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参麦注射液抗大鼠内毒素休克药效学和药动学探讨
采用药理效应方法,选择大鼠内毒素休克模型对参麦注射液进行了药物动力学探讨.结果表明:参麦注射液静脉注射具有明显预防大鼠内毒素休克作用,通过量-效及时-效实验研究求得该药半衰期T1/2=1.1849(h),其药效动力学方程C=6.6636×e-0.58484t,且显示出较好的量效相关.
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四逆汤对内毒素性休克大鼠脑组织肿瘤坏死因子-a及超氧化物歧化酶的影响
目的:以内毒素休克脑损伤的研究为切入点,对内毒素休克大鼠脑组织肿瘤坏死因子-a(TNF-a)及超氧化物歧化酶(SOD)含量的规律性变化进行分析,探求不可逆休克时微循环障碍的中枢变化过程,为急症救治技术提供新的途径.方法:选用体质量180-200g的6-8周龄SD大鼠72只,随机分为假手术组、模型组与四逆汤组,每组24只.建立内毒素休克大鼠模型,采用ELISA法测定脑组织TNF-a含量,分光光度法进行SOD定量测定,检测并分析各组大鼠脑组织1、2、3、6h不同时间段的TNF-a及SOD含量.结果:①内毒素休克后模型组大鼠脑组织中TNF-a含量于6h达峰值,模型组与假手术组比较各时间段均明显升高(P<0.01),四逆汤组与模型组3、6h时间段比较明显下降(P<0.05或P<0.01).②内毒素休克后模型组大鼠脑组织中SOD含量于6h达峰值,模型组与假手术组比较各时间段均明显下降(P<0.01).四逆汤组与模型组1、2、3h时间段均明显升高,6h明显下降(P<0.05或P<0.01).结论:四逆汤对内毒素休克大鼠脑损伤具有明显的保护效应,其机制可能是通过抑制促炎性细胞因子TNF-a和促进自由基清除剂SOD的合成,从而拮抗过度的全身性炎性反应而实现的.
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牛珀至宝微丸对内毒素休克肝损伤iNOS表达的影响
全世界每年约有30万人患感染中毒性休克,虽然抗生素已广泛应用并且有重症监护的支持,但其死亡率仍高达35%～60%,死亡的主要原因多脏器衰竭[1].一氧化氮(nitric oxide,NO)具有较强的细胞毒和血管扩张作用,NO在内毒素诱导下主要是由诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide synthase,iNOS)催化底物左旋精氨酸(L-Arg)而生成[2,3].近年研究表明,内毒素休克与一氧化氮(NO)生成密切相关[4],牛珀至宝微丸具有通瘀、化浊、开窍等功能[5],本课题研究牛珀至宝微丸抗内毒素休克作用与调节NO水平相关,并可减轻多脏器的病理损伤[6～8],其对肝脏的影响,本文探讨报道如下.
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内毒素休克大鼠脑组织细胞因子基因表达谱的PCR芯片动态研究
目的:研究91个炎症细胞因子基因在内毒素休克大鼠脑组织动态差异表达情况.方法:动物选用体质量180-200g的6-8周龄SD大鼠48只,随机分为空白对照1、2、3、6h组与模型1、2、3、6h组,每组6只.建立内毒素休克大鼠模型,首次采用PCR芯片技术,检测并分析内毒素休克大鼠脑组织1、2、3、6h不同时间段的基因表达情况,统计方法采用△△Ct.结果:①芯片实验结果,模型组与空白对照组比较得到差异表达基因67个,占总基因的73.6％.差异表达基因在1、2、3、6h不同时间有动态变化.按生物学功能分类:信号转导34个,炎症应答36个,G蛋白偶联受体蛋白信号转导途径20个,细胞凋亡11个,细胞增殖15个,趋化性33个,调控转录2个,钙离子稳态7个.②ELISA法测定IL-1α结果,模型组与空白对照组比较1h组明显下降(P＜0.01),2h组、3h组无显著性差异,6h组明显升高(P＜0.01),并且在6h时模型组IL-1α含量为4个时间段的高值,与芯片变化规律基本相同.结论:通过对大鼠脑组织细胞因子基因表达谱的构建,筛查出与内毒素休克脑损伤密切相关的细胞因子有趋化因子配体7(Cc17)、趋化因子配体11 (Ccl11)、趋化因子配体9(Ccl9),并且发现主要的信号转导途径有G蛋白偶联受体蛋白信号转导途径.
