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鼻腔给药新剂型及新型辅料的研究进展
鼻腔给药作为一种局部给药、发挥药物全身治疗作用的给药方式，具有吸收迅速、完全、避免肝首过作用等特点。本文根据国内外有关鼻腔给药制剂的现状及研究动态，对鼻腔给药的制剂及辅料的发展趋向等进行综述，为鼻腔给药系统的进一步研究提供参考。
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中药制剂中新技术的研究与应用
中药制剂中新技术的应用可使药物向着高效、长效和剂量小、毒性低、副作用少的方向发展,固体分散体、包合技术、微囊化技术、毫微囊型胶囊、脂质体、乳剂、靶向制剂等新技术、新剂型的研究及应用将实现这一目标.本文就此作一详实的综述.
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含单磷酰类酯A和QS-21的佐剂诱导强烈的抗乙肝表面抗原的免疫应答可维持四年之久
以重组乙肝表面抗原( HBsAg)为模型抗原，分别与三种不同的佐剂体系组合，即含有MP L和QS-21的水包油乳液( AS02 B 和 AS02 V )或脂质体(AS01B)，进行细胞与体液免疫应答的持久性的评估。
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重组伴侣蛋白60外膜蛋白免疫诱导抗脑膜炎奈瑟菌的杀菌抗体应答
得自脑膜炎球菌定植个体的血清以及得自脑膜炎球菌性疾病患者的血清都含有针对奈瑟球菌热休克蛋白/伴侣蛋白60( Chp60)蛋白的特异性抗体。在这项研究中，作者用含在生理盐水中的重组Chp60、与氢氧化铝吸附的Chp60、含在脂质体中的Chp60以及含在去污剂微粒中的Chp60免疫小鼠，加或者不加单磷酰类脂A 佐剂。结果表明能够诱导高度而且水平类似的(P>0.05)的抗体，这种抗体能够识别外膜上的Chp60。 FACS分析和免疫荧光试验测定表明Chp60是在脑膜炎球菌表面表达的。免疫印迹测定证实小鼠抗Chp60血清能够识别脑膜炎球菌菌体裂解物中的相对分子质量为60000的蛋白，然而，用人热休克蛋白60进行的交叉反应也能观察到这种结果。通过比较菌株的翻译蛋白序列，发现在细菌性分离物基因组序列库中脑膜炎球菌有40种不同的等位基因，其中作者选择的得自定植个体和病人的13株分离物就有另外的5种新的等位基因。通过对所有菌株的非丰腴翻译氨基酸序列进行比较，显示出在脑膜炎球菌Chp60蛋白之间有≥97%的同一性，在作者测定的13株菌株中，这种蛋白以高度的和类似的水平进行表达。抗同源性菌株MC58的杀菌性抗体(平均交互滴度32~64)则由接种含在脂质体中的Chp60、含在去污剂微粒中的Chp60以及吸附于氢氧化铝的Chp60而诱导出来。杀伤活性也受到加入单磷酰类脂A 以及所采用的投递配方的影响。抗 Chp60抗血清的生物学活性不能明显地延伸到异源性脑膜炎球菌菌株。因此，为了提供广谱的覆盖率，基于Chp60的疫苗还需鉴定多种蛋白和特异性杀菌性表位。
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脂质体制剂影响大鼠皮肤超微结构的初步研究
目的:研究脂质体制剂对大鼠皮肤超微结构的影响.方法:取健康大鼠背部皮肤,分别浸入空白脂质体混悬液、0.125%脂质体荧光素钠混悬液、PBS溶液中,8 h后在H-600型透射电镜下观察皮肤超微结构的变化,以未经任何处理的同一大鼠背部皮肤作为正常对照.结果:经脂质体混悬液处理的大鼠皮肤表皮,尤其是皮肤角质层深层结构发生了明显改变,表现为角质浅层疏松,细胞间裂隙增大,电子密度增强,深层张力丝明显增多;棘层细胞胞质中板层小体增多.结论:表皮各层超微结构的改变可能与脂质体增加药物渗透性的机理有关.
