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新型口服抗凝药相关出血的研究进展
新型口服抗凝药物(Novel oral anticoagulants,NOACs)包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)和直接Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班),较传统抗凝药物(例如维生素K拮抗剂华法林、低分子量肝素)更有效且安全.由于它们特殊的作用机制和特异性拮抗药物的匮乏,给临床医师在处理相关出血情况时造成了困难.本文将针对NOACs相关出血风险、监测及出血的相关危险因素、临床处理等作一综述.
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阿哌沙班和依诺肝素用于骨科大手术后静脉血栓预防的成本效果分析
目的：评估阿哌沙班和依诺肝素对我国全髋关节置换术或全膝关节置换术患者术后预防静脉血栓栓塞的成本效果。方法分两阶段建模，用决策树模型和马可夫模型分别进行急性期和长期模拟，经济学评价的时间跨度为16年。结果全髋关节置换术后服用阿哌沙班的患者较使用依诺肝素的患者的增量成本效果比为33021元/质量调整生命年，低于WHO推荐的支付意愿阈值（人均GDP的三倍，约115062元/QALY）。全膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者较使用依诺肝素的患者具有成本节约优势。结论基于中国背景的经济学评价模型研究提示，对全膝关节置换术和全髋关节置换术患者，阿哌沙班较依诺肝素均具有长期应用的经济学优势。
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口服直接Xa因子抑制剂阿哌沙班对症状性深静脉血栓形成的疗效和安全性:Botticelli DVT剂量范围研究的结果
目的 阿哌沙班是一类强效的可逆性活化X因子直接抑制剂,经口服给药,已在骨科大手术后静脉血栓栓塞的预防中显示出可靠作用.本小组在深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)患者中开展了一项剂量范围研究.方法 连续招募症状性DVT患者,随机分别接受阿哌沙班5 mg/次(2次/d)、10 mg/次(2次/d)、20 mg/次(1次/d)或先低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)后维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)联合治疗,疗程为84～91 d.主要有效性终点为症状性静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)复发和双侧加压超声或肺灌注扫描显示无症状性恶化的复合终点,主要安全性终点为严重出血和临床相关非严重出血的复合终点.结果 520例入组患者的平均年龄为59岁,其中62%为男性.在所有可评估的患者中,阿哌沙班组358例中有17例[4.7%,95%可信区间(confidence interval,CI)为2.8%～7.5%]以及LMWH/VKA组118例中有5例(4.2%,95% CI为1.4%～9.6%)发生主要终点事件.3个阿哌沙班治疗组的终点事件发生率均较低且相当,且无证据显示存在剂量-效应关系.阿哌沙班组中28例患者(28/385,7.3%)和LMWH/VKA组中10例患者(10/126,7.9%)发生主要安全性终点事件,未观察到阿哌沙班的剂量-效应关系.结论 上述观察结果为进一步开展阿哌沙班的Ⅲ期临床评估研究提供了坚实的基础.该药出色的固定剂量用药方案将满足VTE确诊患者简化抗凝治疗方案的需求.
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口服Ⅹa因子直接抑制剂阿哌沙班预防全膝关节置换术后患者血栓形成的效果和安全性
目的 肝素和华法林是外科手术中预防静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)的常用药物.抑制Ⅹa因子(factor Ⅹa,FⅩa)系基于一种特异性的抗凝机制,为改善效益风险比提供了可能.方法 评估FⅩa的口服强效直接抑制剂阿哌沙班在全膝关节置换(total knee replacement,TKR)术后患者中的疗效和安全性,并研究其剂量-反应关系.患者/方法 1238例患者随机分配至6个不同剂量的双盲阿哌沙班组[5、10或20 mg/d,分别按每日1次(QD)或每日2次(BID)给药]、依诺肝素组(30 mg BID)或开放标签的华法林组[剂量滴定至国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR)1 8～3 0].治疗持续10～14 d,术后12～24 h开始应用阿哌沙班或依诺肝素治疗,华法林组于手术当晚以华法林治疗.主要疗效结局指标为治疗期间VTE(静脉造影)和全因死亡的复合终点,主要安全性结局指标是严重出血事件.结果 共1217例患者可进行安全性分析,856例患者可进行疗效分析.所有阿哌沙班组患者的疗效终点事件发生率均低于对照组.随着阿哌沙班剂量的增加,主要终点事件发生率降低(QD/BID组联合分析P=0 09;QD组P=0 19;BID组P=0 13).无论在QD组(P=0 01)还是BID组(P=0 02),总出血事件发生率均表现出随剂量上升的趋势;但QD组与BID组间差异无统计学意义.结论 与现有的TKR术后标准治疗方案相比,阿哌沙班2 5 mg BID或5 mg QD方案的效益风险比较高.
