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无机汞(氯化汞)肾脏毒性机制研究进展
随着人类活动范围的扩大,汞暴露问题越来越引起人们的重视.汞的3种主要形式中对肾脏造成损伤的主要是无机汞,其中具代表性的是氯化汞.本文即以氯化汞为代表从对酶的影响、引起脂质过氧化、金属离子内稳态失调等方面综述了近几年无机汞致肾脏损伤机制研究的进展.
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氯化汞对离体兔动脉环的作用
氯化汞(HgCl2)是环境中重要的污染物之一,其对心血管系统的毒性作用机制尚不十分清楚,有研究表明,HgCl2可引起离体灌流心脏的等容收缩压下降,心房、心室率下降,及各类心律失常[1],有研究指出,小剂量HgCl2能引起大鼠离体乳头肌收缩力增加,可能与肌浆网钙释放有关[2].
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汞对大鼠肺泡巨噬细胞TNF-α和NO生成的影响
[目的] 比较Brown Norway(BN)和Levis(LE)两种品系大鼠肺泡巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-α)和一氧化氮(NO)的能力及对氯化汞的反应是否存在差别.[方法] 用肺泡灌洗法收集肺泡巨噬细胞进行培养,加入不同浓度的氯化汞(0.1～30 μmol/L),处理不同的时间(12～96 h)后,测定培养基中LDH的相对活性,以反映细胞毒性,并测定TNF-α和亚硝酸盐的含量.[结果] 氯化汞在3 μmol/L以下,培养48 h对肺泡巨噬细胞无明显细胞毒性.对照组BN和LW品系TNF-α的浓度分别为(609.45±111.94)pg/ml和(340.62±44.74)pg/ml,两者相比,差异有显著性.亚硝酸盐的浓度分别为(1.868±0.165)μmol/ml和(1.313±0.084)μmol/ml,差异也有显著性.氯化汞对TNF-α和NO的生成都有一定程度的抑制.[结论] 两种品系大鼠肺泡巨噬细胞体外生成TNF-α和NO的量有所不同,氯化汞能抑制两种品系大鼠的肺泡巨噬细胞产生TNF-α和NO,抑制作用以BN品系为明显,但总的趋势相似.
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氯化汞诱发非整倍体效应的微核试验和CREST染色的研究
目的 探讨低浓度氯化汞在体外试验中对V79细胞非整倍体诱发效应.方法 体外培养条件下,低浓度氯化汞(0.005～10.0 μmol/L)染毒V79细胞,然后进行微核形态学分析并计算微核率;同时用CREST染色计算微核着丝粒阳性率.本试验采用SPSS11.5进行统计分析.结果 V79细胞经氯化汞染毒后,各剂量组的微核率均明显增加,呈现剂量-效应关系,也存在时间-效应关系;微核形状以圆形为主,与染色体断裂剂诱导的微核形状相似,但大微核发生率与VCR相似,即21.4%～27.9%.HgCl2各剂量组微核着丝粒阳性率为47.4～56.3%.结论 氯化汞在低浓度下依然造成细胞染色体的损伤,具有一定的非整倍体毒性和染色体断裂效应,但以非整倍体毒性为主.
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氯化汞对大鼠毒性作用的探讨
目的观察、分析和探讨雌性大鼠孕期接触氯化汞后的毒性作用,胎鼠是否出现畸形?为临床疾病的诊治及对预防和控制新生儿畸形提供可靠的理论揖?对优生优育具有重要的理论性指导意义.
