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新型口服抗凝剂与华法林预防心房颤动患者卒中的比较及现状
心房颤动是目前常见的心律失常,也是独立的卒中危险因素.这点在老年人和女性人群中尤为明显.本文回顾了关于心房颤动患者卒中的一级和二级预防的重要文献,并分析了近年来该领域的新进展.维生素K拮抗剂华法林在具有卒中较高风险的心房颤动患者中有着举足轻重的作用.但是,华法林因其与众多药物的相互作用、需要常规血液监测和剂量调整等诸多明显缺点,在临床应用中步履维艰.新型直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂具有不劣于华法林的卒中预防效果和显著减少出血事件的作用.然而,昂贵的价格和尚缺乏逆转解救治疗手段等都是新型口服抗凝剂现阶段的主要问题.在中国,新型抗凝剂预防心房颤动患者卒中的时代是否已经到来依然值得商榷.
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国外新型抗凝药物的临床研发动态
由于目前临床使用的传统抗凝药均存在局限性,一些具有起效快、特异性高、无需监测凝血指标或调整剂量、与其他药物相互作用小等优势的新型抗凝药受到临床重视.本文对以直接凝血酶抑制剂达比加群酯和AZD0837以及Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班和奥米沙班为代表的新型抗凝药物在国外临床研究中的有效性和安全性等方面进行了综述.
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预防心源性卒中的新型抗凝药物
心房颤动(AF)是心源性卒中的重要病因,尤其见于高龄人群.传统的以华法林为代表的抗凝治疗是有充分证据证明且得到各种指南推荐的预防心源性卒中的方法,但其治疗窗狭窄和需要定期检测明显地影响其广泛使用.近年来,以达比加群酯为代表的凝血酶直接抑制剂及以利伐沙班、艾吡沙班为代表的激活X因子抑制剂成为新型抗凝治疗药物,在对重大骨科手术人群中获得比华法林或肝素更为安全有效的预防静脉血栓事件的疗效,并在中-高危的AF患者中被证明能预防心源性卒中或重要的系统性血栓栓塞事件,其疗效不劣于或优于华法林或肝素,颅内出血则明显少于华法林.这些新抗凝药物将成为一类全新的预防心源性卒中的治疗选择.
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新型抗凝药物研究进展
抗凝药物被广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗.传统抗凝药如肝素、低分子肝素、华法林由于存在某些缺点,临床应用受到限制.理想的抗凝药物应具备高效、安全、口服给药等特征.针对凝血过程中的关键环节成功研发了诸多新型抗凝药物,以Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加琼脂为代表的新型杭凝药物在新近的临床研究中被证明不劣于传统抗凝药,文中对这些新型抗凝药的研究进展进行综述.
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血栓性疾病抗血小板聚集药物研究进展
血栓性疾病发病率逐年升高,严重威胁人类的生命健康,是当代医学研究的重点和热点之一.抑制血小板聚集是防止血栓形成的主要手段,因此抗血小板聚集药物的研究是预防血栓性疾病的热点.阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板聚集的标准治疗方案,但两药联用导致的出血率增加以及阿司匹林和氯吡格雷抵抗使其难以满足临床需要.本文从ADP受体和凝血酶受体拮抗剂和Xa因子抑制剂这3个方面综述了近年来的新型抗血小板药物研究进展.
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新型抗凝剂利伐沙班预防心房颤动患者脑栓塞的研究进展
心房颤动是脑卒中的重要危险因素,药物抗凝治疗是心房颤动一线治疗的首选.传统抗凝剂(如华法林)因出血、频繁监测等原因导致临床应用受限.利伐沙班是一种口服的小分子直接Xa因子抑制剂,作为临床发展的新药,其具有明确的药代动力学及药效学,有望成为传统抗凝剂的替代药物.
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急性冠脉综合征新型抗栓药物的研究进展
随着人口老龄化进程,急性冠脉综合征(ACS)发生率逐渐升高,目前一些新型抗栓药物逐渐临床试验得到了认可和应用,本文就新型抗栓药物研究做一综述.