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pEBFP/FP6共表达质粒转染神经干细胞的实验研究
目的:将α2巨球蛋白cDNA片段(FP6)-增强型绿色荧光蛋白(pEBFP)共表达质粒pEBFP/FP6转染至神经干细胞(NSC)中,观察其对NSC生长、分化、增殖的影响.方法:培养NSC,采用脂质体转染方法将pEBFP/FP6共表达质粒转染进NSC中,利用其携带的绿色荧光和RT-PCR观测其转染情况.结果:经鉴定所培养的细胞是NSC,采用脂质体转染方法成功的将pEBFP/FP6双表达质粒转染进NSC.结论:脂质体转染能将pEBFP/FP6共表达质粒转染进NSC中,pEBFP/FP6基因对神经干细胞生长、分化、增殖无明确影响.
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脂质体介导C-myc基因反义寡核苷酸对人膀胱癌细胞系Biu-87的生物学影响
目的:探讨应用脂质体 ( LR )介导C-myc基因反义寡核苷酸(ASODN)对人膀胱癌细胞系Biu-87的生物学影响.方法:采用细胞计数、MTT比色法评价反义C-myc寡核苷酸对Biu-87细胞体外增殖的影响,应用免疫组化(SABC)、DAB显色检测C-myc反义寡核苷酸作用癌细胞后C-myc蛋白的表达情况.结果:脂质体介导C-myc反义寡核苷酸组与对照组相比,Biu-87细胞增殖活性受到明显抑制(P<0.05),12 h后可抑制C-myc基因蛋白表达.结论:脂质体介导C-myc反义寡核苷酸可抑制人膀胱癌细胞体外增殖活性.应用反义技术封闭C-myc癌基因表达,为膀胱癌的基因治疗提供了新的思路.
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紫杉醇脂质体联合顺铂同步放化疗对宫颈癌的治疗效果
目的:观察紫杉醇脂质体联合顺铂同步放化疗对宫颈癌的治疗效果及不良反应.方法:将2011年2月至2015年4月我院收治的75例宫颈癌患者随机分为对照组和观察组,对照组37例采用紫杉醇联合顺铂治疗,观察组38例采用紫杉醇脂质体联合顺铂治疗,两组均同步进行放化治疗,观察治疗后两组患者的临床效果和毒副反应.结果:观察组患者治疗的总有效率为89.47％,明显高于对照组的78.38％ (P＜0.05);观察组患者发生的胃肠道反应情况、骨髓抑制率、过敏率、脱发率分别为39.47％、63.16％、15.79％和44.74％,显著低于对照组62.16％、78.38％、32.43％和64.86％(P＜0.05).结论:紫杉醇脂质体联合顺铂并同步放化疗对宫颈癌的治疗效果较好,患者的毒副作用的发生率低.
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脂质体包裹鼠疫菌VW-aEV76paris株家兔免疫血清的体外杀菌作用研究
目的观察清除了45MD质粒的巴黎EV76菌株的家兔免疫血清的体外杀菌作用.方法家兔行背部皮下注射免疫;F1抗体滴度用间接血凝试验标定;体外杀菌试验采用平板活菌计数.结果用脂质体包裹的VW aEV76paris株免疫家兔,家兔体内可产生杀菌性抗体,该抗体的杀菌效果明显优于单独以EV兰活菌苗的血清抗体,但在接种部位易形成肉芽肿病灶.结论脂质体包裹的VW aEV76paris家兔免疫血清具有较强的杀菌作用.