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骨科大手术中的静脉血栓的预防:口服抗凝药的系统回顾和间接比较
目的:基于有效的循证证据,以低分子肝素为对照组,分析达比加群、阿哌沙班和利伐沙班在骨科大手术后预防静脉血栓的有效性与安全性.方法:在PubMed和Embase中系统地检索随机对照试验以及参考文献中关键的文章,这些文章评价了以低分子肝素为对照组,达比加群、阿哌沙班和利伐沙班在进行了骨科大手术的病人中的作用.结果:评价的结果包括总静脉血栓(total VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、死亡和主要出血事件(major bleeding).笔者独立地评价了每1篇文章的方法质量同时独立地提取了文献数据.在总静脉血栓预防方面,利伐沙班和阿哌沙班优于达比加群,分别为 [RR=0.37, 95%CI(0.23, 0.60) ]和 [RR=0.58, 95%CI(0.35, 0.96) ].利伐沙班和阿哌沙班之间没有区别[RR=0.64, 95%CI (0.33, 1.25)].利伐沙班与阿哌沙班相比增加了出血风险 [RR=1.57, 95%CI(1.20, 2.07)],利伐沙班与达比加群相比增加了出血风险[RR=1.25, 95%CI (0.93, 1.70) ].阿哌沙班和达比加群在出血方面没有差别[RR=0.78, 95%CI(0.58, 1.07)].结论:在接受骨科大手术病人之中,利伐沙班和阿哌沙班2种药物与达比加群相比,预防静脉血栓的效果更好,出血风险相似.利伐沙班与阿哌沙班相比,预防静脉血栓的效果相似,但是增加了出血的风险.
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新型口服抗凝药的特点和临床研究
口服抗凝药在心脑血管血栓疾病的防治中发挥了重要作用，新型口服抗凝药包括直接凝血酶抑制剂达比加群，Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、贝曲西班和依杜沙班，无需监测、相互作用少，循证医学试验证实在术后血栓、心房颤动，以及急性冠脉综合征中疗效及安全性好于华发林、依诺肝素等，不良反应小。
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新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤中的应用进展
目的：对新型口服抗凝药（NOACs）在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的临床应用和发展进行探讨。方法：收集新发表的相关文章，对新型口服抗凝药的药理学特性、临床试验结果和临床应用进行分析总结。结果与结论：房颤是临床中常见的心律失常，对于CHA2DS2-VASc评分≥2或既往曾有一过性脑缺血发作（TIA）或有卒中史的患者，应该使用抗凝药物。新型口服抗凝药，与维生素K拮抗剂（VKA）相比，有相似甚至更好的抗凝效果、安全性和便利性。它们具有快速起效，更多可预测的药动学特征，与其他药物相互作用少，饮食对其无明显影响，比华法林导致颅内出血的风险更低。
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利伐沙班用于骨科术后患者静脉血栓栓塞预防有效性和安全性的Meta分析
目的 评价利伐沙班在用于骨科术后患者静脉血栓栓塞预防方面的有效性和安全性.方法 系统检索PubMed、EmBase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库,检索时间均从建库至2016年8月.筛选出利伐沙班单药或者联合其他常规用药用于骨科术后患者静脉血栓预防的所有随机对照试验(RCTs),比较总静脉血栓栓塞、严重静脉血栓栓塞、深静脉血栓、肺栓塞、全因死亡、症状性静脉血栓栓塞等有效性结局及出血、大出血、临床相关非大出血、轻微出血、伤口并发症等安全性结局事件的发生率.结果以相对危险系数(RR)及其95％置信区间(CI)表示,用RevMan5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入32项RCTs研究,涉及17061例患者,其中试验组9167例,对照组7894例.Meta分析结果显示,与低分子肝素相比,在症状性静脉血栓栓塞、总静脉血栓栓塞、严重静脉血栓栓塞、深静脉血栓事件发生率方面,试验组显著低于对照组(P＜0.05),其他安全性指标差异均无统计学意义;与阿司匹林相比,在总静脉血栓栓塞、深静脉血栓事件发生率方面,试验组显著低于对照组(P＜0.05),其他安全性指标差异均无统计学意义;与阿哌沙班相比,在有效性及安全性方面差异均无统计学意义.结论 利伐沙班用于骨科术后患者静脉血栓栓塞预防的疗效显著优于低分子肝素及阿司匹林,且不会显著增加出血、伤口并发症等风险.