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汞对雌性小鼠生殖功能及脏器的影响
为探讨汞化合物对脏器及生殖的毒性,采用卵母细胞体外培养、体外受精的方法研究了汞对小鼠脏器系数、卵母细胞成熟和受精能力的影响.结果表明,0.5和1.5mg/kg BW汞对小鼠的肝脏、肾脏有明显的毒性作用,1.5mg/kg BW组还对卵巢有明显的毒性作用,并能显著降低超排卵的卵母细胞数;汞对体内卵母细胞生发泡破裂没有影响,但可以抑制卵母细胞第一极体的释放,影响卵母细胞的存活率并降低体外受精(IVF)率.结果提示,氯化汞可以影响卵母细胞的成熟,明显破坏卵母细胞的体外受精能力,损伤或降低小鼠的生殖能力.
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氯化汞对大鼠致畸作用的实验研究
汞以金属汞、无机汞和有机汞的化合物等形式广泛地存在于自然界,汞元素具有持久性、易迁性和高度的生物富集性[1].我国"七五"攻关课题<中国出生缺陷监测>显示,全国新生儿出生缺陷总发生率为99.61/万,其中神经管畸形发生率23.96/万,居世界第1位.山西省新生儿的出生缺陷率竟高达189.86/万,其中神经管畸形发生率为102.27/万,又居全国之首[2].
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朱砂、朱砂安神丸及氯化汞在小鼠体内吸收、分布对比
目的:对比研究朱砂、朱砂安神丸及氯化汞在小鼠体内的吸收、分布规律.方法:昆明种小鼠180只,分为正常组、朱砂临床剂量组(0.2 g·kg-1,ig)、朱砂高剂量组(11.2 g·kg-1,ig)、朱砂安神丸组(2 g·kg-1,ig)、氯化汞组(0.07 g·kg-1,ig),每组小鼠在给药1,2,4,8,16,24 h后各取6只鼠的血、脑、肝、肾,原子荧光光度法检测汞含量.结果:朱砂临床剂量组和朱砂安神丸组体内大血药浓度及各时间点血药浓度与氯化汞组相比具有明显差异(P＜0.05)；朱砂临床剂量组与朱砂安神丸组各时间点肝、肾组织中汞含量与氯化汞组有显著性差异(p＜ 0.05)；朱砂临床剂量组和朱砂高剂量组在血液和组织中汞含量亦有显著性差异(P＜0.05)；朱砂高剂量组脑中汞含量高.结论:临床剂量的朱砂、朱砂安神丸的汞吸收及各组织的汞含量均明显低于高剂量的朱砂和氯化汞.
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应用小鼠腘窝淋巴结试验评价5种清热类中药注射液致敏潜能
目的:评价5种清热类中药注射液(TCMI)引起的BALB/c小鼠腘窝淋巴结反应,探讨清热类注射液潜在的致敏性.方法:70只雌性BALB/c小鼠随机分为阳性致敏组(氯化汞),阴性对照组(生理盐水)及各中药注射液组,每组10只.实验第1天,小鼠一侧单次足跖部sc 50 μL/只生理盐水或50 μg/只氯化汞,各中药注射液组按临床高剂量的4倍给药,sc于小鼠一侧足跖部分别为清开灵注射液0.96 mL· kg-1、穿心莲注射液0.96 mL· kg-1、肿节风注射液1.92 mL·kg-、柴胡注射液0.96 mL· kg-、板蓝根注射液0.48 mL·kg-1;6 d后处死,摘取两侧腘窝淋巴结(PLN),称重,计算质量指数(weights index,WI);每组将4只小鼠的PLN用于病理学检查,其余6只制备单细胞悬液,计算细胞指数(cells index,CI),比较PLN的变化.结果:与小鼠未处理侧淋巴结相比,氯化汞组(WI=3.82 ±0.93,CI =7.40 ±0.63),肿节风注射液(WI=2.21±0.15,CI=5.23 ±0.18),清开灵注射液(WI =2.13 ±0.10,CI =5.17 ±0.18)及穿心莲注射液组(WI=2.06 ±0.14,CI =5.04 ±0.27),与小鼠未处理侧淋巴结相比,均可引起显著的腘窝淋巴结反应,且WI ＞2和CI＞5(P＜0.05或P＜0.01);与生理盐水组(WI=1.10 ±0.14,CI=1.23±0.11)比较,PLN质量及细胞计数显著升高,且足跖肿胀明显(P＜0.05或P＜0.01);病理学检查,生发中心明显,副皮质区内高内皮质静脉(HEV)横断面增多.而柴胡组(WI=1.39±0.16,CI =3.15 ±0.21)和板蓝根组(WI=1.38 ±0.13,CI =3.25 ±0.36)相应的变化不明显,反应未达到阳性标准.结论:肿节风、清开灵及穿心莲注射液具有潜在致敏性;柴胡及板蓝根注射液无潜在的致敏性.
