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人鼠嵌合肝小鼠模型的建立及在HBV致病研究中的应用
病毒性肝炎一直是全球范围内一个沉重的肝病负担,其中以乙型肝炎为严重.由于HBV仅感染灵长类动物,因此其所致肝病很难在动物模型中被复制.人鼠嵌合肝小鼠模型是指将人源肝细胞移植入免疫缺陷的肝损伤小鼠肝内而形成的嵌合体小鼠.由于小鼠肝内嵌合有人肝细胞,可以在其体内模拟HBV的感染,利于进行进一步的机制研究.目前该模型主要以白蛋白启动子调控尿激酶(Alb-uPA)小鼠模型和延胡索酰乙酰乙酸水解酶(Fah-/-)小鼠模型为基础,在人源肝组织和外周血中均可检测到HBV,并已应用于HBV突变、HBV基因功能、抗病毒药物效果以及HBV与免疫系统的相互作用等方面的研究.本文就传统HBV感染动物模型的利弊、人鼠嵌合肝小鼠模型的研究进展和改进方法进行综述.
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HCV实验动物模型研究进展
HCV是威胁人类健康的重要病原体之一,可在人体肝脏形成持续性感染,导致慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌.HCV的实验动物模型不仅是HCV免疫学、病理学和病毒学等基础科学的重要研究手段,还为HCV疫苗和药物的研发提供了关键的工具和平台.黑猩猩是除了人类以外唯一可以被HCV感染的灵长类动物,为HCV的研究做出了重要贡献,但其使用受到了成本及伦理上的限制.近年在利用树鼩和人源化小鼠建立HCV小动物模型的研究上取得良好的进展.本文将总结常用HCV实验动物模型的现状和挑战.
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人免疫系统重建NPG小鼠不能诱发直接腘窝淋巴结试验阳性反应
目的 观察阳性药物D-盐酸青霉胺(D-pen)和链脲佐菌素(STZ)诱发的人免疫系统重建NPG(hu-NPG)小鼠的直接腘窝淋巴结试验(d-PLNA)反应,并比较其与NPG和BALB/c小鼠反应的异同,探索可提高药物超敏反应预测价值的模型动物.方法 雌性NPG小鼠,1.8 Gy的X线辐照后,植入人脐血造血干细胞,制备hu-NPG小鼠,取外周血,进行淋巴细胞表型分析及淋巴细胞增殖实验.hu-NPG,NPG和BALB/c小鼠各10只,每种小鼠随机分成D-pen和STZ组,每组5只.各组分别在右后肢足趾部Sc给予D-pen每只1 mg或STZ 0.75 mg,左后肢不做处理作为对照.注射后7d处死小鼠,取左、右侧腘窝淋巴结称重,计算质量指数;将淋巴结制成单细胞悬液,计算细胞指数,并对部分淋巴结进行组织病理学检查,以比较d-PLNA反应.结果 注射阳性药物D-pen和STZ后,各组小鼠一般状态良好,均未见全身毒性,且至处死时局部炎性刺激症状消失.D-pen和STZ均能诱导BALB/c小鼠出现典型的d-PLNA阳性反应,表现为注射侧淋巴结质量和细胞数量比对照侧增加,平均质量指数≥2或平均细胞指数≥5.而NPG小鼠和hu-NPG小鼠均未出现阳性反应.病理学检查发现,NPG和hu-NPG小鼠的腘窝淋巴结体积明显小于BALB/c小鼠,发育不完善.淋巴细胞表型分析发现,NPG小鼠仅有少量淋巴细胞,而hu-NPG小鼠外周血中人源性淋巴细胞以CD45+CD19+的B细胞为主,CD45+CD3+T细胞较少,且丝裂原不能刺激NPG和hu-NPG小鼠体内的人源或鼠源性淋巴细胞增殖.结论 D-pen和STZ所致的小鼠d-PLNA阳性反应依赖于体内正常的淋巴细胞数量及功能.NPG小鼠缺乏正常淋巴细胞,d-PLNA反应阴性.hu-NPG小鼠体内的人淋巴细胞功能不全,也不能诱发阳性反应.因此,hu-NPG小鼠尚不能成为d-PLNA的敏感动物.
