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OATP1B1基因位点521T→C的突变对瑞舒伐他汀在中国健康人体内药代动力学特征的影响
研究中国健康人体内OATP1B1基因位点521T→C的突变对瑞舒伐他汀药代动力学的影响,为临床参考遗传多态性特征来确立瑞舒伐他汀正确合理的给药方案提供依据.血浆样品应用LC-MS方法测定:采用电喷雾电离源(ESI),选择性监测瑞舒伐他汀(m/z480.0),内标匹伐他汀(m/z420.0).利用ARMS-PCR方法对40名健康受试者OATP1B1的521T→C位点的基因分型,结果显示有7名为OATP1B1基因位点521T→C突变者,占全部健康受试者的17.5%,其余OATP1B1基因野生型纯合子占全部健康受试者的82.5%.首次发现中国人体内的瑞舒伐他汀药代动力学特征在OATP1B1基因位点521T→C突变组与基因野生型组间存在显著差异.中国人体内OATP1B1基因位点521T→C突变对瑞舒伐他汀的药代动力学过程有显著影响.瑞舒伐他汀OATP1B1基因突变组与野生型组相比较,其在人体内的吸收程度增加,消除过程减慢,故在临床应用中应参考OATP1B1基因位点521T→C的突变情况来指导瑞舒伐他汀的合理用药.
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SLC19A1遗传多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗不良反应相关性的研究
目的 探讨SLC19A1基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗不良反应的相关性.方法 试剂盒法提取DNA,聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分析SLC19A1 A80G多态性.用酶放大免疫法测定患者的血药浓度.收集患者HD-MTX化疗期间的临床资料,分析SLC19A1基因多态性与HD-MTX化疗常见不良反应的关系.结果 汉族与维吾尔族、男性与女性各基因型分布频率差异无统计意义(P＞0.05).SLC19A1 GG基因型患者较AA基因型患者化疗后血小板下降更明显；AG及GG基因型患者化疗后丙氨酸转移酶升高较AA型明显；AG型基因化疗后直接胆红素升高较GG、AA基因型患者明显；AG及GG基因型发生肝功能损伤的频率较AA型高,组间差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 SLC19A1 A80G基因多态性与HD-MTX的不良反应存在相关性,对患者的个性化用药有重要意义.
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5-HTT基因多态性与SSRIs,SNRIs类抗抑郁药治疗抑郁症临床疗效的关系研究
目的研究中国人群中5-HTT基因多态性与抑郁症及SSRIs和SNRIs类药物临床疗效是否存在相关性.方法用聚合酶链式反应多态性分析(PCR)技术对148例抑郁症患者和100例健康者进行基因型分析;用HAMD量表评定抗抑郁药的疗效.结果抑郁症5-HTT基因型频率(LL 24.3%,LS 44.6%,SS 31.1%)、等位基因频率(L 46.6%,S 53.4%)与正常对照组基因型频率(LL29.0%,LS 47.0%,SS 24.0%)、等位基因频率(L 52.5%,S 47.5%)比较没有显著性差异(P＞0.05);不同基因型抑郁症患者治疗前,HAMD总分有显著差异(P＜0.01);经4周SSRIs和SNRIs类抗抑郁药治疗后,HAMD总分均显著下降,减分值有显著差异(P＜0.05).结论中国人群中5-HTT基因多态性与抑郁症的发病不存在相关性,但与抑郁症疾病严重程度和抗抑郁药治疗效存在显著的相关性,这一区域的基因型可能成为抑郁症患者实现个体化治疗的一个参考指标.
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G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及SSRI和SNRI类抗抑郁药疗效关系的探讨
目的:研究G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及治疗是否存在相关性.方法:采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术对1 40例抑郁症患者和1 00例健康志愿者进行基因型分析;用HAMD评定抑郁症的疗效.结果:抑郁症G β 3基因基因型频率(CC20.7%,CT31.4%,TT47.9%)、等位基因频率(C36.4%,T63.6%);与正常对照组基因频率(CC27.0%,CT51.0%,TT22.0%)、等位基因频率(C52.5%,T47.5%)比较具有显著性差异;不同基因型抑郁症患者经4周S SRI、SNRI类抗抑郁药治疗后,HAMD总分均显著下降,减分率有显著差异.结论:本研究提示在中国人群中G蛋白β3亚基基因C825T多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效有关.