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三七总皂苷对内毒素休克大鼠血清肌钙蛋白的影响
目的 观察三七总皂苷对内毒素休克大鼠血清肌钙蛋白(cTnI)的影响.方法 将清洁级健康SD大鼠120只,随机分为生理盐水(NS)组、内毒素(LPS)组、三七总皂苷(RNS)小剂量组、RNS大剂量组,每组30只.按上述顺序分别予NS、NS、RNS小剂量液、RNS大剂量液各1ml腹腔注射,每天1次,连用3天,于后1次注射后1小时分别麻醉,以NS0.4ml对NS组进行尾静脉注射,并以LPS对其余3组进行尾静脉注射,于注射后30min、90min、2h、4h、6h各时间点每组随机取6只大鼠心脏取血测血清肌钙蛋白.结果 内毒素注射30min时,各组cTnI均无明显升高.以后各时间点cTnI逐渐升高,与对照组比较,其余3组cTnI均明显增高(P<0.01),且LPS组明显高于RNS小、大剂量组(P<0.01).结论 RNS可明显减轻内毒素所致心肌损伤.
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牛珀至宝微丸对内毒素休克大鼠肺损伤转化生长因子-β1及其受体表达的影响
目的观察牛珀至宝微丸对内毒素休克大鼠肺损伤转化生长因子-β1及其受体表达的影响.方法静脉注射脂多糖内毒素(1.5mg/kg)、腹腔注射D-氨基半乳糖(100mg/kg)造成内毒素休克模型,用牛珀至宝微丸干预处理,并用免疫组化方法检测转化生长因子-β1及其受体在肺组织内的表达.结果牛珀至宝微丸可以使内毒素休克大鼠肺转化生长因子-β1及其受体表达增强,肺损伤减轻.结论牛珀至宝微丸减轻内毒素休克肺损伤的机理可能与其增强肺组织转化生长因子-β1及其受体表达相关.
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半定量RT-PCR检测内毒素休克小鼠肝脏组织S100A9表达
目的:分析S100A9基因在内毒素体克小鼠肝脏组织中的表达情况.方法:20RSPF级BALB/c小鼠随机分为正常组(10只)和内毒素休克组(10只,LPS刺激3小时,LPS剂量为35mg/kg);采用RT-PCR方法检测两组肝脏组织中S100A9 mRNA的表达水平.结果:S100A9 mRNA在内毒素休克小鼠肝脏中表达增强,差异有统计学意义(P<0.05).结论:S100A9基因表达上调在内毒素休克的发生发展中可能起重要作用.
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免疫吸附清除内毒素休克兔循环TNF对IL-1水平影响
用免疫吸附方法清除内毒素休克兔早期循环TNF观察对IL-1水平的影响.一次性静脉内注射灭活大肠杆菌1.5×109/kg体重,制成内毒素休克动物模型.实验动物随机分为对照组、空灌流组和免疫吸附组.分别用结合TNF单克隆抗体和未结合TNF单克隆抗体的生物凝胶A珠粒制成免疫吸附柱和空灌流柱,免疫吸附组和空灌流组分别经免疫吸附柱和空灌流柱于注射内毒素(LPS)后1小时做体外循环血液灌流,共2小时,对照组仅作体外循环,注射LPS后0、1、2、3、6、12、24小时分别抽血检测循环TNF和IL-1水平,并动态观察血压和肝、肾功能(包括Bun、Cr、SGPT、SGOT).家兔注射LPS后血压明显降低,肝、肾功能受损,TNF和IL-1水平显著升高.对照组与空灌流组血压、肝肾功能及24小时内TNF、IL-1水平均无明显差异,而免疫吸附组在注射LPS后2、3、6小时TNF、IL-1水平明显低于上述2组,血压明显升高.6小时后肝、肾功能正常,免疫吸附后21小时内,循环TNF、IL-1水平均无反跳性升高.