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阿哌沙班的合成新工艺
目的:对目前阿哌沙班的合成路线进行优化,以获得适合工业化生产的工艺路线.方法:以硝基化合物6为原料,依次经铁粉还原-酰胺化、环合-水解反应得阿哌沙班酸2;2与廉价绿色试剂CDI反应所得活性酰胺经氨水氨解得目标化合物阿哌沙班.结果:所得阿哌沙班经HPLC检测纯度为99.88％以上,总收率为67.2％.结论:此方法克服了文献报道的方法中原料价格昂贵,反应条件苛刻,反应过程不易监测,产品收率低等缺点.具有原料易得、生成成本低,反应条件温和、操作简便,工艺稳定性高,阿哌沙班纯度和收率高等优点,适合工业化生产.
关键词： 阿哌沙班 阿哌沙班酸 1 1'-羰基二咪唑(CDI) 合成 -
阿哌沙班预防心房颤动患者的卒中
阿哌沙班是激活X因子(Xa)抑制剂,具有快速吸收、线性药代动力学、较少药物相互作用的特点.在不适合接受华法林治疗的心房颤动人群中所进行的随机对照试验证实,阿哌沙班在减少卒中和系统栓塞方面的疗效优于阿司匹林,安全性相似；在至少有1个危险因素的心房颤动人群中进行的与华法林的对照试验中,阿哌沙班可减少卒中和栓塞事件,主要是减少出血性卒中,同时减少重要出血和全因死亡.
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新型口服抗凝药与心房颤动的抗凝治疗
心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常,增加脑卒中的发病率和死亡率.抗凝治疗是预防房颤合并脑卒中的有效手段.目前能够长期服用的口服抗凝药物只有华法林,但华法林存在个体差异、复杂的药物和药物及药物和食物之间的相互作用,需要定期抗凝监测和频繁调整剂量,具有局限性.研发新型口服抗凝药成为新的热点,活化凝血因子X抑制剂和凝血酶抑制剂在房颤抗凝领域的研究进展迅速,已经取得了明确的循证医学证据.现将这一领域的研究进展做一综述.
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阿哌沙班片在健康人体中的药动学及生物等效性评价
目的:研究阿哌沙班片在健康人体的药动学特征,并对2种制剂的生物等效性进行评价.方法:26名健康受试者口服阿哌沙班受试试剂和参比试剂(艾乐妥(R)),采用两周期、两交叉空腹/餐后状态自身对照的试验方法,用液相色谱-质谱联用法测定服药后72 h内16个不同时间点的血药浓度,计算主要药动学参数.采用方差分析,双单侧t检验和90％置信区间分析进行生物等效性评价.结果:受试者空腹状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数Tmax,Cmax,t1/2和AUC0-72h分别为(2.67±1.14)h,(89.5±24.9) ng· mL-1,(7.15±2.77) h,(765.24±218.77) h·ng·mL-1和(2.10±0.75) h,(97.6±22.1)ng· mL-,(6.14±2.06)h,(749.55±199.02) h·ng·mL-1;受试者高脂餐后状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数Tmax,Cmax,t1/2和AUCo_72h分别为(2.46±1.23)h,(72.6±21.3) ng·mL-1,(9.61±5.23) h,(623.21±167.10) h·ng·mL-1和(2.71±0.93) h,(69.1±19.8) ng·mL-1,(9.02±3.03) h,(595.67±193.08) h·ng·mL-1.空腹和餐后状态下的相对生物利用度分别为102.09％和104.62％(以均值计算),表明2种制剂具有生物等效性.结论:本研究采用LC-MS/MS方法测定人血浆中阿哌沙班含量,该方法准确快速,灵敏度高,重现性好,为临床安全用药提供理论参考.
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新型抗凝药物在心脑血管疾病中的临床评价
心房颤动是缺血性脑卒中的重要独立危险因素,抗凝治疗是预防非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者缺血性卒中的有效方法.传统抗凝药物华法林疗效肯定但使用不便.直接凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂干扰凝血过程,抗凝作用肯定,具有剂量固定、无需监测凝血指标的优点,受到临床重视.本文对此类新型抗凝药物的药理作用、药代动力学及临床评价等做一综述.