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人源化小鼠模型在药物代谢和毒性研究中的应用
目的 阐述人源化小鼠模型在药物代谢和毒性研究中的应用.方法 通过整理国外相关科技文献,对人源化小鼠模型的发展历史和在药物代谢酶与药物毒性研究上的应用进行回顾、总结,为早期药物的研发提供支持.结果与结论 人源化小鼠模型可以克服种属差异,在国外已被逐渐用于药物代谢研究和药物安全性评价.转基因小鼠可以专一的用于研究某个药物代谢酶对药物的代谢.嵌合小鼠可以更系统和全面地反映药物在体内的处置,在药物的发现和开发中具有较大应用潜能.
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人造血干细胞人源化小鼠的疝气表型分析
目的 研究成年雄性人源化小鼠个体出现疝气症状的原因和对人源化小鼠的影响.方法 利用显微注射法构建人造血干细胞人源化小鼠,对疝气表型特征、小鼠行为、生理和病理变化进行了研究.结果 2月龄雄性人源化小鼠出现直接性疝气症状,腹股沟区致密结缔组织结构减少可能是疝气形成的主要原因.疝气小鼠同时伴有耐力和运动协调性下降,但疝气对小鼠的繁殖系统无显著影响.结论 雄性人造血干细胞人源化小鼠具有显著的疝气症状,其发生机理有待进一步研究.
关键词： 造血干细胞 人源化小鼠 疝气 Rota-rod转轮 -
免疫系统人源化小鼠模型的研究进展
动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类模拟性表现的动物材料,作为实验假说和临床假说的实验基础,可以缩短研究时间,观察疾病的发生、发展或预防与治疗的全过程,并可在人为控制条件下进行各种实验研究,对各种疾病的相关机制研究有着重要意义.人类的生物医学研究主要受限于生物体复杂性,为了克服这个限制,基于可接受异种移植物的严重联合免疫缺陷(SCID)或重组激活基因(Ragnul)无效小鼠的免疫缺陷特征开发人源化小鼠模型,这些具有人体免疫力的小鼠模型已被广泛用于研究人类免疫生物学的基本原理以及人类疾病的复杂病理的潜在机制.这种方法是促进医学科学发展的重要途径之一,具有实用性和前瞻性.本文将对人源化小鼠模型的应用及研究进展进行综述.
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免疫系统人源化小鼠模型的建立、应用及挑战
恶性肿瘤是威胁人类健康的主要因素之一,动物模型在临床前抗肿瘤药物评价体系中发挥重要作用.但是目前常见的动物模型并不能很好地模拟患者的肿瘤微环境,尤其在免疫治疗的转化研究中存在很大的局限性.因此,迫切需要建立具有人类免疫系统的动物模型来进行相关转化研究.免疫系统人源化小鼠模型是指在免疫缺陷小鼠体内植入人的造血细胞、淋巴细胞或组织,使其具有人的免疫功能的小鼠模型.在此基础上植入人的肿瘤细胞或肿瘤组织,可用于研究人类免疫系统环境下肿瘤的生长情况、评估抗肿瘤治疗,尤其是免疫治疗效果及相关作用机制.
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免疫系统人源化小鼠的构建及其应用进展
人源化小鼠模型经历了近四十年的发展，已经从难以实现重建到日趋成熟，随着受者小鼠的免疫缺陷程度逐渐增加，人源化免疫系统的重建水平也得以提高。不仅受者小鼠的基因背景对重建水平至关重要，多种细胞因子补给策略也再一次实现了突破。伴随模型构建的逐渐完善，人源化小鼠已经在诸如造血功能、感染性疾病、自身免疫病以及肿瘤学研究等多领域显现出其独特的用于体内研究人类生理及病理的优势。人源免疫细胞发育过程均在小鼠体内完成，受到小鼠基质细胞的选择和教育，但是由于种属特异性的存在，使得人源化免疫系统往往在功能上受损，从人源化小鼠体内得到的结论还不能完全反映出人体内的情况。因此，仍需进一步完善人源化小鼠模型的构建，为临床治疗前的研究提供有力的工具。
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人源化小鼠模型构建和应用的研究进展
人源化小鼠是指带有功能性的人类基因、细胞或组织的小鼠模型,通常被用于人类疾病体内研究的活体替代模型,是利用转基因或同源重组的方法将人类基因“放置”在小鼠模型上所制备的模型,这类小鼠模型在模拟某些人类疾病时有效性较高.人源化小鼠模型在艾滋病、癌症、传染病和血液病研究领域等均有广泛的应用.具有人造血免疫系统组成的人源化小鼠模型已经被证明在解码人类疾病奥秘中具有巨大的优势和广泛的应用前景.本文从免疫系统人源化小鼠模型演变的历史过程、具体的分类方法及模型的应用等几个方面进行综述.
