斑块血管新生的双靶点小鼠模型.
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代谢病相关的遗传工程小鼠模型
糖尿病及肥胖症等代谢性疾病已成为影响人类健康的主要疾病,属于多基因所致的代谢综合征,遗传模式复杂多样,至今仍所知甚少.理想的实验动物模型是我们深入了解代谢病病因、遗传及环境因素的必要工具,并且可以用来研究验证新的治疗药物.近年来,已经获得了大量的遗传工程动物模型,包括转基因、基因敲除模型等遗传工程动物,对于代谢性疾病的研究意义重大.本文主要介绍近年来应用较多的糖尿病及肥胖相关的遗传工程小鼠模型遗传特征及应用.
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二恶英对内膜组织中细胞色素芳香化酶P450表达的影响
目的：建立小鼠模型并探讨二恶英对小鼠内膜组织中细胞色素芳香化酶P450表达的影响。方法建立小鼠模型，采用二恶英0、3、10μg/kg对小鼠进行宫内、外暴露或宫内宫外联合暴露，从而将小鼠模型分为五组：0-0组、3-0组、0-3组、3-3组和3-10组，各有24只小鼠。采用免疫组织化学法检测小鼠模型中子宫内膜组织中细胞色素芳香化酶P450的表达水平。结果细胞色素芳香化酶P450在小鼠暴露组的表达高于对照组(P<0.05)，并随二恶英暴露剂量的增加而升高(P<0.05)。结论二恶英可以促进子宫内膜中细胞色素芳香化酶P450的表达。
关键词： 二恶英 小鼠模型 细胞色素芳香化酶P450 -
不同治疗方法对子宫腺肌病模型小鼠血管生成相关因子的影响
目的:探讨在子宫腺疾病(AM)在位及异位子宫内膜不同空间部位,中西医治疗方法对模型小鼠血管生成相关因子的不同影响.方法:对8周龄ICR雌鼠施行雄鼠垂体宫腔内移植手术,术后分别饲养3个月,形成模型组.选择导师行气化瘀法临床验方(蒲灵化瘀止痛方)为实验药物(A组),同时将丹莪妇康煎膏作为中药对照组(B组)、孕三烯酮组为西药对照组(C组)、未造模同期小鼠为空白组,各组分别给药3个月.运用免疫组化技术观察血管生成相关因子(VEGF、CD31、MMP-2)在模型组、用药组的变化.结果:与正常组比较,模型组在位内膜CD31表达显著下降(P＜0.05),A、B、C组治疗后上调,且A组显著优于B、C组(P＜0.05).与模型组比较,A、B、C组异位内膜CD31表达显著下降(P＜0.05),A、B、C组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05).与正常组比较,模型组在位内膜MMP-2、VEGF显著升高(P＜0.05).治疗后A、B、C组在位内膜MMP-2、VEGF表达与模型组比较均显著下调(P＜0.05),A、B、C组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05).与模型组比较,治疗后A、B、C组异位内膜MMP-2均显著下降(P＜0.05),C组显著低于A组及B组(P＜0.05).结论:蒲灵化瘀止痛方可以有效改善在位内膜的缺血缺氧状态,通过终止疾病的始动环节而达到治疗该病的目的.在改善局部血供方面,行气活血中药与西药比较有明显优势.