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药物基因组学与个体化用药
药物基因组学是研究基因多态性与药物作用的多样性之间的关系的一门新兴学科.药物基因组学可以改善病人用药,提高用药的安全性和有效性,减少药物不良反应的发生,为个体化用药提供理论依据.本文介绍了药物基因组学的概念、研究内容和方法及其在临床个体化用药中的应用及意义.
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载脂蛋白E基因多态性对调血脂药临床疗效研究进展
载脂蛋白E是维持人类正常脂质代谢的重要物质,是一种遗传多态性蛋白,存在于多种脂蛋白中.不同基因表型调节着体内载脂蛋白E的代谢能力及其与受体的结合能力.本文对载脂蛋白E基因多态性与调血脂药临床疗效的相关性进行综述.
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匹伐他汀的药代动力学特征
匹伐他汀(降血脂药)是一种新型的他汀类药物,与同类药相比,其具有较好的药代动力学行为,从而倍受国内外学者的关注.本文就匹伐他汀的吸收、分布、代谢、排泄的药代动力学特征及与之相关的遗传多态性研究进展作一综述.
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药物代谢酶的特性
药物多用于预防、诊断和治疗疾病,进入机体的药物可在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化从而排出体外,因此代谢酶在机体内源和外源性物质的生物转化中起着至关重要的作用.本文参考了近年来国、内外涉及药物代谢酶研究的文献,对其进行归纳和总结,重点对一些常见的药物代谢酶如细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins,CYP450)、药物水解酶等的体内分布、反应类型、种属差异及遗传多态性等方面进行总结,拟为药物代谢酶的研究和新药的开发提供一定的参考.
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药物代谢酶遗传多态性对药物神经毒性的影响
神经毒性是药物常见的毒性反应之一.神经系统对药物引起的损害尤其敏感,药物引起神经系统结构和功能的微小改变即可表现出严重的精神或行为异常,因此药物引起的神经毒性越来越得到人们的关注.药物引起的神经毒性存在个体差异,其中遗传因素对这种差异的产生发挥重要作用.药物代谢酶影响药物体内的生物转化过程,因此代谢酶的遗传多态性在一定程度上决定了不同个体对药物神经毒性的易感性.本篇综述将着重探讨药物代谢酶中的细胞色素P450酶、谷胱甘肽转移酶和N-乙酰转移酶遗传多态性对药物神经毒性易感性的影响.
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文拉法辛与细胞色素P450酶的相关性研究进展
文拉法辛是具有5-HT和NE双重再摄取抑制作用的新型抗抑郁药,与文拉法辛代谢密切相关的2种酶是CYP3A4和CYP2D6.CYP2D6将其生物转化为主要的活性代谢产物--O-去甲基文拉法辛(ODV),同时CYP3A4将文拉法辛转化为非活性代谢产物N-去甲基文拉法辛(NDV).在常规治疗剂量下文拉法辛对于CYP3A4缺乏明显的诱导或抑制作用.而CYP2D6的活性直接影响文拉法辛和ODV的代谢和浓度,由于CYP2D6存在着基因遗传多态性,不同表型有着不同的文拉法辛代谢能力,而慢代谢者更易发生不良反应.研究证实文拉法辛与ODV的浓度比log(VENL/ODV)可作为异常代谢的指标,较简便地发现大多数异常基因型患者.