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万胜化风丹对大鼠亚急性毒性的研究
目的:比较朱砂及万胜化风丹与氯化汞、甲基汞的亚急性毒性作用.方法:健康SD大鼠连续每天分别灌胃万胜化风丹(0.42 g·kg-1)、朱砂(0.15 g·kg-1)、硫化汞(0.15 g·kg-1)、氯化汞(0.02 g·kg-1)、甲基汞(0.001 g·kg-1),以及生理盐水21 d,观察大鼠一般情况,监测体重,于末次给药后断头取血、肝脏、肾脏和脑组织,计算肝、肾指数,检测血清谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐含量,检测肝、肾、脑组织中汞蓄积量,RT-PCR法检测肝脏金属硫蛋白-1(MT-1)、细胞色素P450基因亚型( Cyp1a1,Cyp2b1,Cyp2e1,Cyp3a2,Cyp4a10) mRNA的相对表达量.结果:氧化汞引起大鼠体重明显低于对照组,肝、肾汞蓄积量明显增多;甲基汞显著地引起大鼠肝、肾、脑组织中汞蓄积量增多;而万胜化风丹和朱砂组没有明显变化.然而,各组血液生化和组织病理学没有表现出显著差异.氯化汞和甲基汞均明显诱导大鼠肝脏MT-1 mRNA的表达.万胜化风丹、朱砂引起肝Cyp3a2 mRNA表达增加,而氯化汞和甲基汞抑制了Cyp2e1 mRNA的表达.结论:万胜化风丹以临床等效剂量灌胃大鼠3周,对大鼠的亚急性毒性作用远低于氯化汞、甲基汞.
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朱砂安神丸、朱砂、硫化汞、氯化汞、甲基汞对小鼠肾转运体基因表达的影响
目的:探讨朱砂安神丸、朱砂、硫化汞(HgS)、氯化汞(HgCl2)和甲基汞(MeHg)对小鼠肾转运体基因表达的影响.方法:将健康雄性小鼠分别ig等量生理盐水、朱砂安神丸1.8 g· kg-1(含汞0.17 g·kg-1)、朱砂0.2 g· kg-1(含汞0.17 g·kg-1)、高剂量朱砂2g· kg-1(含汞1.7g· kg-1)、HgS 0.2 g·kg-1(含汞0.17 g·kg-1)、HgCl20.032 g·kg-1(含汞0.024 g·kg-1)、MeHg 0.026 g·kg-1(含汞0.024 g· kg-1),每天1次,连续30 d,记录小鼠体重变化.30 d后处死取肾脏,双道原子荧光光度法检测小鼠肾组织汞蓄积量,RT-PCR方法检测小鼠肾组织有机阴离子转运体基因(Oat1,Oat3,Oat2)、多药耐药相关蛋白基因(Mrp2,Mrp4)、尿酸转运体基因(Urat1)的表达.结果:与正常组相比,HgC12组和MeHg组小鼠肾汞蓄积量显著升高(P＜0.05),其余各组肾汞蓄积量与正常组无显著差异;HgCl2组和MeHg组Oat1,Oat2表达显著降低(P＜0.05);MeHg组Mrp2基因的表达显著升高(P＜0.05);HgCl2组和MeHg组Mrp4基因表达显著升高(P＜0.05);MeHg组Urat1基因表达显著降低(P＜0.05).结论:HgCl2组和MeHg组小鼠肾汞蓄积量、肾转运体基因表达与正常组有显著差异,其余各组各项检测指标与正常组小鼠相比无显著差异.与HgCl2和MeHg相比,朱砂及其复方对小鼠造成的肾毒性相对较低.