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JCI：化脓性链球菌复发感染如何影响大脑功能
近日，一项刊登在国际杂志《The Journal of Clinical Investigation》上的研究报告中，来自哥伦比亚大学医学中心的科学家通过研究揭示了因A型链球菌感染诱发的免疫细胞如何进入大脑中，促进炎症终导致患儿出现自身免疫性神经精神障碍；研究者对小鼠模型进行研究，发现免疫细胞可以通过鼻腔中的气味传感神经元进入大脑，而并不是通过直接突破血脑屏障来完成的，这对于后期开发诊断、监测及治疗相关障碍的新型方法提供了一定思路。
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2型糖尿病小鼠模型的建立与评价
目的 通过高热量饮食与小剂量多次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立2型糖尿病小鼠模型.方法 采用随机数字表将30只雄性昆明种(KM)小鼠随机分为对照组和模型组(n=15),模型组小鼠饲喂高热量饲料1个月后,连续2~4 d腹腔注射30 mg/kg体重剂量的STZ;对照组则饲喂标准维持鼠料及注射等量柠檬酸盐缓冲液.观测小鼠食水量、体重等一般情况,并于造模后第1、2、4、5、12、21周尾尖采血检测血糖值,在小鼠血糖趋于稳定时检测血清胰岛素(INS),血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL),血浆糖化血红蛋白(HbA1c)含量,并进行口服葡萄糖耐量试验.结果 模型组小鼠存活率为100%.与对照组相比,模型组小鼠注射STZ后体重逐渐下降并于第4周降到低,此后逐渐回升,直到第21周仍显著低于对照组(t=3.160,P=0.006).模型组小鼠在造模后血糖水平均明显高于造模前和对照组(P均<0.05);随着时间推移,血糖值也在不断上升,至21周,小鼠血糖值仍旧保持在较高水平的(26.38±1.34)mmol/L.造模后第4周,模型组小鼠的空腹血糖为(11.86±3.33)mmol/L,明显高于对照组的(6.37±1.27)mmol/L(t=-3.830,P=0.002);空腹血清胰岛素水平与对照组差异无统计学意义[(5.73±0.24)mU/L比(5.48±0.32)mU/L;t=-0.863,P=0.416];胰岛素敏感指数为0.0145±0.0039,明显低于对照组的0.0267±0.0039(t=4.414,P=0.003).造模后第6周,模型组小鼠在口服灌胃葡萄糖0、30、60、120 min后的血糖分别为(15.35±1.82)、(26.45±1.07)、(25.58±1.46)、(26.15±1.00)mmol/L,均明显高于对照组的(6.88±1.75)(t=-8.203,P=0.000)、(17.65±2.94)(t=-6.884,P=0.000)、(13.18±2.04)(t=-12.110,P=0.000)、(7.37±3.40)mmol/L(t=-12.969,P=0.000).造模后第8周,模型组小鼠的血清TC和TG水平分别为(3.83±0.06)和(2.20±0.20)mmol/L,明显高于对照组的(3.10±0.10)(t=11.000,P=0.000)和(0.90±0.10)mmol/L(t=10.070,P=0.000);HDL水平为(2.03±0.06)mmol/L,明显低于对照组的(2.48±0.02)mmol/L(t=11.662,P=0.000);LDL水平上升但差异无统计学意义[(0.34±0.08)mmol/L 比(0.26±0.02)mmol/L;t=1.680,P=0.168];HbA1c含量为(7.30±0.31)%,明显高于对照组的(4.40±0.32)%(t=-11.587,P=0.000).结论 采用高热量饮食与小剂量多次腹腔注射STZ的方法成功建立了2型糖尿病KM小鼠模型.
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干燥综合征小鼠模型研究进展
干燥综合征(SS)是一种常见的慢性系统性自身免疫性疾病,发病机制尚不明确,在基础研究中选择适当的SS小鼠模型可保证实验的顺利开展.本文总结了SS自发小鼠模型、基因工程SS小鼠模型和实验诱导型SS小鼠模型的研究进展.
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小鼠模型与人类疾病(续)
小鼠基因组的控制改造：基因敲除 由于建立小鼠疾病模型的能力在技术开发方面有了很大的进展，使我们能够向内源基因引入特定的突变，并通过小鼠的生殖系传递下去[2,32]。所需变异首先通过同源重组，引入胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES)，然后将ES细胞注射到胚囊中。ES细胞在注入胚囊后可形成各种细胞谱系。几乎所有的变异都可引入小鼠基因，包括将基因功能全部去除的全突变(null)，或其他点突变。此还可造成复杂的染色体重组如大区域缺失、转位及倒位[33-38]。一旦某个人类疾病基因被克隆得到，很容易组建一个在相应基因中有相同突变的小鼠。这样组建的许多小鼠，它们与病人的表型虽然未必完全一样，但非常相似。这些小鼠即可作为人类疾病很好的模型。
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小鼠模型与人类疾病(续):癌症
许多控制改造小鼠基因组的新方法已经开发成功,这包括转基因技术、胚胎干细胞敲除技术,另外还有改良的遗传及物理连锁图谱.这些进步使我们制造人类疾病小鼠模型的能力有了革命性的飞跃.在本综述的前两部分中,我们详细地描述了有助于开发小鼠模型的各种技术及遗传资源.在今后各部分中,我们将重点介绍小鼠模型研发中的新进展并讨论小鼠模型在将来的可能用途,集中介绍人与小鼠的同源基因都有突变的疾病,
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免疫系统人源化小鼠模型的建立、应用及挑战
恶性肿瘤是威胁人类健康的主要因素之一,动物模型在临床前抗肿瘤药物评价体系中发挥重要作用.但是目前常见的动物模型并不能很好地模拟患者的肿瘤微环境,尤其在免疫治疗的转化研究中存在很大的局限性.因此,迫切需要建立具有人类免疫系统的动物模型来进行相关转化研究.免疫系统人源化小鼠模型是指在免疫缺陷小鼠体内植入人的造血细胞、淋巴细胞或组织,使其具有人的免疫功能的小鼠模型.在此基础上植入人的肿瘤细胞或肿瘤组织,可用于研究人类免疫系统环境下肿瘤的生长情况、评估抗肿瘤治疗,尤其是免疫治疗效果及相关作用机制.