关键词： 菌苗 VW aEV76paris株 脂质体 杀菌作用 -
阿苯达唑脂质体治疗66例人体包虫病的疗效观察
目的综合评价阿苯达唑脂质体(L-ABZ)治疗人体包虫病的疗效,并进行安全性考察,为该药在临床的应用提供客观依据.方法临床治疗了66例包虫病患者,其中囊型包虫病56例、泡型包虫病10例,口服阿苯达唑脂质体10mg*kg-1*d-1,一天两次,连续服用,疗程3～12个月,通过影像学指标观察,结合临床症状和体征及生化指标进行综合评价,动态随访3～24个月.按治愈率、有效率、部分有效率、无效率以及总有效率判断疗效,并对单囊型及与多子囊型以及原发、复发病人进行对照分析.结果共治愈20例(20/66),治愈率为30.3%;有效29例(29/66),有效率43.9%;部分有效10例(10/66),部分有效率15.1%;无效7例(7/66),无效率10.6%;总有效率为89.3%(59/66).其中,单囊型的治愈率明显高于多子囊型,但二者的有效率无显著性差异(P<0.1);而原发、复发病人的治疗阿苯达唑脂质体的疗效无明显差异(P＞0.1);泡型包虫病患者,约50%病例临床疗效明显.在安全性观察中,主观症状阳性率为13.6%(9/66),生化指标阳性率为12.1%(8/66).结论阿苯达唑脂质体口服液是目前有效的一种抗包虫病新药剂型,具有疗效较高,低毒、副作用小、安全性高的特点.
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口服和注射阿苯达唑脂质体治疗小鼠肝及腹腔细粒棘球蚴感染的比较观察
为观察阿苯达唑脂质体(L-ABZ)经腹腔注射治疗感染细粒棘球蚴(E.g)的疗效并比较其与口服阿苯达唑脂质体及单纯用阿苯达唑(ABZ)治疗细粒棘球蚴病的疗效,选用NIH小鼠(20g士1g),阿苯达唑脂质体采用中和法,按阿苯达唑37.5mg/kg@次、75mg/kg@次及150mg/kg@次,按20g小鼠一次用量各0.2mL配制,单用阿苯达唑用花生油助溶剂也按上述方法配制成3种不同浓度每次每只小鼠用0.2mL,原头节取自绵羊肝脏E.g内囊,实验动物分为对照组、口服单纯阿苯达唑组(Po-ABZ)、口服阿苯达唑脂质体组(Po-L-ABZ)和腹腔注射阿苯达唑脂质体组(Ip-L-ABZ),后3组按阿苯达唑37.5mg/kg@次、75mg/kg@次及150mg/kg@次依次又各分为3小组,与对照组共计10组,NIH小鼠腹腔接种感染12W后开始用药(对照组给予同容量蒸馏水)每次0.2mL,用药3次/W(每周一、三、五给药),10W后解剖,观察指标为:(1)大体形态;(2)囊湿重(减重率);(3)病理组织学变化;(4)测定血液和肝脏中的ABZ及其代谢产物砜(ABZSN)和亚砜(ABZSX)的浓度,并进行疗效的综合评价.结果显示:(1)口服阿苯达唑脂质体治疗感染E.g小鼠的效果优于单纯口服阿苯达唑;(2)腹腔注射阿苯达唑脂质体治疗效果优于口服阿苯达唑脂质体,腹腔注射阿苯达唑的剂量组间存在差异,建议用低剂量组.
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脂质体在抗包虫病动物实验中的应用
人体包虫病可累及肝、肺、脑以及全身其它器官,目前以外科手术为主要疗法,但因存在术后复发和相关并发症等问题,故药物治疗方法近年来成为研究的重点.脂质体及其它生物载体作为新药剂型被越来越广泛的开发利用,以下就脂质体在抗包虫病动物实验中的应用做一概述.
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口服阿苯达唑脂质体大鼠体内药物动力学的研究
通过Wistar大鼠口服阿苯达唑脂质体的体内药物动力学实验,建立和考察了高效液相色谱法(HPLC)测定生物样品中阿苯达唑及其代谢产物的浓度的方法;用药动学软件包进行体内模型拟合,获取药动学参数和比较阿苯达唑脂质体的相对生物利用度.结果显示:测定阿苯达唑及其代谢产物的HPLC方法回收率较高,可满足不同生物样品的测定;口服阿苯达唑脂质体符合一级吸收二室动力学模型,与阿苯达唑片剂粉末相比,具有较高的峰浓度和相对生物利用度;服药48h后肝脏中的阿苯达唑和阿苯达唑亚砜浓度高于片剂组.口服阿苯达唑脂质体有较高的生物利用度并有一定的肝脏靶向性.
