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STAT3反义寡核苷酸对肺腺癌裸鼠移植瘤辐射增敏的研究
目的：探讨STAT3反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotide，ASODN）对肺腺癌裸鼠移植瘤辐射增敏的影响，为提高恶性肿瘤的辐射敏感性提供新的思路和方法。方法建立裸鼠体内肺腺癌移植瘤动物模型，待瘤体直径＞0.5 cm后，瘤内多点注射STAT3 ASODN，给药剂量：15 mg/kg，1次/d，连续2周，给药后2 h联合γ射线局部照射总剂量20 Gy，每次2 Gy，每周5次，连续2周，照射剂量率0.75 Gy/min，定期测量肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线；测量肿瘤质量，计算抑瘤率；记录存活情况，估算生存率，绘制生存曲线，计算总生存期；免疫组化检测肿瘤组织细胞内STAT3蛋白表达变化情况；Western Blot 检测肿瘤组织内 P-STAT3、Bcl-xL、CyclinD1蛋白表达情况。结果反义（antisense，AS）＋照射（irradiation，IR）组肿瘤体积治疗第8天开始明显小于其余各组肿瘤体积（P＜0.05）；AS＋IR组的抑瘤率为68.4%，高于IR组与AS组的之和；AS＋IR组的平均总生存期为（28.38±0.96）d，明显高于IR组及无义（nonsense，NS）＋IR组（P＜0.005）；STAT3蛋白及其下游Bcl-xL、CyclinD1蛋白表达变化明显下降， STAT3蛋白磷酸化水平也降低。结论 STAT3反义寡核酸能够增强肺腺癌裸鼠移植瘤的辐射敏感性，具有良好的放疗增敏剂临床应用开发前景。
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β-榄香烯对胃癌MKN28细胞株放射增敏作用的研究
目的 研究β-榄香烯对胃癌MKN28细胞的放射增敏作用及其作用机制.方法 选用对数生长期的人胃癌细胞株MKN28,MTT法检测细胞增殖抑制率,计算IC50以筛选实验药物浓度.通过平板克隆形成实验计算细胞存活分数,根据多靶单击模型绘制放射生存曲线,计算各放射生物学参数平均致死剂量(D0)、准域剂量(Dq)、外推数(N)、照射2Gy时细胞存活率(SF2)和放射增敏比(SER).用流式细胞仪检测细胞周期变化和凋亡率.结果 β-榄香烯对MKN28胃癌细胞株增殖抑制作用呈浓度依赖性,24 h IC50为45.6 mg/L,采用接近20％ IC50浓度8 mg/L作为实验浓度.克隆形成实验发现,联合组放射生存曲线左移,直线部分斜率增大,肩区明显缩小,D0值、Dq值较单纯放射组均明显下降(SER=1.3).流式细胞仪检测发现,β-榄香烯可以阻滞MKN28胃癌细胞于放射相对敏感的G2/M期.用Annexin-V/PI法检测细胞凋亡发现,β-榄香烯和放射联合作用明显提高细胞凋亡率,与放射组和对照组差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 β-榄香烯对胃癌MKN28细胞具有放射增敏作用,其机制可能是通过β-榄香烯引起G2/M期阻滞,抑制亚致死性损伤的修复和诱导凋亡实现的.
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吉非替尼对肝癌Bel7402细胞株放射增敏作用的实验研究
目的:观察不同浓度的吉非替尼(gefitinib)联合不同剂量放疗对人肝癌Bel7402细胞株的放射增敏作用.方法:采用MTT法测定浓度分别为0、1、2.5、5、10、20、40和80 tmol/L Gefitinib对肝癌Bel7402细胞株的生长抑制率；克隆形成实验测定SF(存活分数),观察放射敏感性,计算细胞生存率,拟合生存曲线并计算放射增敏比,观察放射增敏作用.结果:MTT实验结果表明,Gefitinib单独作用于肝癌Bel7402细胞株具有对细胞生长抑制作用,其IC50(半数抑制浓度)为7.26μmol/L.不同浓度的Gefitinib与不同剂量照射人肝癌Bel7402细胞株,SF与单纯放射治疗相比其差异均有统计学意义,P＜0.05.多靶单击模型,拟合生存曲线为人肝癌Bel7402细胞株R(放疗)+0.1×IC50 Gefitinib、R+0.2×IC50Gefitinib生存分数其放射增敏比(SER)分别为1.237 5和1.345 6.结论:Gefitinib对肝癌Bel7402细胞株有抑制增殖作用,其IC50值为7.26 μmol/L.Gefitinib对肝癌Bel7402细胞株有放射增敏作用,并随着药物浓度的增加,通过放射生物学参数及细胞生存曲线表明其放射增敏作用增强.
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吉西他滨与紫杉醇对鼻咽癌放疗影响的对比研究
0 05.结论:吉西他滨及紫杉醇均具有放疗增敏作用,两者效果差异无统计学意义,但毒副反应表现不同.
