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胰岛素抵抗大鼠骨骼肌蛋白激酶B的表达
蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB)具有促进生长、增殖、抑制凋亡的作用,对糖代谢有明显影响.本研究通过高脂喂养诱导Sprague-Dawley(SD)大鼠产生胰岛素抵抗,检测大鼠骨骼肌中胰岛素诱导的蛋白激酶B的表达的改变,揭示胰岛素抵抗与蛋白激酶B表达的关系.
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防治缺血性脑损伤的新途径--抑制神经元凋亡
近年对细胞死亡机制尤其是对凋亡(apoptosis)的研究,使人们对迟发性神经元死亡有了新的认识。缺血后脑损伤的发生不仅与神经细胞坏死有关,而且与凋亡关系密切。目前认为迟发性神经元死亡即是凋亡。该理论在成年动物全脑[1]、局部脑缺血[2,3]、新生动物缺氧缺血性脑损伤[4,5]、人类心跳骤停后[1]、婴儿猝死综合征[6]、新生儿窒息[7]均已得到证实。随着分子生物学技术飞速发展,及凋亡机制的逐步阐明,通过抑制神经元凋亡防治脑缺血损伤成为研究脑保护的热门课题。本文重点介绍有关抑制神经元凋亡的前沿研究。 一、抑制凋亡防治缺血性脑损伤的可能性 脑缺血时细胞内钙离子超载、兴奋毒性、氧化应激都可使神经元走向凋亡[1]。凋亡程序启动后凋亡不是立即发生的,而是细胞内发生一系列复杂生物化学级联反应过程,包括信号传导,多种酶激活,基因表达和蛋白质合成。凋亡程序分为三个主要阶段:启动(initiation)、信号传递(commitment)和执行(execution)。启动能被上述多种刺激触发,而信号传递和执行过程似乎更为固定。细胞走向不可逆死亡的时间需数分钟至数小时或更长,细胞是否死亡受细胞内促凋亡和抗凋亡力量间微妙平衡的影响,即取决于何种信号占优势。故在凋亡过程开始执行前,可通过操纵有关因素影响结局。这就为损伤后治疗干预提供了一个"机会窗",在这个窗内采取一定措施挽救走向凋亡的神经元,可能起到脑保护作用。
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Survivin与肿瘤
Survivin是新近发现的结构独特的凋亡抑制蛋白家族成员,具有抑制凋亡和调节细胞分裂的双重功能.他参与细胞的生长和分化,在终末分化成熟的正常成人组织中无表达,又重新表达于多种转化细胞和人类绝大多数常见肿瘤组织中.他与肿瘤的关系密切,此方面的研究是学术界的热点问题,研究包括Survivin在各种肿瘤中的表达,Survivin在肿瘤细胞中的作用机制以及在肿瘤早期诊断和治疗中的应用等.本文介绍Survivin的生物学特性以及与肿瘤相关的研究进展,为肿瘤的诊治带来希望.
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信号传导及转录活化因子STAT与消化系统疾病的关系
信号传导及转录活化因子(signaltransducers and activatorsoftranscription,STAT)家族包括7个成员,他不仅参与正常的生理过程,而且还存在于肿瘤组织中.信号通常产生于细胞膜表面的受体,酪氨酸激酶被组成性激活后再激活STAT分子并使之磷酸化,然后进入细胞核内,STAT在核内与特异性的DNA启动子结合,调节相关基因的表达.正常生理条件下各种STAT蛋白的活化过程是短暂的,通常持续数分钟至几小时.大多数人类肿瘤中都有STAT的组成性激活,尤其是Stat1、Stat3和Stat5.Stat1的功能主要与生长抑制有关,而Stat3和Stat5可通过抑制凋亡或诱导细胞增生作用参与肿瘤的发生和发展.通过小分子抑制剂阻断酪氨酸激酶的信号传导,可抑制不同肿瘤细胞株中Stat3或Stat5的组成性激活.相对而言,缺乏STAT活性作用的正常细胞或肿瘤细胞对药物的耐受能力更强,如使用非显性STAT或反义寡核苷酸,直接干预STAT信号时可获得相似的效应.有关STAT信号途径的研究为人类肿瘤的干预治疗提供了新的分子标靶.目前国内外关于STAT在消化系统疾病中的研究才刚刚起步,发展前景广阔,本文就其研究进展作一综述.
