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人鼠嵌合肝小鼠模型的建立及在HBV致病研究中的应用
病毒性肝炎一直是全球范围内一个沉重的肝病负担,其中以乙型肝炎为严重.由于HBV仅感染灵长类动物,因此其所致肝病很难在动物模型中被复制.人鼠嵌合肝小鼠模型是指将人源肝细胞移植入免疫缺陷的肝损伤小鼠肝内而形成的嵌合体小鼠.由于小鼠肝内嵌合有人肝细胞,可以在其体内模拟HBV的感染,利于进行进一步的机制研究.目前该模型主要以白蛋白启动子调控尿激酶(Alb-uPA)小鼠模型和延胡索酰乙酰乙酸水解酶(Fah-/-)小鼠模型为基础,在人源肝组织和外周血中均可检测到HBV,并已应用于HBV突变、HBV基因功能、抗病毒药物效果以及HBV与免疫系统的相互作用等方面的研究.本文就传统HBV感染动物模型的利弊、人鼠嵌合肝小鼠模型的研究进展和改进方法进行综述.
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鼠特异性Fas抗体对人鼠嵌合肝中人肝细胞增殖的促进作用
目的: 探讨人胎肝细胞移植联合使用Jo2抗体的策略,促进人胎肝细胞在小鼠肝内存活和增殖.方法:裸鼠经脾移植1×106人胎肝细胞,移植后第1天ip JO2抗体,剂量为0.2mg/kg,1次/wk,持续12 wk为实验组,裸鼠经人胎肝细胞移植后未给予JO2抗体为对照组,建立人鼠嵌合肝动物模型.采用HE染色、原位末端标记方法(TUNEL染色)观察未经人胎肝细胞移植而给予JO2抗体24 h后处死的裸鼠肝脏组织.免疫组化、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测不同时相点实验组和对照组嵌合肝中肝组织人白蛋白、特异人增殖细胞核抗原(PCNA)和人白蛋白mRNA表达.结果:未经人胎肝细胞移植而给予JO2抗体的裸鼠病理组织切片发现肝组织出血、坏死和细胞凋亡.实验组和对照组裸鼠均能存活至24 wk.移植后嵌合鼠肝组织表达人白蛋白和人PCNA阳性细胞的时间:实验组2-20 wk,对照组2-12 wk; 白蛋白mRNA表达:实验组4-16wk, 对照组4-8 wk:实验组与对照组移植后8、12 wk PCNA表达差异有显著性(25.7%±8.5% vs 13.4%±7.8%, 29.4%±5.0% vs 8.5%±2.3%,均P<0.05).结论:人肝细胞异种移植于裸鼠体内能够存活,经小剂量JO2抗体ip裸鼠,使人鼠嵌合肝中人肝细胞得以增殖,存活时间延长.
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丙型肝炎病毒感染动物模型研究进展
丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球关注的公共卫生问题,对HCV分子生物学特性的深入探讨有赖于实验模型的建立.建立理想的HCV动物模型,不仅有利于丙型肝炎疫苗的研制,同时对深入研究丙型肝炎慢性化机制,包括病毒变异与宿主免疫应答以及与疾病的关系等,均具有重要意义.文章主要介绍了黑猩猩、猴、树鼩转基因鼠以及人鼠嵌合肝模型感染HCV,同时探讨了该模型体系存在问题及应用前景.
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人鼠嵌合肝研究进展
人鼠嵌合肝动物模型的建立可为进一步研究病毒性、代谢性肝病的发病机制、治疗药物及疫苗开发提供新的技术手段,具有良好的前景与发展意义.本文综述了人鼠嵌合肝相关内容,包括该模型建立原理、移植细胞来源、建立途径与方法,介绍了近期研究进展,探讨了如何进一步提高移植细胞的增殖能力以延长生存时间这一重要课题.
关键词： 人鼠嵌合肝 -
人鼠嵌合肝模型的建立与鉴定
动物模型在肝病学的发展中起重要作用.近几年,在了解特异基因功能、代谢通路和疾病进程方面,啮齿类动物模型发挥了巨大作用.人鼠嵌合肝是利用人肝细胞异种移植到受体鼠肝内建立的新型动物模型.受体鼠可分为免疫缺陷小鼠或诱导免疫耐受大鼠[1,2],两者均能初步建立HBV感染的人鼠嵌合肝动物模型.本文主要介绍人鼠嵌合肝相关内容,包括移植细胞来源、建立途径、诱导肝细胞增殖及移植肝细胞标记与定性、定量检测手段,同时探讨该模型存在的问题及应用前景.
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人鼠嵌合肝:研究肝脏病学的新工具
病毒性肝炎威胁着人类的健康,但因尚未完全掌握肝炎病毒的感染、复制和发病机制全过程而影响到对肝炎病毒的深入研究.动物模型的建立为我们提供了研究病毒性肝炎的平台,本文就人肝细胞异种移植建立的人鼠嵌合肝动物模型的研究进展作了综述.
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HBV感染的人鼠嵌合肝动物模型的建立
乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的乙型病毒性肝炎,发病率高、危害大.但因缺乏有效的体内研究系统而阻碍了对病毒性肝炎防治的革新与发展.我们采用人胎肝细胞诱导胎鼠对人肝细胞产生免疫耐受的方法,建立人鼠嵌合肝(Chimeric human liver in normal rats).而后接种HBV感染血清,旨在建立HBV感染的人鼠嵌合肝动物模型.现对我们目前的研究进展作一阶段性报道.
