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缺氧条件下有机磷毒剂梭曼对大鼠心肌损伤的实验研究
有机磷毒剂--梭曼是难防难治的神经性毒剂之一,其主要中毒机理是对机体乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制,造成胆碱能神经系统功能紊乱,引起中毒症状[1,2].缺氧条件下梭曼中毒是可能发生在高原缺氧地区的一种特殊的化学中毒损伤,是在一种损伤(缺氧或梭曼中毒)的基础上加上另一种致伤效应(梭曼中毒或缺氧),无疑将使这种特殊损伤伤情和致伤机制复杂化,并增加救治难度.
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缺氧复合梭曼中毒大鼠心脏毒性效应的研究
目的探讨胆碱能系统在缺氧复合梭曼中毒心脏毒性效应增强机制中的作用,为提高在高原地区有机磷中毒的防治水平提供依据.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、平原中毒组和缺氧中毒组.利用RT-PCR技术检测心肌m2受体mRNA的表达,Western blot 检测抑制性G蛋白含量,放射免疫法测定环磷酸腺苷(cAMP)浓度及酶放射化学分析测定腺苷酸环化酶、蛋白激酶A活力.结果与平原中毒组相比,缺氧条件下梭曼中毒12、24 h时m2受体表达增强了17.9% (P<0.05)和15.4%(P<0.05),抑制性G蛋白含量分别降低了8.4% (P<0.05)和7.5% (P<0.05),cAMP浓度及腺苷酸环化酶(AC)、蛋白激酶A(PKA)活力显著升高(P<0.01).结论复合损伤引起的m2受体表达增强和cAMP-PKA信号系统的异常升高,可能是高原缺氧条件下梭曼中毒心脏毒性效应增强的重要原因之一.
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梭曼中毒动物脑损伤机制
梭曼(Soman)是一强胆碱酯酶抑制剂,可导致ACh在动物体内大量积累,引发一系列的中毒症状,严重时可出现惊厥和死亡.中毒动物脑组织中可见广泛的神经损伤,以梨形皮质、杏仁核、海马和尾状核的损伤重[1].对于梭曼所致脑损伤机理的研究主要集中在三个方面.
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补硒与锌对梭曼染毒大鼠脂质过氧化的损伤
目的本实验利用梭曼染毒前加入硒、锌,观察染毒后MDA含量和单胺氧化酶(MAO)活性的变化,探讨硒、锌与梭曼染毒及脂质过氧化的关系,旨在从自由基生物学角度探讨梭曼毒理机制,为梭曼中毒预防及治疗提供对策.
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模拟高原缺氧复合梭曼中毒脑损伤特点及其救治
梭曼以毒性大、作用快、中毒难防难治而著称,是外军重点装备的化学战剂之一.脑是对梭曼极为敏感的重要靶器官.梭曼进入脑内迅速与胆碱酯酶(ChE)结合并抑制其活性,使乙酰胆碱(ACh)在突触间隙大量蓄积,从而破坏神经中枢正常功能,导致一系列生理功能的改变[1,2].
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缺氧条件下梭曼中毒大鼠的心脏损伤/二乙酰单肟和硝苯地平对梭曼中毒小鼠的保护1/HI-6急性、亚急性毒性试验的组织学观察/BC3H-1肌细胞的培养及N-AChR的表达/体外大鼠血液对梭曼的解毒作用
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高温高湿条件下梭曼急性毒性的变化/模拟高原梭曼中毒大鼠脑脂肪酸的变化/梭曼中毒大鼠脑环磷酰胺含量的变化/模拟高原复合梭曼中毒脑腺苷酸含量的变化/模拟高原梭曼中毒大鼠脑M-AChR的变化
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模拟高原缺氧复合梭曼中毒大鼠心肌G蛋白的变化
目的探讨高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠心肌抑制性G蛋白(Giα)表达及含量的变化,为临床救治心功能损害提供理论依据.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、梭曼中毒组和缺氧复合梭曼中毒组.应用RT-PCR及蛋白免疫印迹法分别检测大鼠心肌GiαmRNA的表达和蛋白含量的变化.结果单纯缺氧、梭曼中毒或缺氧复合梭曼中毒组均可引起心肌Giα mRNA表达和含量降低;与单纯梭曼中毒比较,缺氧复合梭曼中毒24h后GiαmRNA的表达降低4.1%(P<0.05),Giα含量降低7.5%(P<0.05).结论大鼠心肌Giα表达及含量降低,可能是高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠心功能损害加重的重要原因之一.
