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新型降血脂候选药物WS070117杂质合成研究
目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制.方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合物;从6-氯腺苷出发,利用三苯基甲基作为保护基,合成杂质E;利用不同位置乙酰化产物1 H NMR的酰化位移确定目标产物的结构.结果:合成了杂质A,B,C和D的混合物以及杂质E.结论:确定了腺苷核糖片段乙酰基水解的速率为O-2'>O-3'>O-5',发现了O-2'和O-3'位之间乙酰基迁移现象,加酸可以减缓乙酰基迁移的速率,同时抑制O-3'向O-2'位的迁移.
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水合肼还原制备3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工艺研究
目的 研究3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的优合成工艺.方法 以2-[(2’-氰基联苯-4-基)-甲基]氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为原料,水合肼为还原剂,Pb/C为催化剂,还原制得.结果 原料与还原剂的佳物质的量比为1.92:1,催化剂Pd/C为1.2 g,反应温度为75℃,反应时间2h的优条件下,收率为92.0%.结论 本合成工艺稳定,条件温和,产率高,适合3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工业化生产.
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2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物的合成及其体外抗真菌活性研究
目的 设计合成2,3.3a.4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物,并对其体外抗真菌活性进行初步评价.方法 以取代苯硫酚为起始原料,合成中间体3-次苄基硫色满酮.该中间体与水合肼在热醋酸中反应生成目标化合物.采用二倍稀释法对4种受试真菌--絮状表皮毛癣菌(E.floccosum)、石膏样小孢子菌(M.gypse-um)、绿色木霉菌(T.viride)和断发毛癣菌(T.tonsurans)进行体外抗真菌活性测试.结果 合成了12个新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物,其结构经氢核磁共振谱、质谱和元素分析确证.抗真菌实验结果表明,所合成的目标化合物对供试真菌具有一定程度的抑制活性.结论 2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-C]吡唑类化合物具有体外抗真菌活性.
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二苯甲酮腙的合成工艺改进
以80%(φ)水合肼和二苯甲酮为原料,在乙二醇中回流3 h得二苯甲酮腙,收率为95.1%.该方法具有反应温和,操作安全,适于规模化生产的优点.
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某水合肼项目职业病危害控制效果评价
目的 分析某水合肼建设项目职业病危害因素,评价其防护措施的控制效果.方法 根据国家有关职业卫生标准,采取现场职业卫生调查、工作场所职业病危害因素检测和职业健康检查方法 进行评价.结果该建设项目选址与总体布局、生产工艺、设备布局、职业病防护设施、个体使用的防护用品等基本符合<工业企业设计卫生标准>要求,存在氯气、氨、氢氧化钠、氯化氢、丙酮、水合肼、噪声、工频电场等职业病危害因素,所有岗位职业病危害因素浓度(强度)控制在国家现行标准之内,其中主要毒物肼<0.05 mg/m3.结论 该建设项目职业病危害控制措施基本有效,建议加强应急管理和张贴警示标识.
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噻二唑合成工艺的改进
目的:为了提高噻二唑的收率.方法:以水合肼为原料经酰化、成盐、环合、精制四步合成了药物中间体噻二唑.结果:总收率达68%.结论:本方法具有操作安全、工艺简单、收率高等特点.
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1H-1,2,3-三唑合成路线图解
1. 以盐酸羟胺、水合肼和2,2-二氯乙醛或乙二醛为原料的方法:2,2-二氯乙醛与盐酸羟胺通过加成反应制得2,2-二氯乙醛肟[2](80.5%),再与水合肼反应生成乙二醛单肟腙(2)(70.1%),加入三乙胺后用二氯亚砜处理得1.用盐酸羟胺和水合肼滴加40%乙二醛溶液,10~15°C一步反应得到2,收率60%[3](-8°C~0°C,收率72%).肟酰腙[4]和醋酐、醋酸钠在甲苯中制得N-酰基-1,2,3-三唑,蒸馏制得1(80%).
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1-氨基乙内酰脲的合成
1-氨基乙内酰脲(1)是合成尿路感染治疗药呋喃妥因的重要中间体.可经由2-脲氨基乙酸或1-苯亚甲基乙内酰脲(6)等路线制得.前者收率仅35%~40%[1];后者由6步反应合成.本文从水合肼(2)制备5采用一锅法,即2和尿素反应生成的氨基脲(3)不经分离,酸化后直接与苯甲醛缩合,可省去酸析、浓缩、结晶和过滤等工艺过程,并能使3得到充分利用,3步反应收率可从43.6%[2,3]提高到98%.从5制备1参考文献[1]进行并进行了改进:将6在3~4 h内分批加入稀盐酸中,并进行水蒸汽蒸馏除去苯甲醛,7的收率可从88%[1]提高到96%.