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内毒素休克大鼠组织生物喋呤与高迁移率族蛋白B1表达的关系
目的探讨生物喋呤(BH4)对内毒素休克大鼠肝、肺、肾等多器官高迁移率族蛋白B1(HMGB1)基因表达的影响及其可能机制.方法采用内毒素休克模型,104只大鼠随机分为正常对照组(n=8)、内毒素休克组(n=48)和BH4合成抑制剂-2,4-二胺-6-羟基嘧啶(DAHP)拮抗组(n=48).分别测定血浆BH4含量和肝、肺、肾组织HMGB1 mRNA的表达水平.结果与正常对照组比较,内毒素攻击后2～24 h大鼠血浆BH4含量显著升高(P＜0.01).同时,内毒素攻击后2～6 h大鼠肝、肺、肾组织HMGB1 mRNA表达显著增强,并于12～24 h达峰值(P＜0.01),48 h仍持续于较高水平.给予DAHP处理后,血浆BH4含量在2、6、12 h显著低于内毒素休克组(P＜0.05);动物肝、肾组织中HMGB1 mRNA表达亦明显下调(P＜0.05),各时间点其水平均接近正常对照范围:与内毒素休克组相比,DAHP组肺组织HMGB1 mRNA表达峰值显著下降(P＜0.05).结论生物喋呤对机体HMGBl的基因表达具有显著影响,它参与了内毒素休克时多种组织"晚期"炎性介质--HMGB1的诱生过程.
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迷走神经兴奋对内毒素休克兔生命体征的影响
目的 探讨电刺激迷走神经对内毒素(lipopolysaccharide,LPS)休克兔生命体征变化的影响.方法 16只兔随机分为刺激组(S组)和对照组(C组).两组均切断舣侧颈迷走神经干,按600μg/kg静注大肠杆菌LPS.S组选择左迷走神经近心端接刺激电极,在注射LPS前后各持续电刺激(电压10 V,频率5 Hz,波宽5 ms)10 min.分别于输注LPS前及后30,60,120,180,240和300 min记录心率(HR)和平均动脉压(MABP),检测血清中肿瘤坏死凶子(TNF-α)和白介素10(IL-10)含量.结果 兴奋迷走神经能缓解LPS引起的低血压休克,同时与C组比较,S组血清中TNF-α显著降低[(38.12±7.85)ps/mL vs.(55.12±7.89)ps/mL,P<0.01]而IL-10水平明显升高[(55.12±9.37)pg/mL vs.(40.15±5.44)ps/mL,P<0.01].结论兴奋迷走神经可以改善LPS休克兔的生命体征,这种现象可能与迷走神经影响体内炎症介质的合成有关.
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丹参注射液对内毒素休克兔多器官损伤的保护作用
目的观察丹参注射液对内毒素休克兔多脏器功能损害的保护作用.方法建立兔内毒素休克的模型,将大白兔随机分为正常对照组(8只)、内毒素休克组(8只)和丹参防治组(8只),分别在输注脂多糖(LPS)前及输注LPS后30、60、120、180、240和300 min观察炎症介质、脏器功能及主要器官的病理学改变.结果丹参防治组动物血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)及肿瘤坏死因子(TNF-α)显著低于内毒素休克组,而动脉血氧分压(PaO2)和白介素-10(IL-10)显著高于内毒素休克组.丹参防治组肝、肺、心炎性病理改变明显减轻.结论丹参注射液能改善内毒素休克兔的心、肝、肺功能,减轻全身炎症反应及部分脏器病理损害,对临床用药有一定参考意义.
