美金刚与血管性痴呆

兴奋性氨基酸毒性是血管性痴呆的发病机制之一,谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质.美金刚是一种中等亲和力、非竞争性、电压依赖性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂,能够阻断NMDA受体介导的胞内Ca2+超载,避免兴奋性毒性,可用于血管性痴呆的治疗.

盐酸美金刚对血管性痴呆大鼠CREB和细胞色素c表达的影响

目的 探讨盐酸美金刚对血管性痴呆(vascular dementia,VaD)大鼠学习记忆功能的影响和可能机制.方法 采用双侧颈总动脉永久结扎法建市大鼠VaD模型.36只SD大鼠分为假手术组、VaD组和美金刚组(灌胃给予盐酸美金刚,1次/d,连续8周),每组12只.用Y型迷官试验观察其行为学改变,用免疫组化技术检测大鼠海马CA1区和皮质神经元环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP responsive element binding protein,CREB)和细胞色素c(cytochrome c,CytC)表达变化.TUNEL染色检测神经元凋亡情况.结果 美金刚组学习和记忆成绩分别为(50.17±5.56)次和(7.08±0.90)次,显著优于VaD组的(66.36±5.41)次和(4.64±1.03)次(P均＜0.01);海马CA1区和皮质CREB平均吸光度分别为147.51±7.11和155.37±4.52,显著高于VaD组的135.11±8.52和142.39±5.24(P均＜0.01);海马CA1区和皮质CytC平均吸光度分别为116.53±4.91和113.51±6.05,显著低于VaD组的136.65±7.43和138.09±4.88(P均＜0.01);美金刚组细胞凋亡程度也较VaD组明显改善.结论 盐酸美金刚可能通过上调CREB表达、抑制CytC释放和神经元凋亡来改善VaD大鼠的学习记忆功能.

美金刚治疗轻到中度血管性痴呆的疗效和耐受性

氯氮平联合美金刚治疗精神分裂症阴性症状对照研究

目的:探讨氯氮平联合美金刚治疗精神分裂症阴性症状的疗效及安全性. 方法:将64例以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者随机分成两组,每组32例,两组在服用原有抗精神病药(氯氮平)的基础上,研究组联合美金刚治疗,对照组联合安慰剂治疗,观察12周.于治疗前、治疗8周及12周采用阳性与阴性症状量表(PANSS)、阴性症状量表(SANS)评定临床疗效. 结果:治疗8周及12周时研究组和对照组PANSS总分、阴性因子分及SANS总分较治疗前显著下降(P＜0.05或P＜0.01)),研究组较对照组下降更为显著(P＜0.05或P＜0.01). 结论:氯氮平联合美金刚治疗与单用氯氮平相比,可显著缓解精神分裂症患者的阴性症状.

美金刚联合丰富环境对快速衰老小鼠海马脑源性神经营养因子、酪氨酸蛋白激酶受体B表达及学习记忆能力的影响

目的 探讨美金刚联合丰富环境对快速衰老小鼠(SAMP8)海马脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸蛋白激酶受体B(TrkB)表达及学习记忆能力的影响.方法 24只雄性SAMP8小鼠随机分为对照组、丰富环境治疗组(丰富环境组)、美金刚治疗组(美金刚组)和美金刚联合丰富环境组(联合治疗组),每组6只小鼠.治疗8周后,采用Morris水迷宫试验检测小鼠空间学习记忆能力,免疫印记法和实时定量PCR法检测小鼠海马组织中BDNF、TrkB的表达水平.结果 与对照组比较,丰富环境组、美金刚组小鼠在试验第3d起寻找到平台的潜伏期明显缩短,联合治疗组小鼠在试验第2d起的逃避潜伏期明显缩短(P＜0.05 ～0.01)；且联合治疗组小鼠在试验第4d时的逃避潜伏期明显短于丰富环境组和美金刚组(均P＜0.05).与对照组比较,其余3组小鼠穿越平台次数明显增多(P ＜0.05 ～0.01)；且联合治疗组小鼠穿越平台次数明显多于丰富环境组和美金刚组(均P＜0.01).与对照组比较,其余3组小鼠海马BDNF mRNA、BDNF蛋白和TrkB蛋白的表达均明显升高(P ＜0.05～0.01),其中联合治疗组明显高于丰富环境组与美金刚组(P＜0.05～0.01).各组小鼠海马TrkB mRNA表达的差异无统计学意义.结论 美金刚和丰富环境治疗能够有效地改善SAMP8小鼠学习记忆能力并增加海马BDNF和TrkB的表达,二者联合治疗时效果更显著.