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核因子-κB与细胞凋亡关系的研究进展
核因子-κB是一类具有多向转录调节作用的核蛋白因子,存在于多种组织的多种细胞中,具有广泛的生物学活性,激活后参与许多基因的转录调控,在感染、炎症反应、氧化应激、细胞增生、细胞凋亡等过程中发挥作用.近年的研究表明NF-κB与细胞凋亡的关系密切,其参与多种凋亡相关基因的转录调控,在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用.许多高表达NF-κB的细胞表现出对放疗、化疗、细胞因子介导的凋亡的抵抗作用,而现在又发现NF-κB具有促进细胞凋亡的作用.因而NF-κB与细胞凋亡存在双向调节关系:既可抑制细胞凋亡,也可促进细胞凋亡.是抑制凋亡,还是促进凋亡依赖于细胞类型和刺激因素的不同,但具体机制还不十分清楚.本文对其与细胞凋亡关系的研究作一综述,同时也为进一步改善肿瘤的有效治疗提供理论基础.
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热休克蛋白家族与肝癌的关系
热休克蛋白HSP是一种广泛存在于微生物和动植物体内的一种应激蛋白.HSP在HCC的生物治疗中将发挥越来越重要的作用.HSP在生物体内起着参与加速降解和清除细胞代谢产物,维护细胞的功能和生存,协同免疫应答,调节信号传导通路,调控细胞周期,抑制凋亡以及促进微管的形成与修复等作用.大量研究显示一些HSP在肿瘤免疫中发挥作用,并有望制成基因疫苗应用于肿瘤的防治.本文综述了HSP70,HSP90,HSP47,HSP27等在肝癌的发生、发展和治疗中的进展及其在肝癌防治中的意义.
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生长因子通过调节肠道细胞凋亡来参与肠道的损伤与修复
各种创伤引起肠道发生不同程度的炎症反应,生长因子在肠道的损伤和修复中起了重要的作用.凋亡是胃肠道细胞重要的死亡形式,EGF、FGF、TGF等多种生长因子可以从不同的途径(包括对肠道干细胞增生与凋亡的调控)促进或抑制凋亡的发生及进程,从而影响内脏修复的过程.随着对生长因子与肠道凋亡及修复研究的深入,有望将生长因子应用于临床治疗,从分子与基因水平上调控内脏的修复.
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大肠癌组织中Survivin和Cox-2表达的相关性
目的:检测大肠癌组织Survivin和环氧化酶(Cox-2)的表达情况,并探讨二者之间的相关性.方法:应用免疫组织化学(S-P)方法分别检测Survivin和Cox-2在40例大肠癌及34例正常大肠黏膜中的表达情况.结果:Survivin的阳性表达定位于细胞质,在大肠癌组织中其阳性率为67.5%,正常大肠黏膜组织中阳性率为0,二者差异十分显著(P<0.01);Cox-2的阳性表达定位于细胞质,在大肠癌组织中其阳性率为90%,正常大肠黏膜组织中阳性率为11.8%,二者差异十分显著(P<0.01).Survivin和Cox-2的表达具有一定的相关性(r=0.39,P<0.05).结论:大肠癌组织中Survivin过表达可能是终导致大肠癌发生的突破点,Survivin和Cox-2的协同表达表明大肠癌中的抑制凋亡是通过多种通路实现的.
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病毒性肝炎发病机制中环氧合酶的作用
0引言肝细胞癌(HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,常是慢性肝炎和肝纤维化的终末并发症.对于HCC的治疗仅是姑息性的,长期存活很少.肝内转移是肿瘤切除后复发和预后差的主要原因.慢性HBV、HCV感染常发展成肝硬化、HCC.环氧化酶(cyclooxygenase,COX)在维持组织内环境稳定,促进细胞生长,抑制凋亡等多种生命活动中发挥重要作用.
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大肠腺癌组织Survivin蛋白的表达意义
目的:检测凋亡抑制蛋白Survivin在大肠腺瘤、腺癌组织中的表达,观察其与细胞增生、凋亡的关系,探讨Survivin基因表达在大肠癌发生、发展过程中的作用.方法:应用DNA缺口未端标记技术和免疫组织化学S-P法,原位观察20例正常大肠黏膜组织、35例大肠腺瘤和60例大肠腺癌组织中的凋亡细胞和Survivin、Ki-67蛋白阳性表达.结果:Survivin蛋白在正常大肠黏膜组织中不表达,在大肠腺癌和腺瘤中阳性表达率分别为60.0%和17.1%,二者比较差异有显著性(P<0.01).Survivin蛋白表达与大肠腺癌分化程度呈负相关,与Dukes'分期和淋巴结转移无明显相关.大肠腺癌Ki-67标记指数(1abelingindex,LI)为39.1±10.4%,较腺瘤22.3±6.2%显著增高(P<0.01),大肠腺癌Survivin阳性组Ki-67 LI 25.1±7.6%与Survivin阴性组19.7±5.8%比较差异有显著性(P<0.01).大肠腺瘤和腺癌细胞凋亡指数(AI)显著高于正常大肠黏膜(P<0.01),高分化癌凋亡指数显著高于低分化癌(P<0.05),大肠腺癌Survivin阳性组凋亡指数0.85±0.52%与Survivin阴性组1.25±0.58%比较差异有显著性(P<0.01).结论:Survivin基因在大肠腺癌组织中表达上凋,通过促进肿瘤细胞增生和抑制凋亡参与大肠癌的发生、发展过程.检测大肠组织Survivin蛋白表达,对预测癌变及判断预后有重要意义.Survivin基因为肿瘤的基因治疗提供一理想靶点.