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内毒素休克猕猴肺内血小板衍生因子和溶酶体变化
目的 研究猕猴在内毒素休克前后血气变化,肺的超微结构、溶酶体的变化、肺泡内血小板衍生长因子(PDGF)免疫组化的表现,探讨其在肺损伤中的意义.方法 猕猴11只,6只为内毒素组,制成内毒素休克模型,分别在内毒素攻击前、攻击60 min、攻击120 min时采血,检测血气;5只为对照组,也在相应时点采血.内毒素组120 min时杀死动物,取肺组织做超微结构、电镜酸性磷酸酶细胞组织化学、PDGF免疫组化检测.结果 内毒素组及对照组在内毒素攻击前、攻击60 min、120 min时气体交换指数无变化.内毒素组动物肺泡内见呼吸上皮、基底膜、血管内皮细胞损伤,细胞内溶酶体数量增多、破坏,PDGF阳性蛋白在肺泡间隔上沉积;而对照组动物肺泡内及血管内皮未见PDGF阳性染色、呼吸上皮和血管内皮无损伤,溶酶体结构正常.结论 休克早期就有了肺部的损害,PDGF可能参与了早期肺组织损伤过程;而此损伤未影响换气指数变化.
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血红素氧合酶-1对内毒素休克大鼠肺组织的保护功能
目的探讨血红素氧合酶是否对内毒素休克大鼠的肺组织有保护作用.方法将40只健康清洁级Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组(C组),内毒素休克组(ES组),内毒素休克+ZnPP-Ⅸ组(EZ组),ZnPP-Ⅸ组(Z组).检测肺组织含水率、MDA含量和SOD活性及HO-1mRNA、HO-2mRNA、HO-1和HO-2蛋白水平的变化.结果①ES组大鼠肺组织含水率及MDA明显低于EZ组(P值均小于0.05),但其SOD明显高于EZ组(P＜0.05);②EZ组大鼠其肺组织组织内HO-1mRNA表达水平及HO-1蛋白水平明显低于ES组(P值均小于0.05);而各组间肺组织组织内HO-2mRNA表达水平及HO-2蛋白水平均无显著性差异(P值均大于0.05).结论内毒素休克大鼠其肺组织内的HO-1可能对其发挥着保护作用.
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血管活性肠肽对内毒素性休克大鼠肺损伤的保护作用
目的 观察血管活性肠肽(VIP)对内毒索性休克大鼠肺损伤的作用,并探讨其可能机制.方法 SD大鼠静脉注射内毒素(E Coil LPS O111B4)10 mg/kg制作内毒素休克模型.随机将30只大鼠分成对照组(生理盐水,n=10)、内毒素组(内毒素10 mg/kg,n=10)和VIP组(内毒素10mg/kg+VIP 5 nmol,n=10).注药6 h后留取标本,测定各组肺干/湿比(W/D值)、支气管灌洗液(BALF)蛋白浓度和中性粒细胞计数,酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清及BALF的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介紊-1(IL-1)和IL-10水平,观察肺组织病理变化(光镜+电镜).结果 内毒素组肺W/D值、BALF蛋白浓度和中性粒细胞计数比为(4.75±0.31),(68±6)%,(260±72)mg/L,对照组和VIP组分别为(3.61±0.28),(15±9)%,(70±21)mg/L和(4.02±0.25),(44±8)%,(123±44)mg/L,差异具有统计学意义(P＜0.05).内毒索组血清和BLAF中的TNF-α、IL-1β、IL-10明显升高(P＜0.05),VIP组与内毒素组比较TNF-α、IL-1β明显降低(P＜0.05),但仍高于对照组,IL-10较内毒素组进一步升高.光镜和电镜下VIP组病变轻于内毒素组.结论 VIP可减轻大鼠内毒索休克肺损伤,其作用机制可能与调控炎症细胞因子的表达有关.