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含朱砂的万胜化风丹和氯化汞对大鼠肾转运体、肾汞蓄积和Kim-1表达的影响
研究含朱砂的万胜化风丹(WSHFD)和氯化汞对SD大鼠肾汞摄取转运体(Oat1,Oct2),肾汞外排转运体(Mrp4,Mate2k)、肾汞蓄积和肾损伤分子1(Kim-1)的影响.发现含汞10倍量的万胜化风丹古方对大鼠肾汞蓄积及肾毒性远小于HgCl2,且其对肾转运体的作用小于HgCl2.而上述各指标在WSHFD0,WSHFD2和WSHFD3组无显著差异,表明在万胜化风丹中减量或去掉朱砂对其肾汞蓄积和肾毒性影响不大.
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朱砂、朱砂安神丸与甲基汞、氯化汞的毒性对比研究
目的:探讨朱砂与含朱砂的中药复方(朱砂安神丸)与甲基汞、氯化汞毒性的比较.方法:对比甲基汞(MeHg)、氯化汞(HgCl_2)、朱砂及朱砂安神丸对小鼠的急性、亚急性毒性及体外对人肝HL-7702细胞的毒性.结果:小鼠一次口服染毒20 g·kg~(-1)朱砂(约相当于临床剂量的250倍)未见死亡,而染毒0.1 g·kg-1 MeHg,0.15 g·kg~(-1) HgCl_2致死.体外试验表明MeHg,HgCl_2、朱砂及朱砂安神丸对人肝HL-7702细胞的半数致死剂量分别为4.4,9.2,2 460,4 050 mg·L~(-1),相差千倍.亚急性毒性实验表明HgCl_2组小鼠体重明显低于正常组,其肝、肾组织中汞(Hg)蓄积量远远大于朱砂组和朱砂安神丸组,相差上千倍.肝、肾组织中金属硫蛋白MT-2 mRNA的表达亦显著高于朱砂组和朱砂安神丸组,而朱砂组、朱砂安神丸组与正常组之间无明显差异.结论:在总Hg含量相同情况下,朱砂及朱砂安神丸的毒性远远比MeHg,HgCl_2小.
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佐太和HgS对药物代谢酶和转运体基因表达的影响
藏药佐太(主要含β-HgS)和中药朱砂(96％ HgS)是传统医药中的配伍成分,其含重金属(汞)的安全问题和中西药合用时的相互作用问题日益受到关注.本实验就其对药物代谢基因的影响进行了研究.小鼠连续7d口服给予不同剂量佐太、HgS(10,30,100,300mg· kg-1),或氯化汞(HgCl2,33.6mg·kg-1),RT-PCR检测药物代谢酶和转运体蛋白相关基因表达.佐太和HgS对Ⅰ相(CYP1A2,CYP2B10,CYP3A11,CYP4A10)和Ⅱ相(UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1)药物代谢酶以及转运体蛋白(OATP1A1,OATP1A4,OATP1B2,OATP2B1,MRP1,MRP2,MRP3,MRP4)均无明显影响,而HgCl2显著上调CYP2B10,CYP4A10,UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1,OATP1A4,MRP1,MRP3,MRP4,对OATP1A1有抑制作用.综上,佐太和HgS在300 mg· kg-1的剂量下对肝脏代谢基因的表达没有产生明显的影响,而1/10等汞量的HgCl2则明显上调或改变Ⅰ相、Ⅱ相药物代谢基因和转运体基因的表达.