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老年髋部骨折患者术后预防深静脉血栓的研究进展
老年髋部骨折患者术后严重的并发症可能就是深静脉血栓形成。当前，静脉血栓与D-二聚体的关联性研究已引起重视，D-二聚体也可能是老年髓部骨折患者血栓形成与消除的重要指标。较新的抗血栓药利伐沙班、阿哌沙班和达比加群对预防老年髋部骨折患者术后深静脉血栓有着重要的作用，但是，老年患者机体状态通常较差，应用新的抗血栓药应有一定的应对出血并发症的方案。本文就老年髋部骨折患者术后预防深静脉血栓的研究进展进行综述。
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抗血栓药物阿哌沙班中6种残留溶剂测定
目的:建立气相色谱法并测定抗血栓药物阿哌沙班中的残留溶剂.方法:以二甲基亚砜为溶剂,采用Rtx-Wax(0.32 mm×30 m,2.5μm)极性毛细管柱程序升温,以氮气为载气,FID为检测器,进样口温度为225c,检测器温度为260℃,对阿哌沙班中6种残留溶剂(三乙胺、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺)进行测定.结果:各被测残留溶剂均能良好分离、各溶剂线性关系良好,精密度RSD均不超过1.50％,平均回收率为96.0％～100.0％之间.结论:本文建立的方法可用于阿哌沙班原料药中残留溶剂的测定.
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新型口服抗凝药的临床应用研究进展
抗凝药是通过抑制或阻断机体生理性凝血机制的某些环节而遏止血液凝聚的药物,临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗.传统口服抗凝药可同时干扰凝血机制中的多个靶点,以华法林为代表.尽管华法林在血栓栓塞性疾病的预防和治疗方面效果明确,但是,在临床使用过程中出现了诸多弊端严重影响了医患双方的积极性.与传统口服抗凝药物相比,新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants,NOACs)是通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的路径预防和治疗血栓,主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班、啊哌沙班、依杜沙班、Ⅲ期临床研究中的贝曲西班),NOACs具有起效快、代谢迅速、无需常规监测凝血指标、与药物食物相互作用较少、出血(尤其是颅内出血)等并发症发生率较低等优点,目前,已广泛应用于非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗、深静脉血栓的防治、急性冠脉综合征的二级预防等疾病的治疗中.因此NOACs得以开展更多的临床研究,进一步明确了其适应证、剂量的调整及范围、如何优化个体用药等实际问题,使得NOACs走在了时代的前沿,为需要抗凝的患者提供更多的选择,制定佳的治疗方案.以下就NOACs的药物特性及临床研究进展做简要综述,希望可以为临床规范使用NOACs提供借鉴.
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新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症中的应用
新型口服抗凝药物主要包括直接Ⅹa因子抑制剂与直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂，与传统抗凝药物相比具有无需常规监测、起效快、抗凝效果可预测、剂量固定、受食物与药物作用影响小等优点。大量临床研究证实其抗凝效果不劣于传统抗凝药物，安全性更优越，将得到越来越多的关注。
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阿哌沙班与利伐沙班用于心衰合并房颤抗凝治疗的效果对比
目的 分析阿哌沙班与利伐沙班用于心衰合并房颤抗凝治疗的效果.方法 选取116例心衰合并房颤患者作为受试者,纳入时间为2015年1月-2017年6月,随机分为阿哌沙班组和利伐沙班组,对比两组患者用药前及用药20周后血液流变学、凝血功能以及静脉血栓、出血事件的差异.结果 用药20周后,两组患者全血粘度、红细胞压积较用药前略微升高,但差异均无统计学意义(P>0.05);组间比较,血液流变学指标水平相近,差异均无统计学意义(P>0.05).用药20周后,FIB均较用药前略微升高,PT、APTT均较用药前略微下降,但差异均无统计学意义(P>0.05);组间比较,凝血功能指标水平相近,差异均无统计学意义(P>0.05).随访20周后,两组均有静脉血栓及出血事件发生,但组间差异无统计学意义(P>0.05).结论 阿哌沙班与利伐沙班用于心衰合并房颤抗凝治疗均具有较好效果,且安全性较高,值得临床推广应用.
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阿哌沙班中3个杂质的合成研究
目的：设计并合成阿哌沙班中的3个杂质。方法以2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为起始原料，经过环合和水解反应得到目标化合物1，化合物1分别经过水解和取代反应得到目标化合物2和3。结果合成了目标化合物，并利用MS、1H-NMR和13C-NMR确证了结构：目标化合物1～3的质量分数分别为99.3%、99.1%、99.2%。结论3个杂质的合成和纯化为阿哌沙班的杂质研究奠定了物质基础。
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阿哌沙班的合成工艺改进研究
目的 对阿哌沙班的合成工艺进行改进研究.方法 以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯为起始原料,通过还原、取代、环合、胺化反应得到阿哌沙班.结果 合成了目标化合物阿哌沙班,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为99.2%,本合成工艺的总收率为76.4%.结论 该合成工艺改进后操作简单、安全,适合工业化生产.