血管性痴呆大鼠海马N-甲基-D-天冬氨酸-2B亚基受体水平和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活性以及美金刚干预作用的研究

2周明显高于VD组(P<0.01～0.05);总CaMK Ⅱ活性与VD组比较,差异无统计学意义.结论 VD大鼠海马NR2B水平和总CaMK Ⅱ活性降低;美金刚能上调海马NR2B表达及改善VD大鼠的认知功能,但对CaMK Ⅱ活性的影响有限.

美金刚联合维生素E治疗老年痴呆的效果观察

目的:评估美金刚联合维生素E治疗老年痴呆的疗效及安全性.方法:将42例老年痴呆患者随机分为2组:美金刚联合维生素E治疗组(n=21)和美金刚治疗组(n=21),疗程为16周.两组患者分别在治疗前和治疗后8周、16周进行MMSE量表和ADL量表的测评.治疗前和治疗结束后两组患者均检测血常规、尿常规、肝肾功能和心电图.结果:两组患者在接受相应治疗后的8周和16周的MMSE评分结果均显著好于治疗前,且联合治疗组的MMSE评分明显好于对照组(P<0.05),但两组患者ADL测评结果无显著差异(P>0.05).两组患者治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能和心电图各项指标均无明显变化.结论:美金刚联合维生素E治疗老年痴呆对于改善患者的认知功能有显著的功效.

美金刚对罗哌卡因致小鼠惊厥作用的影响

目的 观察美金刚(memantine,Mem)对罗哌卡因致小鼠惊厥作用的影响.方法 将小鼠随机分为4组:罗哌卡因组(R组)、美金刚5 mg · kg-1. 10 mg · kg - 1、20 mg · kg - 1组(Mem5、Mem10、Mem20组).R组给予生理盐水灌胃,Mem5、Mem10、Mem20组给予相应剂量的美金刚灌胃,30 min后各组均腹腔注射罗哌卡因89. 4 mg ·kg - 1.观察小鼠的惊厥潜伏期、惊厥持续时间和惊厥级数.结果 与R组相比,Mem5组和Mem10组惊厥潜伏期延长,惊厥持续时间明显缩短,差异有统计学意义(P＜0. 05或P＜0. 01),Mem10组惊厥级数的平均秩次降低,差异有统计学意义(P＜0. 05); Mem20组惊厥潜伏期和惊厥持续时间均缩短(P＜0. 05).结论 美金刚在5～10 mg· kg - 1范围内能拮抗罗哌卡因致小鼠惊厥作用.

美金刚治疗帕金森病疗效荟萃分析

目的 系统评价美金刚治疗帕金森病(Parkinson's disease,PD)的安全性和疗效.方法 利用计算机检索美国国立医学图书馆、万方数据库、维普中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库,获得相关参考文献,由两名评价研究人员独立进行筛选研究和质量评价,利用RevMan 5.0软件进行荟萃分析.结果 共检索相关文献78篇,通过阅读标题及摘要筛选出21篇文献,进一步阅读全文,终入选12篇文献(共683例PD患者).荟萃分析显示,美金刚组患者简易智能量表(MMSE)评分与对照组比较差异有统计学意义(SMD=1.91,95％ CI:0.53 ～3.29;P=0.007);统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分与对照组比较差异无统计学意义(SMD=-2.14,95％ CI:-6.46 ～2.19;P =0.33);蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分与对照组相比,差异有统计学意义(SMD=2.88,95％ CI:2.32～3.43;P＜0.01).日常生活能力量表(ADL)评分基本完成组高于对照组(SMD =2.18,95％ CI:1.37～3.47,P=0.0009),部分完成组与对照组之间也具有统计学差异(SMD=0.43,95％ CI:0.26～0.72,P=0.001).结论 现有证据表明美金刚对PD患者认知功能、运动症状有改善作用,对改善日常生活能力有一定临床效果,可在一定程度上提高PD患者的生活质量.