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阿哌沙班的合成工艺改进研究
目的 对阿哌沙班的合成工艺进行改进研究.方法 以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯为起始原料,通过还原、取代、环合、胺化反应得到阿哌沙班.结果 合成了目标化合物阿哌沙班,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为99.2%,本合成工艺的总收率为76.4%.结论 该合成工艺改进后操作简单、安全,适合工业化生产.
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直接Xa因子抑制剂贝曲沙班
心脑血管疾病已成为全球致病和致死率高的疾病之一，血栓形成是心脑血管疾病的主要诱因。传统的抗凝药物以肝素和华法林为主，但存在出血、血小板减少的明显不良反应。Xa 因子处于内源性凝血和外源性凝血通路的中心位置，并且每分子的Xa因子可活化产生约1000分子的凝血酶，Xa因子抑制剂的出现为抗凝药物的发展提供了新的方向。贝曲沙班是一种口服的直接Xa因子抑制剂，也是目前唯一经肾脏排泄少的药物，在一系列研究中显示出良好的治疗前景。主要从贝曲沙班的药物概况、相关背景、合成路线、作用机制、临床研究等方面进行介绍。
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抗凝药物的临床应用现状
抗凝药物是一类通过影响凝血过程的不同环节而抑制血液凝固的药物.目前传统的抗凝药物由于不良反应较多,应用上受到诸多限制.近年来,针对凝血过程中的关键因子,成功研发了多种新型抗凝药物,其中以直接凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班的研发具代表性,且多项临床试验已经证实,这些药物明显优于传统的抗凝药物,在许多情况下可以作为一线抗凝药替代华法林或低分子肝素等药物.
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用于房颤的新型口服抗凝剂
心房颤动(房颤)是脑卒中的主要危险因素.华法林是目前预防中高危房颤患者发生脑卒中的惟一有效药物,但该药具有个体差异大、可与多种食物和药物发生相互作用、治疗窗窄等缺点,临床应用时需密切监测凝血指标,频繁调整药物剂量,给医患双方带来诸多不便.目前,以Xa因子和Ⅱa因子(凝血酶)为靶点的新型抗凝药物备受关注,它们有可能代表新一代口服抗凝药物,为房颤患者预防脑卒中提供新的治疗选择.
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开发中的新型口服抗凝血药-Xa因子抑制剂
血管内血栓的形成是心肌梗塞、不稳定心绞痛及肺栓塞等疾病发生的关键性因素,抗凝药则是阻止血液凝固的一类药物.Xa因子抑制剂作为新型的抗凝血药,近年来受到了广泛的关注.Rivaroxaban的上市及处于临床研究中的Apixaban、Eribaxaban、Betrixaban、LY 517717、DU-176b、YM 150及TAK442等诸多口服Xa因子抑制剂的出现,为血栓栓塞疾病患者带来了新的福音.本文从Xa因子抑制剂与凝血因子Xa结合的晶体结构以及各Xa因子抑制剂的临床特点入手,来综述近年来开发的或正在开发中的Xa因子抑制剂.
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抗凝药Betrixaban
心房颤动简称房颤,是常见的持续性心律失常,该疾病发作时心房丧失收缩功能,血液易在心房内淤滞而形成血栓,血栓脱落后随血液转移至全身各处,导致卒中和肢体动脉栓塞等.在房颤时若不能恢复窦性心律,可应用抗凝药物,以预防血栓形成和卒中的发生.在北美,目前用于抗凝治疗的常用处方药为华法林,其虽可有效预防血栓形成,但须合理调整给药剂量,并经常进行血液监测,以防出血事件的发生;不仅如此,华法林还可能与其他药物发生相互作用,引发严重不良反应.
关键词： betrixaban Xa因子抑制剂 抗凝药 华法林 -
(口恶)唑烷酮醚类化合物的合成及其Xa因子抑制活性
以利伐沙班结构为基础,根据其与Xa因子相互作用的特点对其进行结构改造,设计并合成了一系列未见报道的(口恶)唑烷酮醚类化合物(7a ～7m).所合成化合物结构均经IR,1H NMR和MS确证,并测定了目标衍生物Xa因子抑制活性.实验数据表明,所合成化合物均表现出了一定的Xa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班.