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齐墩果酸脂质体的制备研究
目的:制备齐墩果酸(oleanolic acid,OA)脂质体,优选佳处方及制备工艺.方法:以氢化大豆卵磷脂、胆固醇为载体,采用薄膜超声分散法制备齐墩果酸脂质体,设计正交实验.以包封率、形态为考察指标选择优处方.结果:按优处方制得的齐墩果酸脂质体均匀圆整,平均粒径82.1 nm.包封率在90%以上.结论:选择薄膜超声分散法优化工艺制备齐墩果酸脂质体处方合理,工艺可行,有比较满意的包封率.
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替加氟脂质体在大鼠结肠中的分布
目的:研究替加氟脂质体在Wistar种大鼠结肠中的分布. 方法:替加氟脂质体(T-LPO)和替加氟片剂混悬液(T-TAB)大鼠灌胃给药,用RP-HPLC法测定结肠中替加氟的浓度.结果:替加氟脂质体与替加氟片剂混悬液相比,结肠中药物浓度明显提高.结论:替加氟脂质体改变了药物在结肠中的分布,具有一定的结肠靶向性.
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阿苯达唑脂质体口服液质量控制中薄层层析条件的筛选与应用
目的:筛选确定阿苯达唑脂质体口服液质量控制中的阿苯达唑、磷脂的薄层层析色谱(TLC)优化条件.方法:采用正交试验设计,碘池显色,计算分离度,根据直观分析和方差统计分析,确定TLC条件.结果:分别确定了TLC分离阿苯达唑脂质体中阿苯达唑及分解产物、磷脂及分解产物的优化条件.结论:此法应用于阿苯达唑脂质体的稳定性和质量考察中,直接点样分离,操作简便,分离效果满意,结果直观可靠.
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透射电镜观测微粒给药制剂方法探讨
目的:考察不同制样方法对透射电镜观测微粒给药制剂的影响.方法:制备含有乳剂的琼脂小胶囊,分别采用醋酸铀直接负染法、锇酸固定法及戊二醛、锇酸双重固定法,观测去氢骆驼蓬静脉注射用乳剂的微观形态;分别采用负染法和冷冻蚀刻技术制备样品,观测替加氟脂质体的微观形态.结果:先制备琼脂小胶囊,再用戊二醛、锇酸双重固定后染色,可得亚微型静脉乳的清晰图像;采用冷冻蚀刻技术制备样品,可观测脂质体微粒的三维结构构象,成像清晰.结论:应用透射电镜观测微粒给药制剂时,可根据观测对象特点,灵活选择制样方法.
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阿苯达唑脂质体治疗包虫病的初期临床观察
目的：评价阿苯达唑脂质体(L-ABZ)口服液的临床疗效及药物副作用，为该药的临床应用提供依据。方法：选择53例包虫病患者，分为3组：A组为单纯服药组(35例)，连续口服L-ABZ 3～6个月；B组为包虫囊肿穿刺前后服药组(4例)，穿刺前3～7d开始服药，穿刺后连服1个月；C组为手术前后服药组(14例)，术前3～7d开始服药，术后可进食水后即开始服药，疗程1个月。3个治疗组服药剂量均为每天10mg／kg，2次／d。同时动态随访病人服药前后的血常规、肝肾功、胸部X线片、B超或CT以及病人对药物的毒副反应。用治愈率、有效率、部分有效率和无效率来衡量A组的疗效。以复发率(观察至少1年)来判断B、c组的疗效。结果：A组治愈16例(45．7％)，有效9例(25.7％)，部分有效6例(17.1％)，无效4例(11.4％)，总有效率88.6％；B组、C组随访时间1～3年，尚无复发。临床药物治疗的53例服药病人中，尚未见因药物的副反应而终止治疗的病例。结论：阿苯达唑脂质体(L-ABZ)口服液对包虫病病人疗效较为肯定，毒副反应轻，患者能够长期服用，尤其适用于某些不宜施行手术治疗或复杂的包虫病例。