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扶正化瘀方抗大鼠肾间质纤维化的作用
目的 观察扶正化瘀方抗氯化汞(HgCl_2)诱导的大鼠肾间质纤维化病变的作用,并初步探讨其作用机制.方法 将大鼠随机分为正常组、模型组、扶正化瘀方(FZHY)组及维生素E(VitE)组,模型组用HgCl_28 mg/kg灌胃9周,FZHY组(4.6 g/kg)和VitE组(100 mg/kg)分别给予相应的药物干预.检测肾功能情况(Cr和BUN),盐酸水解法检测肾组织羟脯氨酸(Hyp)含量,HE染色、Masson染色和六胺银(PASM)染色观察肾组织病理形态,Western blot观察Ⅰ型胶原(Col Ⅰ)、纤维连接蛋白(FN)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达.结果 与模型组比较,FZHY组及VitE组大鼠肾体比(双肾质量/体重)明显下降(P<0.05)、肾组织Hyp含量明显下降(P<0.05),血清Cr和BUN含量明显下降(P<0.01),肾脏纤维化程度明显减轻.其中FZHY组比VitE组轻.FZHY组和VitE组肾组织Col Ⅰ和FN表达均较模型组减弱(Col Ⅰ,P<0.05;FN,P<0.01).FZHY组α-SMA表达较模型组减弱(P<0.01),VitE组则无明显变化(P>0.05).结论 FZHY可改善HgCl_2诱导模型大鼠的肾功能损伤,减少细胞外基质沉积,减轻肾间质纤维化病变,其作用机制与抑制肌成纤维细胞活化有关.
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汞中毒的诊断与治疗
汞(mercury)又名水银,为银白色的液态金属,常温中即有蒸发.常见的汞化合物有硫化汞、氯化汞、氯化亚汞和氧化汞.通常称为轻粉(又称水银粉、汞粉、甘汞)的化合物,主要含氯化亚汞;白降丹(又称降丹、水火丹、升汞)主要含氯化汞(氯化高汞)和氯化亚汞;红升丹(又称升药、红粉、小金丹)主要含氧化汞.中药朱砂主要成分为硫化汞.
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氯化汞对斑马鱼发育的毒性作用及对轴突蛋白2a基因表达的影响
目的 观察氯化汞(HgCl2)暴露对斑马鱼胚胎发育时期的毒性作用,以及对神经行为和轴突蛋白(nrxn)2a基因表达的影响.方法 将斑马鱼胚胎在受精后6h内(6 hpf)暴露在HgCl20.2,0.4和0.8 μmol·L-1中,在24～120 hpf时观察HgCl2对斑马鱼死亡率、孵化率和畸形率的影响;用电感耦合等离子体质谱测定体内Hg含量;用Video-Track系统记录斑马鱼幼鱼的行为改变;用吖啶橙染色检测细胞凋亡;用原位杂交和实时定量PCR检测其对nrxn2a基因表达的影响.结果 与正常对照组相比,HgCl20.8μmol· L-1处理组72 hpf时,斑马鱼的死亡率开始显著升高,在120 hpf时死亡率达到94％(P＜0.01);HgCl20.4 μmol· L-1处理组48 hpf时,斑马鱼的孵化率显著上升(P＜0.01);HgCl2 0.2,0.4和0.8 μmol·L-1组斑马鱼的胚胎发育畸形,主要表现为脊柱弯曲和卵黄囊肿,各个时间点和浓度组的畸形率显著高于正常对照组(P＜0.05,P＜0.01).各处理组斑马鱼体内Hg与正常对照组相比蓄积明显(P＜0.01),HgCl20.8 μmol·L-1处理组达到77 μg·g-1.与正常对照组相比,HgCl20.4μmol·L-1暴露组斑马鱼自发活动的速度减缓(P＜0.01),活动程度降低(P＜0.05);凋亡点的数量也出现显著性增加(P＜0.01).斑马鱼胚胎中nrxn2aa mRNA表达在受精后24 hpf(P＜0.01)和72 hpf(P＜0.05)两个时间点呈显著性增加,而nrxn2ab mRNA表达在24和48 hpf两个时间点呈显著性下降(P＜0.05).结论 HgCl2对斑马鱼发育有明显影响,主要表现为脊柱弯曲和卵黄囊肿,其行为变化可能与nrxn2a的表达变化有关.