美金刚保护缺血神经元分子机制的研究

目的 探讨N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体非竞争性抑制剂美金刚(memantine)对脑缺血再灌注(I/R)损伤的影响及其分子机制.方法 制备四动脉结扎(4-VO)大鼠全脑缺血模型.实验分为4组(n=6):假手术组(sham组),缺血/再灌注组(I/R组),美金刚处理组和生理盐水组.在缺血后立刻腹腔注射美金刚或生理盐水.焦油紫染色观察海马CA1区神经元的存活情况,免疫印迹检测大鼠海马中p-ERK1/2的表达.结果 与sham组相比,I/R组神经元死亡增加,p-ERK1/2表达下调;与I/R组相比,美金刚处理组显著降低了神经元的死亡率,同时也明显升高了p-ERK1/2的表达.结论 美金刚抑制了I/R引起的神经元死亡.其机制可能与美金刚抑制突触外NMDA受体的过度激活进而激活ERK通路有关.

美金刚长效注射剂的制备及其评价

为了降低盐酸美金刚给药频率,提高阿尔茨海默病患者治疗顺应性和连续性,采用难溶性盐技术制备了一系列美金刚难溶性盐纳米混悬型长效注射剂,包括美金刚油酸盐(Mem-Ole)、美金刚硬脂酸盐(Mem-Pal)、美金刚棕榈酸盐(Mem-Pal)和美金刚双羟萘酸盐(Mem-Pam),并对其结构、溶解特性和缓释性能进行了表征.结果表明,与美金刚相比,4种盐在模拟体液中溶解度分别降低了95.1％、96.2％、96.7％和99.6％,其中Mem-Pam在pH 5～8的模拟体液中溶解度均低于0.07 mg/mL.与美金刚纳米混悬剂相比,4种难溶性盐纳米混悬剂释药速度显著降低,释药速度由大到小依次为:Mem-Ste、Mem-Pal≈Mem-Ole、Mem-Pam,其中Mem-Pam可缓释7 d,并呈现近零级释药特征(y=0.5499x+7.5942,r=0.9883).实验结果表明,Mem-Pam具有优良的缓释性能,有望在体内缓释7 d并获得平稳的血药浓度.

硫化氢供体型美金刚衍生物的合成及其活性

H2S具有保护缺血再灌注损伤的神经元、显著降低脑梗死面积的作用,但高浓度H2S产生神经毒性.N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚可以降低高浓度H2S引起的神经毒性.将硫化氢缓释供体5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)与美金刚通过烷烃连接臂拼合,设计了9个结构全新的化合物I1～19,以ADT-OH为原料,经过4步反应得到目标化合物,其化学结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证.利用MTT法评价不同浓度目标化合物对谷氨酸损伤的HT-22细胞的影响,结果发现,该类化合物在1μmol/L时能明显提高受损HT-22细胞的生存率(P＜0.01),对于谷氨酸诱导损伤的神经元细胞具有较好的保护作用.

美金刚对缺血性血管性痴呆大鼠神经元谷氨酸能信号通路的影响

目的 研究美金刚对缺血性血管性痴呆(VD)大鼠神经功能的影响及作用机制.方法 70只SD大鼠随机均分为VD组、美金刚5 mg·kg-1 ·d-1组(M1组)、美金刚10 rng· kg-1 ·d-1组(M2组)、美金刚20 mg·kg1 ·d-1组(M3组)和假手术组(C组).术后4周,采用Morris水迷宫观察大鼠的空间学习能力,尼氏染色法观察海马组织形态学,免疫组化法检测谷氨酸2B受体(NR2B)免疫阳性细胞的表达,生化法检测海马组织匀浆的谷氨酸、一氧化氮含量及总一氧化氮合酶、诱导型一氧化氮合酶活性.结果 与C组相比,VD组学习记忆能力降低,CA3区椎体细胞数及CA1、CA3区NR2B细胞表达减少,谷氨酸含量增高,一氧化氮含量减少(P＜0.05或P＜0.01);而美金刚能改善VD组上述指标的变化,其中M3组为显著(P＜0.05).结论 美金刚通过调节VD大鼠神经元谷氨酸能信号通路,从而改善慢性缺血导致的认知功能障碍.