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生物喋呤对内毒素休克大鼠肺组织核因子-κB活化的影响及意义
目的探讨生物喋呤对内毒素休克大鼠肺组织核转录因子-κB(NF-κB)通路活化的影响及其在急性肺损伤中的意义.方法采用内毒素休克模型,104只大鼠分为正常对照组(n＝8)、内毒素休克组(n＝48)、2,4-二胺-6-羟基嘧啶(2,4-diamino-6-hydroxy-apyrimidine,DAHP)拮抗组(n＝48).采用逆转录多聚酶链式反应测定肺组织三磷酸鸟苷环水解酶I(GTP-CHI)mRNA的表达水平,采用凝胶阻滞电泳分析技术测定NF-κB的DNA结合活性,同时测定肺组织髓过氧化物酶(MPO)活性.结果与正常对照组相比,内毒素攻击可导致动物肺组织GTP-CHI mRNA表达明显上调,6 h后一直维持在较高水平;同时,NF-κB活性于0.5 h迅速增加;且持续至伤后48 h,肺组织MPO活性各时间点均显著升高(P＜0.01),6 h达峰值.采用生物喋呤合成抑制剂DAHP处理后,肺组织GTP-CHI mRNA表达早期改变不明显,但12 h后明显受抑;MF-κB活性0.5、24、48 h明显降低;肺组织MPO活性0.5、6、24、48 h均显著低于内毒素休克组(P＜0.05).结论生物喋呤参与了内毒素休克动物肺组织NF-κB信号通路的活化过程,抑制生物喋呤能降低NF-κB的DNA结合活性,并减轻急性肺损伤.
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盐酸戊乙奎醚对内毒素休克兔器官的保护作用
目的 观察不同剂量盐酸戊乙奎醚(长托宁)对内毒素休克兔血压及重要器官形态学的影响.方法 35只健康新西兰大白兔随机分成正常对照组、休克组、长托宁低剂量组(0.05mg/kg)、长托宁中剂量组(0.15 mg/kg)和长托宁高剂量组(0.45 mg/kg).采用静脉注射大肠杆菌脂多糖制作内毒素休克模型.长托宁各组分别于静注脂多糖后立即静注不同剂量长托宁.连续监测给药后动物平均动脉压;光学显微镜下观察各组动物心、肺、肝、肾的形态学变化.结果 给药后90 min,中剂量组动物血压较休克组明显改善,低、高剂量组改善不明显.长托宁低、中、高剂量组动物各组织病变不同程度较休克组减轻,中剂量组病变减轻更明显.结论 长托宁能改善内毒素休克兔的血压,减轻内毒素休克引起的重要器官的组织损伤;相对于低、高剂量长托宁,中剂量在改善血压及减轻组织损伤方面效果更为显著.
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生物人工肾对内毒素休克猪心血管功能的影响
目的生物人工肾是由连续静脉-静脉血液滤过循环(CVVH)系统和含有肾近曲小管细胞(PTCs)装置(也称肾小管辅助器,RAD)组成.本实验重点测试其对内毒素休克猪心血管功能和细胞因子的改变.方法雌性圈养猪重25～30 kg,被随机选取.实验时按每千克体重注入3×1011大肠杆菌于腹膜腔中.随后用无细胞或含有近曲小管细胞的人工肾对其进行处理,对照组及治疗组各7头,分别测定不同时间点的血压、心输出量、肾血流参数及检测血清炎症反应标识物(IL-6)的水平.结果从注入大肠杆菌后1 h起,治疗组心输出量、肾血流量明显高于对照组(P＜0.05),血清IL-6浓度则低于对照组(P＜0.05).两组生存时间相比,差异有显著性(P＜0.01),治疗组(9.07±0.88)h比对照组(5.10±0.46)h长.结论含有肾近曲小管细胞(PTCs)的生物人工肾影响内毒素休克猪心血管功能,降低促炎因子水平,有效地延长生存期.