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5-脂氧合酶基因沉默后裸鼠胰腺癌移植瘤相关基因的变化
目前认为,5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)代谢途径异常是促进多种肿瘤发生、发展的重要原因之一.其机制为促进细胞过度增殖、抑制凋亡;促进恶性肿瘤血管生成;提高恶性肿瘤发生及转移的潜能、增加肿瘤细胞的侵袭力;抑制5-LOX能使多种恶性肿瘤细胞增殖减低并诱导细胞凋亡[1].本实验利用基因芯片检测靶向5-LOX的shRNA真核表达载体导入SW1990细胞形成的裸鼠皮下移植瘤内并联合雷公藤内酯醇(TL)治疗后移植瘤组织基因表达谱的变化,探讨沉默5-LOX基因表达治疗胰腺癌的应用价值.
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NRG-1通过激活PI3K-Akt信号通路抑制阿霉素引起的心肌细胞凋亡
目的:阿霉素就是一把双刃剑,在杀死癌细胞的同时也容易损伤机体组织的正常细胞。人们发现阿霉素引起的心肌损伤与细胞凋亡密切的关系。动物实验证实,经过阿霉素处理的小鼠心肌组织中发现了凋亡的心肌细胞。更直接的证据是,对应用了首剂量阿霉素的肿瘤患者进行心内膜活检,取活检组织进行电镜分析,发现了心肌细胞凋亡的证据:线粒体肿胀,染色质聚集。Popelová等发现阿霉素治疗的辅助用药右雷佐生,之所以能够起到保护心脏的作用,根本原因是因为其能够完全抑制阿霉素所致的细胞凋亡及其相关信号分子,该药的抗凋亡能力比其抗氧化能力更强。这些证据提示我们可以通过药物来调控细胞调亡水平达到防治阿霉素所致心肌损伤的目的。NRG-1与心脏发育和功能维持有密切关系,研究报道,阿霉素可以降低体外实验中心肌组织NRG-1mRNA表达水平致使NRG-1/ErbB信号系统活性降低。rhNRG-1是目前唯一一个在心力衰竭患者中验证了安全性和有效性的与NRG-1相关的药物制剂。研究报道rhNRG-1改善阿霉素所致心肌病大鼠的心功能和预后,但其潜在的分子机制仍不明了。PI3K/Akt途径是调控细胞凋亡的关键信号通路。因此本实验旨在通过模拟体内阿霉素所致心肌细胞损伤环境,建立阿霉素诱导的心肌细胞凋亡模型,并假设rhNRG-1能通过PI3K/Akt通路抑制凋亡而保护阿霉素所致心肌损伤。
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外源性硫化氢通过抑制凋亡减轻肺移植后肺缺血再灌注损伤
目的:观察外源性H2S对大鼠移植肺细胞凋亡的影响,进一步探讨其在肺移植后肺损伤中发挥保护作用的可能机制。
方法:以硫氢化钠(NaHS)作为外源性H2S供体,30只Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠随机分为3组(n=6)。假手术组(sham组):开胸游离左肺门,未行肺移植;肺移植组(LTx组):左肺移植后开放再灌注2 h;NaHS干预组(H2S组),在再灌注开放前1 h腹腔注射NaHS(14μmol/kg)。再灌注2 h后行以下检测:①肺损伤指标:左肺组织湿干比(W/D);左肺组织HE染色观察病理学损伤改变;②凋亡相关指标:TUNEL技术检测细胞凋亡并计算凋亡指数(apoptosis index,AI);Western Blot技术检测凋亡执行蛋白Caspase-3的表达;RT-PCR技术检测各组肺组织中凋亡相关基因Bax及Bcl-2 mRNA的表达。 -
生存素抑制缺氧性人肺动脉平滑肌细胞线粒体凋亡机制初探
在缺氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension , HPH)发生发展过程中,肺动脉平滑肌细胞( pulmonary arterial smooth muscle cells ,PASMCs)过度增殖,凋亡受抑制。目前的研究结果表明,在缺氧条件下PASMCs线粒体膜电位升高,导致线粒体膜的通透性降低,抑制线粒体细胞色素C的释放及Caspase的级联反应,线粒体依赖的凋亡途径受到抑制[1]。生存素在凋亡抑制蛋白( inhibitor of apoptosis proteins, IAP)家族中效应强,参与调控生命周期的2个基本过程,即抑制凋亡和促进细胞增殖[2]。我们前期的研究结果表明生存素在常氧(21%O2)培养的人肺动脉平滑肌细胞( human pulmonary arterial smooth muscle cells , HPASMCs )中不表达,而在缺氧(2.5%O2)培养的HPASMCs中表达,并且促进HPASMCs 增殖,抑制其凋亡[3]。但生存素抑制缺氧HPAMSCs凋亡的机制目前仍不清楚,本研究旨在探讨生存素抑制缺氧HPAMSCs凋亡的机制,为探索预防和治疗缺氧肺动脉高压提供实验基础。