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多梳蛋白4与肝癌生存期密切相关
据“健康报”2014年2月11日报道,上海交通大学医学院细胞分化和凋亡教育部重点实验室陈国强教授领衔的课题组科研人员历时6年,在多梳蛋白4(Cbx4)干预肝癌组织新生血管生成研究方面取得突破,相关研究论文日前发表在国际学术刊物《癌细胞》杂志上。专家认为,Cbx4与肝癌病人的生存期密切相关,有望成为临床上判断肝癌预后的指标；同时发现Cbx4通过泛素蛋白修饰调控肝癌的新生血管生成,为肝癌治疗提供新启示。陈国强课题组科研人员通过检测727位肝癌病人癌组织样本中多梳蛋白4(Cbx4)的表达,发现高表达Cbx4的肝癌病人手术后5年生存期明显低于低表达Cbx4的肝癌病人,科研人员由此提出Cbx4是独立判断肝癌病人预后的重要指标。在此基础上,科研人员又进一步发现,Cbx4的表达水平与血管内皮生长因子(VEGF)的表达及新生血管密度呈高度正相关,即在多种皮下与原位肝癌实验小鼠模型中,Cbx4高表达促进VEGF的产生、新生血管生成和肿瘤的生长与转移；反之,抑制Cbx4表达则明显抑制甚至阻止肝癌细胞在小鼠体内的生长,从而揭示了Cbx4在肝癌发生、发展中的重要作用。
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骨髓增生异常综合征小鼠模型的研究进展
造血干／祖细胞（ HSPC ）突变与骨髓增生异常综合征（MDS）的发生和发展密切相关［1］。 MDS伴有多种细胞遗传学和分子缺陷，这导致MDS高度的异质性［2-3］。由于MDS的异质性，没有一个单一的模型能够从整体上模拟MDS的表型。动物模型是模拟和研究人类疾病的有效工具和有用的临床前实验平台。因此，建立MDS小鼠模型对研究其发病机制、治疗和预后等至关重要。
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科学家揭开肝癌性别差异的奥秘
肝细胞癌(HCC)是肝脏常见的恶性肿瘤,其起病隐匿、恶性程度高、预后差,且存在显著性别差异,男女发病约3～5∶1.Naugler等对二乙基亚硝胺(DEN)诱导的HCC小鼠模型研究发现,DEN可明显增加雄性小鼠血清IL-6浓度,去除IL-6的小鼠形成肝癌则无明显性别差异;DEN通过Toll样受体(TLR)衔接蛋白-MyD88增加肝Kupffer细胞IL-6的产量,而雌激素可抑制Kupffer细胞IL-6的分泌,减少雄鼠循环中IL-6的量,敲除MyD88可较大程度阻止雄鼠HCC形成.
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鱼油甘油三酯对甘油三酯丰富颗粒的小鼠血液清除的影响
近年来含n-3甘油三酯 (n-3 TG) (鱼油) 的脂肪乳剂已被应用于临床病人的营养支持和疾病治疗中[1,2].迄今为止,对n-3脂肪酸(n-3 FAs)和n-3 TG的研究大多局限于因果-效应探讨,而含n-3 TG的脂肪乳剂以及TG丰富脂蛋白的清除等基础代谢尚不十分清楚.为此,我们利用小鼠模型对n-3 TG丰富颗粒 (n-3 TGRP) 的清除代谢进行了探讨.