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具有人红细胞重建的人源化小鼠模型构建和应用的研究进展
人源化小鼠是具有人类基因、细胞、组织和器官的小鼠.具有人造血免疫系统重建的人源化小鼠模型作为唯一能够活体研究人淋巴造血过程和人免疫应答的小动物模型,已经在感染、肿瘤、自身免疫病及异种/异体移植等领域的基础研究和药物开发中得到广泛应用.然而,普通人源化小鼠的外周血循环中人红细胞的重建缺陷严重限制了其在人红细胞相关疾病(如遗传性贫血和疟疾感染等)研究中的应用.因此开发具有高水平人红细胞稳定重建的人源化小鼠模型是该领域的难点之一.本文作者从人源化小鼠模型的基本情况、模型中人红细胞重建缺失的主要原因和制备具有人红细胞重建的人源化小鼠模型的可行方法等方面进行综述,并对其应用进行阐述.
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用于疫苗研究的感染动物模型的建立及其应用
动物模型在疫苗研究中具有重要作用,利用动物模型可对疫苗的安全性、免疫原性以及保护效力进行评价.本文对用于疫苗研究的感染动物模型的建立方法,包括动物的选择、感染剂量和感染途径、感染结果的描述以及建立感染动物模型的制约因素等作一综述.
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人源化小鼠及其在病毒感染研究中的应用
人源化小鼠是指将人体细胞或组织移植入免疫缺陷小鼠,即保证不会产生免疫排斥,又可保证移植入的人体细胞/组织在小鼠体内作为合适的基质,适用于人体病原的感染及增殖,相较于普通动物模型可以获得更接近人体的较为可信的实验数据.目前人源化小鼠已经在病毒感染机制、诱导的免疫应答、抗病毒药物筛选及疫苗研发、基因治疗等方面的研究中获得应用,尤其对一些高度宿主特异性的病毒如HIV、HCV、DENV具有重大的研究价值.
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人源化小鼠在肿瘤免疫治疗研究中的应用
随着肿瘤免疫学的快速发展,肿瘤的免疫治疗已成为肿瘤药物开发中的一个热点领域.然而,由于哺乳动物间免疫系统的种属差异性,现有的动物模型不能准确地预测人类免疫系统与肿瘤的相互作用.许多在临床前动物模型中具有良好治疗效果的抗肿瘤药物在肿瘤患者体内却不能发挥相应的药效.因此,肿瘤免疫治疗药物的临床前评价亟需合适的动物模型.人源化小鼠是通过将人源细胞或组织移植到免疫缺陷小鼠体内构建的小鼠模型.与传统动物模型相比,人免疫系统(Human immune system,HIS)小鼠、人免疫系统肿瘤(Human immune systemtumor mice,HTM)小鼠、患者来源的异种移植肿瘤(Patient-derived xenograft tumor,PDX)小鼠、和人免疫系统PDX小鼠等人源化小鼠模型能够较好的模拟人免疫系统和患者的肿瘤微环境,为肿瘤免疫治疗的体内研究提供了可靠地平台.文章主要对免疫缺陷小鼠的发展和不同人源化小鼠的构建以及在肿瘤治疗研究中的应用作一综述.
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人源化小鼠肝病相关模型的研究进展
肝病严重威胁人类健康.人源化小鼠肝病模型因其拥有人类肝脏组织细胞特点,相比于单纯动物模型在模拟人类肝脏疾病研究方面更有临床意义.本文结合国内外经典研究与研究进展,综述了病毒性肝炎及肝癌的多种人源化小鼠模型,包括异种移植、血清注射、转基因等造模方法,并分析其优缺点及对其应用展望.