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CYP2C9遗传多态性与华法林剂量和抗凝效果的关系研究
目的 初步探讨入选的中国汉族服华法林患者CYP2C9*2和CYP2C9*3遗传多态性对华法林刺量和抗凝效果的影响.方法 收集123名服用华法林的汉族患者血标本,记录服药期间的荆量、INR值及出血情况,PCR-RFLP法检测CYP2C9基因型,将患者按CYP2C9*1纯合体和CYP2C9*3杂合体分为2组,探讨CYP2C9遗传多态性对华法林剂量和抗凝效果的影响.结果 CYP2C9*1纯合体组和CYP2C9*3杂合体组华法林稳态剂量(P<0.01)、治疗初始阶段抗凝过量的发生率(P<0.01)、达稳定剂量-效应关系的时间(P<0.01)均有显著差别.CYP2C9*1纯合体组和CYP2C9*3杂合体组华法林治疗初始阶段出血的发生率无显著差异(P>0.05).结论 与CYP2C9*1纯合体组比较,CYP2C9*3杂合体者华法林的日维持剂量明显降低,抗凝过量的发生率明显增加,达稳定剂量-效应关系的时间显著延长,但治疗初始阶段出血的风险并没有增加.CYP2C9突变的筛选可以帮助临床调整华法林剂量,减少不良反应的发生.
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药物基因组学对心血管病个体化治疗的启示
目的从药物基因组学的概念出发,试析心血管病治疗药物的个体有效治疗剂量差异与药物反应的遗传多态性之间的关系,展望未来心血管病个体化治疗的研究方向.方法综述了药物基因组学研究在心血管病药物治疗中取得的成果,并对其进行了归纳和评析.结果与结论基因表型与药物疗效之间存在着明显关系,基因多样性在病人对药物的反应过程中的作用比较复杂,但其作用不可忽视.预计在未来的几年中,医生将有可能根据病人的基因表型用药,达到真正的用药个体化.
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巯嘌呤甲基转移酶遗传多态性对硫唑嘌呤药动学和药效学影响的研究概况
目的总结近年来巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)遗传多态性对硫唑嘌呤药动学和药效学影响的研究概况.方法查阅近年来国内外有关文献资料,进行分析、整理和归纳.结果 TPMT是硫唑嘌呤代谢过程中的重要代谢酶,TPMT活性和硫唑嘌呤活性代谢物--6-鸟嘌呤核苷酸稳态浓度成负相关;TPMT遗传多态性与硫唑嘌呤的治疗效果及毒副作用密切相关.结论 TPMT活性测定和基因型分析具有潜在的临床应用价值;除TPMT缺陷外,临床用药过程中应关注导致骨髓抑制的其他因素,如药物相互作用、药物或病原体引起的骨髓抑制等.
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受体遗传多态性与药物作用的个体差异
目的 介绍受体遗传多态性与药物作用个体差异的研究进展.方法 查阅有关文献,并对其进行分析、归纳和总结.结果 与结论β肾上腺素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、μ阿片受体、血管紧张素Ⅱ1型受体和磺脲类受体等五类受体的遗传多态性影响相关药物的作用.
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基因药物研究进展
自2000年6月26日科学家公布人类基因组研究工作草图,人类基因组国际协会组和美国Celera遗传公司分别于2001年2月在《Nature》(《自然》)和《Science》(《科学》)杂志上公布其完成的人类基因组测序草图[1,2],研究结果显示人类基因组大约由30亿个碱基对组成,有大约3.5万个可由亲代向子代传递遗传性状的基因,有300万个核苷酸位点的不同,0.1％核苷酸位点的差异决定了人类的遗传多态性(polymorphism),控制着个体的发育、生长、生殖和代谢,并且在疾病发生中和疾病的治疗中起着重要作用.