美金刚联合尼莫地平治疗高龄老年中重度血管性痴呆临床研究

目的 探讨美金刚联合尼莫地平对高龄老年中重度血管性痴呆患者认知功能和行为能力的疗效及安全性.方法 将50例高龄老年血管性痴呆患者,简易精神状态检查表(MMSE)分数介于7至20之间,随机分为3个组,在治疗前和治疗12周后进行MMSE、日常生活活动能力量表(ADL)和临床痴呆评定量表(CDR)的评分并比较三组的评分结果,同时观察不良反应.结果 单用美金刚治疗组治疗后MMSE评分为(18.7±4.5)分,ADL评分为(30.7±11.5)分,较对照组[分别为(15.9±4.6)分和(34.9±11.8)分]有显著改善(P＜0.05);联合用药组治疗后MMSE评分为(21.2±3.9)分,ADL评分为(26.5±10.6)分,较单用美金刚治疗组有显著改善(P＜0.05),三组不良反应发生率差异没有统计学意义(P＞0.05).结论 美金刚能有效改善高龄老年中重度血管性痴呆患者的认知功能及日常生活能力,与尼莫地平联合治疗效果更好,并有较高的安全性.

美金刚对脂多糖致 C57 BL／6 J 小鼠空间学习记忆能力下降的影响

目的：认知功能障碍的发病机制尚不明确。探讨美金刚对脂多糖所致C57BL／6J小鼠空间学习记忆能力的影响。方法36只C57BL／6J小鼠随机列表法分为对照组、脂多糖组、美金刚组，每组12只。3组分别连续7 d腹腔注射等容量等渗盐水，脂多糖和美金刚混合溶液。于第8天进行Morris水迷宫实验，记录登台潜伏期及平均靶象限活动时间。取海马组织测定淀粉样蛋白β（amyloid βprotein， Aβ）、糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）及雷帕霉素靶蛋白（mammalian tar-get of rapamycin， mTOR）的含量。结果脂多糖组较对照组登台潜伏期显著延长[（71．01±13．21）s vs （50．56±9．89）s， P＜0．05]、平均靶象限活动时间显著缩短[（42．58±7．85） s vs （63．74±12．43） s， P＜0．05]、海马Aβ及GSK-3β表达显著增加[（1．75±0．43） vs （1．27±0．23），（184．0±18．6）％ vs （100．0±12．1）％， P＜0．05]，但mTOR明显下降[（75．0±13．5）％ vs （100．0±10．3）％， P＜0．05]；美金刚组较脂多糖组登台潜伏期显著缩短[（61．45±7．65）s vs （71．01±13．21）s， P＜0．05]、平均靶象限活动时间显著延长[（58．25±9．02）s vs （42．58±7．85）s， P＜0．05]、海马Aβ及GSK-3β、mTOR明显下调[（1．35±0．28） vs （1．75±0．43），（92．4±10．8）％vs （184．0±18．6）％，（97．0±14．3）％vs （75．0±13．5）％， P＜0．05]。结论美金刚可改善脂多糖所致小鼠空间学习记忆能力下降，可能与海马组织中GSK-3β及mTOR的表达变化有关。

丁苯酞联合美金刚对阿尔茨海默病患者血管内皮功能的影响

阿尔茨海默病（alzheimer'sdisease，AD）是临床上一种以进行性认知障碍和行为异常为特征的中枢神经系统退行性疾病，老年斑、神经纤维缠结和神经元减少是AD的主要病理改变。大量研究表明，血管性危险因素是中老年人记忆力下降的重要原因［1］，临床病例研究也显示超过1/3的AD死者脑内存在不同程度的脑血管病理改变［2］。本文拟通过测定AD患者治疗前后痴呆量表评分、血清血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）水平变化，以探讨丁苯酞联合美金刚对AD患者的临床疗效。