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阿哌沙班衍生物的合成及Xa因子抑制活性
在阿哌沙班的结构基础上,保持其P1部分不变,对其P4部分进行结构改造,用一系列芳香酰胺基团代替2-氮己酮,合成了一系列未见报道的吡唑并吡啶酮类化合物.所合成化合物结构均经IR,1H NMR和MS确证,并对这些化合物的Xa因子抑制活性进行了测定,结果表明所有化合物均表现出一定的Xa因子抑制活性,但活性均低于阳性药阿哌沙班.
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利伐沙班衍生物的合成及Xa因子抑制活性
利伐沙班是班(哑)唑烷酮类选择性Xa因子抑制剂,本文在利伐沙班的结构基础上设计并合成了一系列新的(哑)唑烷酮类化合物,并对这些化合物的Xa因子抑制活性进行了测定.2-苯胺基乙醇经过酰化,再依次经过硝化、还原、与环氧化合物缩合、CDI缩合、脱除保护基制得中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-(哑)唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,再与噻吩酰氯缩合制得利伐沙班,或者与噻唑类酰氯缩合生成目标衍生物,共合成了10个利伐沙班衍生物(11a～11j),其结构均经IR、1H NMR、13C NMR和MS确证,然后测定了目标衍生物的Xa因子抑制活性,初步研究表明:所合成的化合物具有一定的Xa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班.
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Xa因子抑制剂的研究进展
Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用,是临床上预防和治疗凝血的新靶点,在口服抗凝剂的开发中扮演着重要角色,近年来引起药学工作者的广泛关注.本文综述了几类主要的直接Xa因子抑制剂及其构效关系的新研究进展,特别是利用现有抑制剂-酶复合物晶体X-衍射研究得到的Xa因子结合位点的重要结构信息,从结构上进一步分析Xa因子与多种不同类型的药物分子相结合的作用机制,从而总结出抑制剂-酶紧密结合的重要分子间相互作用.为基于结构的药物设计以获得新型Xa因子抑制剂提供较好的理论依据.
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新型抗凝药物直接xa因子抑制剂利伐沙班
抗凝药物在防治血栓事件中发挥重要作用,但传统的抗凝药物如肝素需胃肠道外给药,院外使用不便.口服抗凝药如华法林治疗安全窗窄,需经常监测凝血酶原时间,也给患者使用带来不便.新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Xa因子抑制剂,具有使用方便、无需监测的优点.现有的循证医学证据表明其在防治血栓事件中安全、有效.本文就利伐沙班的临床研究进展作一介绍.
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Xa因子直接抑制剂治疗中心静脉导管相关血栓的疗效介绍
目的:探讨Xa因子抑制剂治疗外周静脉置入中心静脉(PICC)导管相关血栓的疗效及安全性.方法:1例晚期乳腺癌患者PICC置管后4 d,静脉彩超检查显示PICC管周血栓形成,予利伐沙班20 mg/d,口服48 d.结果:静脉彩超检查复查示PICC管周血流通畅,治疗过程无出血事件发生.结论:Xa因子抑制剂可作为中心静脉导管相关血栓有效、安全的药物.
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非瓣膜性心房颤动患者新型口服抗凝药物研究进展
心房颤动（简称房颤）是临床常见的持续性心律失常之一。房颤严重的后果是栓子脱落导致脑卒中，因此对于房颤患者治疗关键在于预防脑卒中的发生[1]。经现有的风险评估，房颤患者长期应用口服抗凝药物可降低卒中或系统性栓塞的风险[2]。因华法林研究证据较充分，目前临床应用较为普遍，但因其存在一些不足，例如剂量个体差异大及频繁监测凝血指标等，限制了华法林的应用[3-4]。新型口服抗凝药物弥补了华法林的缺点，经近期大规模临床研究证实其在非瓣膜性房颤患者中获得更好效果[5-8]。本综述简要叙述口服抗凝药物的作用机制及几种新型口服抗凝药物的临床应用研究进展。