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模拟高原缺氧复合梭曼中毒时脑腺苷酸含量的变化
目的:探讨模拟高原缺氧复合梭曼中毒时脑损伤机制,为临床救治脑损伤提供理论依据.方法:测定大鼠模拟高原4 000 m梭曼(72μg·kg-1)中毒后不同时间脑组织含水率,并采用高效液相色谱法测定腺苷酸(ATP、ADP、AMP)含量的变化.结果:缺氧复合梭曼中毒后,脑组织含水率随时间延长而递增,在中毒后48 h含水率为(80.97±1.83)%,高于正常对照组的(76.77±1.57)%,(P<0.01)以及平原中毒组的(78.46±1.96)%,(P<0.05).缺氧复合梭曼中毒后脑ATP含量明显降低,在中毒后48 h为(1.36±0.45)mg·g湿组织-,而正常对照组为(3.63±0.46)mg·g湿组织-,(P<0.01),平原中毒组为(3.49±0.37)mg·g湿组织-,(P<0.01),高原对照组为(1.78±0.37)mg·g湿组织-.结论:缺氧复合梭曼中毒时脑组织损伤加重,其损伤机理可能与能量代谢受抑制有关.
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补充硒和锌对梭曼中毒大鼠抗氧化酶活力的影响
梭曼中毒难以防治,以前的工作主要集中于其对机体胆碱酯酶作用的研究,对其他损伤机制的报道极少[1].本研究对梭曼染毒大鼠提前给予适量的Zn和Se,观察大鼠全血和肝组织过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力的变化,探讨梭曼对机体的氧化损伤与Zn和Se的抗氧化保护作用,以便为梭曼中毒的预防提供实验依据.
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缺氧条件下梭曼中毒大鼠心脏毒性效应胆碱能机制的研究
目的探讨胆碱能系统在缺氧复合梭曼中毒心脏毒性效应增强机制中的作用.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、平原中毒组和缺氧中毒组.利用RT-PCR技术检测心肌m2受体mRNA的表达,Western blot检测抑制性G蛋白含量,放射免疫法测定cAMP浓度及酶放射化学分析测定AC、PKA活性.结果与平原中毒组相比,缺氧条件下梭曼中毒m2受体表达增强,Gi含量明显降低,cAMP浓度及AC、PKA活性显著升高.结论复合损伤引起的m2受体表达增强和cAMP-PKA信号系统的异常升高,可能是高原缺氧条件下梭曼中毒心脏毒性效应增强的重要原因之一.
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高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠心肌Gi α mRNA表达的变化
目的探讨高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠心肌抑制性G蛋白α亚基(Giα)mRNA表达的变化.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、平原中毒组和高原中毒组.采用半定量RT-PCR技术检测各组大鼠心肌GiαmRNA表达的变化.结果缺氧、梭曼中毒单一或复合致伤均可引起心肌GiαmRNA表达降低,与平原中毒组比较,高原中毒24h时大鼠心肌Giα mRNA的表达降低4.1%(P<0.05).结论高原中毒组大鼠心肌GiαmRNA表达的降低,可能是高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠心功能损害加重的重要原因之一.
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缺氧条件下梭曼中毒大鼠血清和心肌磷脂酶A2活性的变化
目的探讨高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠磷脂酶A2(PLA2)活性变化与心脏损伤的关系.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、平原中毒组和高原中毒组,采用放射免疫法测定模拟高原4 000 m缺氧条件下梭曼中毒后大鼠血清和心肌PLA2活性的变化.结果缺氧和梭曼中毒单一或复合损伤均可引起PLA2活性升高.与平原中毒组比较,高原中毒组大鼠血清PLA2活性在各时间点均明显升高(P<0.01),心肌PLA2活性在12小时和24小时显著增强(P<0.01).结论PLA2活性增强可能是导致高原梭曼中毒心脏功能损伤加重的重要原因之一.
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缺氧对梭曼中毒大鼠心脏胆碱能系统的影响
目的探讨高原缺氧条件下梭曼中毒对大鼠心肌乙酰胆碱酯酶(AchE)活性和m 2受体表达的影响.方法实验大鼠随机分为正常对照组、高原缺氧组、平原中毒组和缺氧中毒组.利用DTNB法和RT-PCR检测大鼠心肌AchE活性和m 2受体mRNA的表达.结果模拟高原缺氧大鼠心肌AchE活性出现不同程度的升高,心肌m 2受体mRNA表达增强;缺氧条件下梭曼中毒时大鼠心肌AchE活性降低,m 2受体表达减弱,但与平原中毒组比较,缺氧中毒组大鼠AchE活性和m 2受体mRNA的表达有所上升(P<0.05).结论高原缺氧和梭曼中毒均明显干扰大鼠心脏胆碱能神经系统,高原缺氧条件下胆碱能系统功能上调,可能是高原地区有机磷毒剂毒性升高的重要原因之一.