言语训练联合美金刚治疗脑卒中后失语的有效性和安全性评价

目的:评价言语训练联合美金刚治疗脑卒中后失语(PSA)的有效性和安全性.方法:选取2015年1月至2018年6月在温州市中医院治疗的120例PSA的患者,其中对照组60例,观察组60例,2组均给予言语训练,观察组加用美金刚治疗.2组患者在治疗前和治疗后1、3个月分别进行简易精神状态检查(MMSE)及中国康复研究中心汉语标准失语检查(CRRCAE)的测评,并比较2组的评分结果,同时观察不良反应.结果:治疗后3个月,观察组MMSE评分较治疗前明显提高(P<0.05).治疗后1个月,组内比较,观察组、对照组听理解及复述的评分较治疗前均显著提高(P<0.05);组间比较,观察组与对照组CRRCAE各项评分差异均无统计学意义(P>0.05).治疗后3个月,组内比较,观察组、对照组CRRCAE各项评分均较治疗前显著提高(P<0.05);组间比较,观察组的名词听理解及句子听理解改善显著优于对照组(P<0.05).2组均未发现明显的不良反应.结论:言语训练可改善PSA患者的语言功能,联合应用美金刚疗效更佳,尤其在名词听理解、句子听理解方面,并有较高的安全性.

美金刚联合丁苯酞治疗血管性痴呆临床疗效观察

目的：观察美金刚（易倍申）和丁苯酞（恩必普）对血管性痴呆（VaD）患者认知和行为功能障碍的改善作用及安全性。方法：将40例VaD患者随机分为美金刚联合丁苯酞治疗组22例（联合治疗组）和美金刚治疗组18例（对照组）。2组患者分别在治疗前和治疗3个月、6个月进行简易精神状态检查（MMSE）以及日常生活能力（ADL）的测评，比较2组的评分结果，并观察不良反应。结果：联合治疗组患者3个月和6个月ADL评分分别为（25.2±5.4）分和（23.2±5.6）分，MMSE评分分别为（18.8±4.4）分和（20.1±4.8）分；对照组患者3个月和6个月ADL评分分别为（26.6±5.9）分和（25.4±6.1）分，MMSE评分分别为（18.1±4.9）分和（18.9±4.7）分。2组与治疗前相比差异均有统计学意义（均P＜0.05）。2组间治疗后6个月比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组均未出现严重不良反应。结论：美金刚和丁苯酞联合应用对VaD的认知功能、行为能力改善效果较单用美金刚明显，并具有较高的安全性。

阿尔茨海默病3种药物治疗方案的临床观察

目的 比较3种药物治疗方案治疗阿尔茨海默病的临床疗效及安全性.方法 将90例阿尔茨海默病患者根据随机数字表法分为多奈哌齐组、美金刚组和联合治疗组,依次给予多奈哌齐、美金刚、多奈哌齐+美金刚治疗,疗程12周.分别于治疗前、治疗后4、8、12周末使用简易精神状态量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、临床痴呆评定量表(CDR)评价疗效,并观察不良反应.结果 3组治疗前后MMSE、ADL、CDR评分差异均有统计学意义(均P＜ 0.05),联合治疗组较其他两组MMSE评分更高(P＜0.05),ADL、CDR评分更低(P＜0.05);多奈哌齐组与美金刚组评分差异无统计学意义(P＞0.05);3组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 3种药物治疗方案对阿尔茨海默病的认知功能改善疗效确切,安全性良好,使用多奈哌齐联合美金刚的方案较单用多奈哌齐或美金刚,疗效更好,起效更快.

小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗阿尔茨海默病的疗效观察

目的 探讨小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗阿尔茨海默病(AD)的疗效.方法 方法64例AD患者按照治疗方式的不同分为观察组及对照组,各32例.观察组采用小剂量多奈哌齐联合美金刚治疗,对照组采用美金刚治疗,观察及比较两组患者治疗前后简易智能精神状态量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评分情况及不良反应.结果 两组间治疗前MMSE及ADL评分差异均无统计学意义(均P＞0.05),治疗后差异均有统计学意义(均P＜0.05);两组治疗前后MMSE及ADL评分差异均有统计学意义(均P＜0.05).两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 盐酸多奈哌齐联合美金刚对AD患者的认知及日常生活能力的改善作用明显,临床耐受较好,可在临床推广使用.