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2-氨基-4-氯苯酚的改进制备法
2-氨基-4-氯苯酚(1)是制备肌肉松弛药氯唑沙宗的中间体。文献报道[1,2]用2-硝基-4-氯苯酚(2)经硫化钠(或二硫化钠)还原制备。成本虽低,但对环境污染严重。 芳香族硝基还原成胺基有很多方法,有的限于成本或伴有脱氯反应等原因,不能应用。文献[3]报道,在三氯化铁和活性炭存在下,用96.5%水合肼能将硝基还原成胺基。我们试用较低含量的水合肼(85%)也能方便地将2还原成1。此法简便、清洁、安全。
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5-巯基-1,2,3-三唑钠盐无水物的合成
头孢曲秦(cefatrizine)为第二代广谱头孢菌素,用于治疗肺、肠道、尿路及软组织感染。5-巯基-1,2,3-三唑钠盐无水物(1)是合成头孢曲秦的中间体。 1的合成报道较多[1~4],我们参考文献选择下述合成路线。 碳酸二乙酯与水合肼反应得到肼基甲酸乙酯(2),不经蒸馏直接冷至0℃,即可析出固体,收率为79%。而文献[5]需通过氨基三羧酸乙酯[N-(CO2Et)3]与水合肼反应,经减压蒸馏得到产物。在0~5℃下,2与氯乙醛水溶液反应析出白色絮状沉淀3,收率为92.3%。3与氯化亚砜在吡啶存在下进行环合反应,生成5-氯-1,2,3-噻二唑(4)[1],同时革除文献[1]中的水蒸汽蒸馏,收率也有较大提高。
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对氨磺酰基苯肼盐酸盐的合成
对氨磺酰基苯肼盐酸盐(1)是染料、医药和农药的中间体.文献报道3种合成方法:(1)以对氯苯磺酰胺为原料在二甲亚砜溶剂中与水合肼作用得到[1],此法原料来源困难,操作不便;(2)以对磺酸基苯肼为原料[2],经保护、酰胺化和脱保护基反应制得,此法步骤较长,总收率低;(3)以磺胺(2)为原料,经重氮化、还原和酸化制得[3],还原剂可用Na2SO3、SO2[4]和SnCl2/HCl[5],此法原料易得,合成步骤短,但采用SO2还原操作麻烦,SnCl2/HCl还原法收率不高,用Na2SO3还原,需回流反应4 h,收率为45%,但易生成偶合副产物,如采用弱酸性环境则可避免.本文改用NaHSO3还原,并对还原剂的用量、反应时间和反应温度进行了摸索,得出以2为原料,在20℃以下,进行重氮化,经NaHSO3室温还原1 h后再酸化得1的路线,总收率可提高到83%以上(图1).
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1H-1,2,4-三唑的制备
1H-1,2,4-三唑(1)是氟康唑等药物的中间体,其工业合成方法为:(1) 甲酰胺法[1,2]:以甲酰胺和水合肼为原料合成,收率为95.8%,该法原料易得,操作方便;(2) 甲酰肼法[3]:以甲酸甲酯为原料,分别经氨化制得甲酰胺,经肼解制得甲酰肼,再由甲酰胺与甲酰肼缩合制得1;(3) 甲酸法[4]:甲酸经氨中和后与肼反应,除去水和氨制取.(2)法和(3)法操作步骤较多,收率也较(1)法低.
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药物中间体二苯甲酮腙的合成工艺改进
简要介绍了二苯甲酮腙的性质和用途;以二苯甲酮和水合肼为原料,合成药物中间体二苯甲酮腙,采用单因素考察和正交实验优化法.对原料摩尔比、反应时间和反应温度进行了优化,结果表明,反应温度对产物收率的影响是显著的,其优化条件为:水合肼与二苯甲酮的摩尔配比为2.6∶1.0,反应时间为10h,温度为80℃,产物的收率高达98.1%,比文献值提高了3%.
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12.5%水合肼1%环吡酮胺软膏封包治疗甲真菌病
目的评估12.5%水合肼、1%环吡酮胺软膏联合外用治疗甲真菌病的疗效.方法用12.5%水合肼外搽,配合1%环吡酮胺软膏封包治疗甲真菌病40例,并与22例单用水合肼、18例单用环吡酮胺软膏治疗相比较.结果单用药物治疗的两组分别与联合组比较,有效率差异均有显著性(P均<0.05),真菌清除率比较差异有显著性(P<0.05).结论两者联合应用更能有效的控制真菌生长,其有效率、真菌清除率均有提高.
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稳定同位素15N标记水合肼的合成研究
15N标记水合肼是稳定同位素标记化合物合成过程中一种常用的强还原剂,广泛应用于同位素标记药类化合物的合成.本研究通过单因素实验考察了15N标记水合肼合成过程中各因素对其收率的影响.结果表明,15N标记水合肼的佳合成条件为:次氯酸钠的有效氯含量为115~120 g/L,氯化反应时间为30~40 min,水解回流时间为7 min,催化剂与尿素用量为m(催化剂)∶m(尿素)=1.0∶10.0.在此条件下,水合肼合成收率达76.1%,丰度为99.20%.