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老年精神分裂症患者血清可溶性Fas及Fas配体的变化
精神分裂症的病因及发病机理至今尚未完全明了.免疫学研究显示,许多精神分裂症患者存在不同程度的免疫缺陷[1].有学者认为,凋亡在精神分裂症的发病中起着作用[2].目前认为,Fas抗原和Fas配体(FasL)系统是重要的细胞凋亡和免疫的调节系统,涉及到中枢神经系统(CNS)细胞的发生、再生、增殖、病理性退化.Fas抗原是位于细胞膜表面上的一种蛋白质,可与FasL结合后向胞内传递凋亡信号,Fas主要以膜受体形式(mFas)存在,可溶性Fas(sFas)是Fas在外周血中的可溶形式,其水平升高预示Fas抗原表达增高.同时sFas可与膜Fas竞争结合FasL而起到抑制凋亡的作用[3,4].我们通过检测50例老年精神分裂症患者血清sFas和FasL的水平,探讨其变化特征及临床意义.
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神经生长因子及其受体与周围神经损伤
神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)是一种对神经细胞起重要调节作用的蛋白质.实验证明NGF主要维持交感和感觉神经元等的存活、分化与成熟,然而许多实验证明NGF通过与相应受体结合对脊髓运动神经元具有抑制凋亡等重要生物学作用,显示出其在神经系统中的重要性.
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三叶因子1与胃癌关系的研究进展
三叶因子家族(trefoil factor family,TFF)是一族主要表达于胃肠道黏膜的小分子多肽.其主要功能是维持黏膜的完整性和促进损伤上皮修复.三叶肽还具有促进肿瘤侵袭,促进血管生长和抑制凋亡的功能,因此,在炎症和肿瘤过程中都起到了重要作用.研究显示,三叶因子1与胃癌的关系密切,TFF1基因是胃癌发生的抑癌基因.本文就近年三叶因子1与胃癌关系研究的进展进行综述.
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单核苷酸多态性与铂类化疗耐药在卵巢上皮癌中的研究进展
恶性肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,可能主要有两种途径:一种是细胞自身的遗传特性发生改变,通过抑制凋亡和减少DNA损伤使肿瘤细胞存活;另一种是细胞传递药物的功能(包括增加药物外排、降低药物摄取、解毒作用等)受损.这两种途径均可以造成药物的吸收减少及药物代谢及排泄速度加快[1].当肿瘤细胞对某种药物产生耐药性时,也会对一系列作用机制相似的药物产生耐药性,继而对其他结构、细胞靶点和机制迥然不同的化疗药物产生交叉耐药性,即多药耐药性(multiple drug resistance,MDR)[2].
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肌苷对缺氧缺血性脑病新生鼠脑组织环氧合酶、钙调神经磷酸酶表达的影响
环氧合酶(cycloogenase-2,COX-2)为诱导型前列腺素过氧化物合成酶,不仅启动炎症反应,还可抑制凋亡、促进细胞增殖和血管形成等,与缺氧缺血后脑损伤的发生、发展及预后关系密切.钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)为蛋白磷酸酶2B家族成员,是目前发现的唯一受Ca2+/钙调素调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶,神经组织含量丰富,主要参与多种细胞功能调节,与神经元凋亡密切相关.
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新生儿缺氧缺血性脑病诊断与治疗的现状与新动向
目前,新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的诊断与治疗规范问题仍是国内外新生儿同道关注的热点.虽然,近年来国内外倾注大量人力、物力,对此进行相关研究,但对重度HIE病例而言,在阻断再灌注损伤、抑制凋亡等方面还未取得突破性进展,也缺乏有效的治疗手段.