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中国健康人群与精神分裂症患者细胞色素P450 2C19/P450 2D6遗传多态性的比较
目的 探讨中国健康人群与精神分裂症患者细胞色素P450 2C19(CYP2C19)/P450 2D6(CYP2D6)遗传多态性的相关性.方法 应用PCR与DNA测序相结合的方法,对88名符合ICO-10诊断标准的精神分裂症患者和283名健康志愿者进行了CYP2C19基因多态性分析.同时用此方法对87名精神分裂症患者与93名健康志愿者进行了CYP2D6的基因多态性分析.根据CYP2C19*2(G681A)将精神分裂症患者和健康志愿者基因型分为3组(G/G,G/A,A/A);同样方法将CYP2C19*3(G636A)和CYP2D6(C100T)基因型各分为3组.结果 在CYP2C19的检测中,健康志愿者中共检测到6个基因型,在精神分裂症患者中检测到7个基因型.2组间等位基因型差异没有统计学意义(CYP2C19*2 χ2＝4.954,P＞0.05;CYP2C19*3 χ2＝2.334,P＞0.05).但发现精神分裂症患者突变型纯合子A/A的基因型频率明显高于健康志愿者.在CYP2D6(C100T)的基因型和等位基因型检测中,精神分裂症患者和健康志愿者组间的基因型和等位基因差异无统计学意义(χ2＝0.202,P＞0.05;χ2＝0.066,P＞0.05).结论 中国精神分裂症患者与健康人群在细胞色素氧化酶CYP2C19/CYP2D6遗传多态性上差异无统计学意义,CYP2C19*2的突变型纯合子可能是中国精神分裂症患者的一个易感因素.
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葡萄糖转运子9及其遗传多态性在尿酸代谢和尿酸相关并发症中作用的研究进展
当前国际和国内临床指南均推荐将尿酸控制在合理的水平.葡萄糖转运子9(GLUT9)是高效的尿酸转运蛋白,通过感知局部器官的尿酸水平,调控其他器官对尿酸代谢的调节,在不同病理生理条件下维持全身血尿酸水平平衡.同时,GLUT9的遗传多态性研究和分子学研究显示,GLUT9可直接或间接参与尿酸相关并发症的发生发展.除遗传多态性对GLUT9的影响外,多种内源性因子和外源性药物亦可影响GLUT9的表达和功能,调控尿酸.对GLUT9结构和功能的深入了解,对开发新型降尿酸药物,维持合理的血尿酸水平,控制尿酸相关并发症具有重要意义.
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输血前进行Rh(D)检测的重要意义
Rh血型系统是复杂的遗传多态性血型系统之一,在临床上具有重要性,在输血治疗和母婴免疫引起的新生儿溶血病的临床医学中更有着重要的意义.Rh血型对输血的影响,主要来自一部分Rh(D)阴性个体,他们通过输血或妊娠的免疫作用产生抗D抗体.Rh(D)阴性个体经由输血或怀孕接触D抗原后,70%以上产生抗D抗体,在输入不相合的Rh(D)阳性血液后,轻者发生迟发性的溶血性输血反应,重者出现急性溶血性输血反应甚至死亡.因此,在输血前检查受血者的Rh血型就显得非常重要.我们选择1999年9月至2004年9月在我院首次申请输血的受血者1892例,进行了Rh(D)血型抗原的检测,其中12例为Rh(D)阴性,避免了溶血性输血反应的发生,现报告如下.
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CYP2C19遗传多态性与药物代谢及疗效的研究进展
CYP2C19是一种重要的药物代谢酶,参与多种药物的体内代谢.该酶的活性在不同个体和种族之间存在着显著的差异.本文综述了CYP2C19酶的遗传多态性对药物代谢及疗效的影响,将为临床确定佳治疗剂量、制定合理用药方案、发挥大疗效、避免和减少不良反应提供指导依据.
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中国汉族人群apoB VNTR等位基因的多态性分析及其分型标准物的克隆制备
目的 对中国汉族人群的apoB VNTR等位基因进行分布频率、序列结构等多态性分析,并通过分子克隆技术制备apoB VNTR等位基因分型标准物.方法 通过PCR扩增并结合电泳、测序等方法分析人群apoB VNTR等位基因的多态性,并将该人群中得到的所有类型等位基因片段插入pUC重组质粒,经转染、扩大培养、扩增及再鉴定后,制备出apoB VNTR等位基因分型标准物.结果 所检测人群中共检测出16种apoB VNTR等位基因,发现核心序列存在变异体,并成功制备出分型标准物.结论 对apoB VNTR的多态性分析应结合等位基因的分布频率与核心序列的结构,所制备的apoB VNTR等位基因分型标准物使apoB VNTR电泳法分型更加准确.