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万胜化风丹、雄黄和朱砂的急性肝肾毒性作用
目的 研究万胜化风丹中雄黄和朱砂的肝肾毒性作用,探讨目前对其毒性评价指标的合理性.方法 成年昆明种小鼠分别一次性ig给予万胜化风丹(原方药)3 g·kg<'-1>、雄黄和朱砂减量的万胜化风丹(减量方药)3 g·kg<'-1>、不合雄黄和朱砂的万胜化风丹(减方药)3 g·kg<'-1>、雄黄0.3 g·kg<'-1>、朱砂0.3 g·kg<-'1>、亚砷酸钠36 mg·kg<'-1>和氯化汞0.07 g·<'-1>,8 h后检测肝及肾组织中砷和汞的含量,检测血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cre)、尿素氮(BuN)含量;RT-PCR方法检测肝和肾中金属硫蛋白基因(MT-1)的表达.结果 亚砷酸钠、原方药及减量方药组肝和肾组织中砷的蓄积量明显增加(P<0.05),且亚砷酸钠>原方药>减量方药.亚砷酸钠组ALT显著升高,其他各组略有升高,但与正常对照组无显著差异.氯化汞和朱砂组肝肾组织中汞的蓄积量明显增加(P<0.05),且氯化汞组>朱砂,氯化汞组同时伴Cre、BUN显著升高(P<0.05).亚砷酸钠组、氯化汞组肝肾病理损伤明显,MT-1mRNA在肝肾组织的高表达.结论 万胜化风丹、雄黄和朱砂的急性肝肾毒性远低于亚砷酸钠和氯化汞.
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不同剂量氯化汞制备小鼠急性肾功能不全模型实验教学效果的比较
目的 探讨不同剂量氯化汞制备小鼠急性肾功能不全病理模型的实验教学效果.方法 小鼠腹腔注射氯化汞0.15mg/10g、0.2mg/10g、0.25mg/10g、0.3mg/10g,比较4个不同剂量组所致的急性肾功能不全模型小鼠的成活率,以及其在“肾功能不全对药物作用的影响”实验项目中实验教学效果.结果 0.15mg/10g组、0.2mg/10g组小鼠腹腔注射氯化汞后成活率较高;存活小鼠腹腔注射链霉素后,0.2mg/10g组、0.25mg/10g组和0.3mg/10g组出现明显的中毒反应.结论 腹腔注射氯化汞0.2mg/10g组制备的小鼠急性肾功能不全病理模型成活率高,且实验教学效果优于其他3组.
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钼和汞联合染毒对小鼠骨髓多染红细胞微核率影响
[目的]探讨钼对汞遗传毒性的影响.[方法]观察采用腹腔注射钼酸钠和氯化汞联合染毒对小鼠骨髓多染红细胞微核率的影响.[结果]连续4天给小鼠注射HgCl2[1.0 mg/kg(bw)]的同时注射10、100mg/kg(bw)]的Na2MoO4可显著降低HgCl2的致小鼠微核率(P＜0.001);在HgCl2[1.0 mg/kg(bw)]给小鼠染毒前3天连续注射100 mg/kg(bw)Na2M0O4可显著地降低HgCl2所致微核率;在HgCl2[1.0 mg/kg(bw)]给小鼠染毒后连续3天注射Na2M0O4,HgCl2致微核率下降不显著(P＞0.05).[结论]钼对汞的遗传毒性有拮抗作用.