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UPLC-Q-TOF-MS法测定绵羊血浆中阿苯达唑及其3种代谢产物的浓度及药代动力学研究
目的 建立同时测定绵羊血浆中阿苯达唑(ABZ)、阿苯达唑亚砜(ABZSO)、阿苯达唑砜(ABZSO2)、阿苯达唑氨基砜(ABZSO2-NH2)浓度的超高效液相色谱-飞行时间质谱联用(UPLC-Q-TOF-MS)分析方法,并研究阿苯达唑脂质体混悬液在健康绵羊体内的药代动力学特征.方法 6只绵羊单剂量灌胃给予阿苯达唑脂质体混悬液(10 mg/kg)后,不同时间点颈静脉采血,血浆样品经乙腈沉淀蛋白法处理后,采用UPLC-Q-TOF-MS法测定血药浓度,内标为甲苯咪唑(MBZ),色谱柱为ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (2.1 mm×50 mm,1.7 μm),流动相为甲醇-0.1％甲酸,梯度洗脱,流速为0.4 mL/min,进样量为2μL,柱温为40C,采用电喷雾离子化(ESI)源,正离子扫描模式,选择监测离子检测(SIM),ABZ m/z 266.096,ABZSO m/z 282.091,ABZSO2 m/z 298.086,ABZSO2-NH2m/z 240.081,内标MBZ m/z 296.104,应用Kinetica程序计算药代动力学参数.结果 阿苯达唑浓度为6.2～798.0 ng/mL,阿苯达唑亚砜浓度为5.2～5 370.0 ng/mL,阿苯达唑砜浓度为3.3～3 168.0 ng/ml,阿苯达唑氨基砜浓度为8.6～1 100.0 ng/mL,线性关系良好(r=0.999 5、0.998 1、0.999 4、0.998 8),定量下限分别为6.2、5.2、3.3、8.6 ng/mL,提取回收率均＞95.3％,日间、日内精密度RSD均＜15.0％,在本实验涉及的条件下样品稳定.绵羊灌胃给予阿苯达唑脂质体混悬液后,血浆中检测不到ABZ母体药物;给药后36、48 h可检测到较低浓度ABZSO2-NH2.用非房室模型测得主要药代动力学参数,ABZSO和ABZSO2的T1/2、Cmax、AUC0-()分别为(5.13±2.00)h、(3.78±0.78)μg/mL、(59.10±6.24)μg×h/mL和(3.29±0.09)h、(0.53±0.070)μg/mL、(13.66±1.54)μg×h/mL.结论 本方法可靠、专属性强,适用于ABZ及其代谢物的血药浓度测定和药代动力学研究,为综合评价阿苯达唑脂质体混悬液提供参考.
关键词： UPLC-Q-TOF-MS 阿苯达唑 脂质体 药代动力学参数 -
番茄红素脂质体体外释放及在体肠吸收特性研究
目的 考察番茄红素脂质体体外释放行为,比较番茄红素原料和脂质体在体肠吸收特性.方法 模拟人体胃液、小肠和血液的微环境,分别以pH值为1.2、6.8、7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质,采用透析法考察番茄红素脂质体的体外释放行为.采用大鼠单向肠灌流模型,选用紫外-可见分光光度法测定并计算番茄红素原料和脂质体的肠吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp),比较番茄红素原料和脂质体在大鼠不同肠段的吸收特性.结果 在pH值为1.2、6.8、7.4的释放介质中,番茄红素脂质体累积释放率在12h时均达到高,分别为23.22％、78.49％、82.93％.番茄红素原料与脂质体在各肠段均有吸收,与其它肠段相比,番茄红素原料与脂质体在空肠和十二指肠中吸收效果好(P＜0.01).番茄红素脂质体在空肠和回肠中的吸收优于番茄红素原料(P＜0.01).结论 将番茄红素包载于脂质体中,能增加番茄红素在小肠的吸收,提高番茄红素的生物利用度.