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c-Jun氨基末端激酶通路在内毒素休克大鼠生物喋呤诱生中的信号机制
目的观察c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路抑制剂--curcumin对内毒素休克大鼠生物喋呤(BH4)及一氧化氮(NO)表达的影响,并探讨JNK途径在生物喋呤诱生中的信号转导机制.方法建立内毒素休克模型,60只大鼠随机分为正常对照组(n＝8)、内毒素休克组(n＝32)和curcumin拮抗组(n=20).采用逆转录多聚酶链式反应测定肝、肺、肾组织三磷酸鸟苷环水解酶I(GTP-CHI)与诱生型一氧化氮合酶 (iNOS)mRNA表达水平,分别采用反相高效液相色谱法和Griess比色法测定血浆与组织中BH4、NO水平的变化.结果与正常对照组相比,内毒素使动物肝、肺、肾组织GTP-CHI基因表达和BH4水平明显升高,至伤后24 h仍持续于较高水平;与之相应,组织iNOS基因表达和NO水平亦明显升高.curcumin处理可明显下调肝、肺、肾组织GTP-CHI mRNA表达水平,并且肝组织6～24 h时、肺组织12 h时BH4水平显著降低;各组织iNOS mRNA表达及NO水平亦显著降低.结论抑制JNK信号通路能明显抑制内毒素休克鼠多器官生物喋呤/NO系统的表达,JNK途径参与了生物喋呤诱生的信号转导过程.
关键词： 内毒素休克 生物喋呤 一氧化氮 c-Jun氨基末端激酶 信号转导 -
内毒素休克大鼠生物喋呤改变与多器官损害的关系
目的探讨内毒素休克动物肝、肺、肾等重要器官生物喋呤(BH4)变化规律及其与多器官损害的关系.方法采用内毒素休克模型.104只大鼠随机分为正常对照组(n=8)、内毒素休克组(n=48)和BH4合成抑制剂-2,4-二胺-6-羟基嘧啶(DAHP)拮抗组(n=48).肝、肺、肾组织BH4含量用反相高效液相色谱法测定,组织三磷酸鸟苷环水解酶Ⅰ(GTP-CHI,BH4合成的首要限速酶)基因表达采用逆转录PCR方法检测.结果内毒素攻击后0.5～2 h动物肝、肺、肾组织BH4含量即开始升高(P＜0.05),6～12 h达峰值(P＜0.01),此后逐渐降低;同时,组织GTP-CHI mRNA表达均明显高于正常对照组(P＜0.05).给予DAHP处理后,2～24 h肝、肺、肾组织BH4水平均显著低于内毒素休克组(P＜0.05或0.01),肝、肾组织GTP-CHI mRNA表达各时相点亦明显下调,肺组织12 h后降低至正常对照范围.反映肝、肾功能指标和肺组织髓过氧化物酶活性均有不同程度地下降(P＜0.05或0.01).结论生物喋呤参与了内毒素诱发组织损害的病理生理过程,抑制BH4合成有助于减轻脓毒性休克所致过度炎症反应和多器官功能损害.
关键词： 内毒素休克 生物喋呤 多器官功能障碍综合征 抑制剂 -
地塞米松对内毒素休克大鼠脑组织细胞因子含量的影响
目的 探讨地塞米松对内毒素休克大鼠脑组织细胞因子含量的影响.方法54只健康成年Sprague-Dawley大鼠分为假手术组、脂多糖组和地塞米松组,后两组静脉注射脂多糖8 mg/kg,地塞米松组于造模成功后10 min静注地塞米松5 mg/kg.动态监测血压.分别于造模后lh、3h、6h用ELISA法检测脑组织中白细胞介素(IL)-4、IL-10和肿瘤坏死因子(TNF)-α的含量.结果 脂多糖组与假手术组比较,随着血压的下降,脑组织中IL-4、IL-10浓度减少(P＜0.01),TNF-α增加(P＜0.01)；与脂多糖组比较,地塞米松组TNF-α含量减少(P＜0.01),IL-4、IL-10含量升高(P＜0.01).结论地塞米松能调节脂多糖诱导的内毒素休克大鼠脑内炎性因子,发挥脑保护作用.