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缺氧条件下梭曼中毒大鼠脑G蛋白及cAMP-PKA信号系统的变化
目的探索G蛋白及cAMP-PKA信号系统在缺氧条件下梭曼毒性升高机制中的作用。方法 Western blot检测Giα、Gqα含量,放射免疫测定cAMP浓度及酶放射化学分析测定PKA活性。结果梭曼中毒、单一缺氧损伤和缺氧复合梭曼中毒大鼠脑组织Gqα含量、cAMP浓度及PKA活性升高,Giα下降,缺氧条件下梭曼中毒与单纯梭曼中毒组有显著差别;阿托品可对抗PKA活性的升高。在所观察的三个脑区中,以纹状体变化为明显。结论 G蛋白及其介导的cAMP-PKA信号系统参与了缺氧条件下梭曼毒性升高的形成机制。
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缺氧条件下梭曼中毒对大鼠脑M受体的影响
目的探讨高原缺氧条件下梭曼中毒大鼠脑组织乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和毒蕈碱样乙酰胆碱(M)受体变化规律.方法以DTNB法和受体放射性配基结合法检测大鼠皮层、海马及纹状体AChE活性和M受体密度及亲和力.结果缺氧使大鼠脑组织AChE活性不同程度升高,缺氧24 h海马和纹状体M受体密度分别增加10.4%和25.3%,M受体的亲和力分别增加55.6%和30.3%.单纯梭曼中毒和缺氧复合梭曼中毒均显著抑制脑组织AChE活性,但缺氧条件下梭曼对大鼠海马和纹状体的AChE抑制程度减弱.缺氧和缺氧复合梭曼中毒脑损伤以纹状体明显.结论高原缺氧和梭曼中毒均明显干扰大鼠脑组织胆碱能神经系统功能.
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缺氧复合梭曼中毒大鼠左心室±dp/dtmax变化
目的:探讨缺氧条件下梭曼中毒大鼠左心室压力的变化特点.方法:以大鼠急性梭曼中毒为实验模型,采用电生理学方法,在常氧和缺氧条件下,对比观察不同剂量梭曼中毒后大鼠心脏功能指标(HR、LVP、±dp/dtmax、LVEDP)的变化.结果:缺氧和梭曼中毒单一及复合作用均可造成大鼠心脏功能不同程度的损害,表现为心脏功能指标明显抑制;缺氧对心脏舒张功能的影响更为明显,梭曼中毒对心脏收缩功能的抑制严重.结论:缺氧和梭曼中毒同时作用于机体,对心脏功能可产生明显的复合损伤效应,表现形式有相加作用和协同作用.
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缺氧条件下梭曼中毒对培养大鼠心肌细胞的影响
目的:探讨缺氧与梭曼中毒单一或复合作用对培养大鼠心肌细胞的损伤特点和可能机制.方法:培养的大鼠心肌细胞在缺氧条件下暴露于含不同浓度梭曼的培养液中,观察细胞存活率和培养液肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)及谷草转氨酶(GOT)等心肌酶含量变化,同时用Fura-2/AM荧光负载测定心肌细胞内游离钙浓度([Ca2+]i)变化.结果:缺氧与梭曼中毒均可导致培养的大鼠心肌细胞存活率下降,培养液中心肌酶含量升高,同时心肌细胞内游离钙浓度也明显增加;缺氧和梭曼中毒两种致伤因素同时作用对培养的大鼠心肌细胞所产生的复合效应显著大于单一因素的致伤结果.结论:缺氧可以加重梭曼对心肌细胞的毒性;缺氧或梭曼中毒所致心肌细胞的损伤可能与心肌细胞内钙超载有关.
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缺氧条件下梭曼中毒对大鼠心肌M2受体mRNA表达的影响
目的探讨缺氧条件下梭曼中毒大鼠心肌M2胆碱能受体表达的变化.方法采用半定量RT-PCR法分别检测缺氧、梭曼中毒以及缺氧条件下梭曼中毒大鼠心肌M2受体mRNA的表达.结果与正常对照组比较,缺氧组大鼠心肌M2受体mRNA表达增强,但相差并不显著;单纯梭曼中毒组和缺氧中毒组大鼠M2受体在致伤后各时间点表达明显减弱,但与单纯梭曼中毒组比较,缺氧中毒组大鼠心肌M2受体mRNA的表达在致伤后12 h和24 h 明显增强(P<0.05).结论 M2受体对有机磷毒剂非常敏感,缺氧条件下大鼠心肌M2受体的表达相对于平原中毒组有所增强,可能是高原战区神经性毒剂加重心脏功能损害的一个重要原因.
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模拟高原缺氧复合梭曼中毒大鼠心肌G蛋白的变化