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白藜芦醇对CNE-1鼻咽癌细胞放射增敏效应的研究
目的:探讨白藜芦醇(RV)对鼻咽癌细胞CNE-1的放射增敏作用及其机制.方法:将实验分为空白对照组、单纯用药组(10、20和50 μmol/L RV)、单纯照射组(1、2、3、4、5和7 Gy)以及实验组(药物+照射).利用多靶单击模型拟合放射剂量-细胞生存曲线,检测RV对鼻咽癌细胞CNE-1的放射增敏效应.用流式细胞仪观察RV对细胞周期分布和细胞凋亡的影响,并观察细胞的形态学变化.结果:RV作用48 h后,10、20、50 μmol/L RV的放射增敏比分别为1.07、1.32和1.66,呈药物浓度依赖性.流式细胞仪检测显示,RV和照射均可使G2/M期细胞阻滞,凋亡值(AI)增加,单纯用药组(10、20和50 μmol/L RV)、单纯照射组(1、2、3、4、5和7 Gy)和实验组(药物+照射)的G2/M及AI值均随药物浓度的增加而增加,P值均＜0.01.形态学检测可见凋亡小体,且两者具有协同作用.结论:RV对人鼻咽癌细胞CNE-1具有放射增敏效应,其机制可能与RV抑制细胞修复、导致G2/M期细胞阻滞和诱导细胞凋亡有关.
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人鼻咽癌耐顺铂细胞系的放射增敏实验
目的:了解人鼻咽低分化鳞癌细胞株HNE1及其耐药株HNE1/DDP的放射敏感性,探讨顺铂(DDP)对耐药株及其亲本细胞株放射增敏的差别,并初步研究吉西他滨对HNE1/DDP的放射增敏作用及其机制.方法:实验分为单纯照射组和照射加药组,应用克隆形成方法,观察单纯照射和照射加药物(DDP或吉西他滨)对细胞的杀伤作用,用Radiomed软件进行曲线拟合作图.免疫组织化学、末端脱氧核苷酰转移酶法(TUNEL法)和流式细胞法观察吉西他滨对耐药细胞株的影响.结果:DDP对HNE1和HNE1/DDP的放射增敏比分别为1.201 5和0.941 8,而吉西他滨对HNE1/DDP的放射增敏比为1.379 1.吉西他滨作用后耐药细胞凋亡增加,bax表达上调,p53没有明显变化,药物作用前后Bcl-2表达均呈阴性,并且使肿瘤细胞周期阻滞在G1期,而S期细胞比例则明显减少.结论:鼻咽低分化鳞癌细胞株HNE1对DDP和放射线没有交叉抵抗.DDP对HNE1具有放射增敏作用,但是对HNE1/DDP无放射增敏作用,而吉西他滨对HNE1/DDP有放射增敏作用,其增敏机制可能与吉西他滨使细胞周期阻滞在G1/S期,以及细胞p53、bax和Bcl-2基因表达变化导致凋亡增加有关.
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MLN2238对宫颈癌HeLa细胞生长抑制和放射增敏及其机制探讨
目的:探讨蛋白酶体抑制剂MLN2238对宫颈癌HeLa细胞生长抑制和放射增敏作用及其机制.方法:采用CCK-8法检测MLN2238对HeLa细胞生长的抑制效应,克隆形成实验检测MLN2238辐射敏感性的变化,流式细胞术检测细胞凋亡率的变化,线粒体荧光探针显像检测线粒体活性变化,蛋白质印迹法测定细胞中蛋白表达情况.结果:MLN2238对HeLa细胞有明显的抑制作用,0.05 μmol/L抑制率为3.95％,0.1 μmol/L为14.89％,0.5 μmol/L为29.37％,1 μmol/L为38.95％,5μmol/L为54.44％,10 μmol/L为70.52％,30 μmol/L为81.76％,其效应呈剂量依赖性,F=1172.02,P＜0.001.0.1μmol/L的MLN2238对HeLa细胞有放射增敏作用,其放射增敏比(sensitizing enhancement ratio,SER)为1.40.MLN2238联合X射线对HeLa细胞存在交互作用,对照组细胞凋亡分数为(2.64±0.07)％,单药组为(2.76±0.38)％,单照4 Gy组为(9.50±0.14)％,单照8 Gy组为(21.04±0.04)％,联合4 Gy组为(11.12±0.19)％,联合8 Gy组为(26.18±0.35)％,细胞凋亡率逐渐增加,差异有统计学意义,F=20.23,P=0.002 2.0.1 μmol/L的MLN2238可影响细胞线粒体活性,导致线粒体膜损伤加重,增加细胞凋亡.MLN2238与X射线联合作用能增加凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2的表达.结论:MLN2238对宫颈癌HeLa细胞有生长抑制和放射增敏作用,MLN2238对宫颈癌HeLa细胞可能通过线粒体途径介导的凋亡而增强其辐射敏感性.
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干扰素α-2a对人鼻咽癌细胞株CNE-I放射敏感性的影响
目的探讨干扰素α-2a对人鼻咽癌细胞株CNE-Ⅰ放射敏感性及其细胞周期的影响.方法用不同浓度的干扰素α-2a处理CNE-Ⅰ细胞后用6 MV X线照射,计算细胞存活率.流式细胞仪分析CNE-Ⅰ细胞周期动力学改变.结果0.5×106、1.0×106、1.5×106IU/L干扰素α-2a干预CNE-Ⅰ细胞后细胞存活分数分别为0.62、0.43、0.20,放射增敏比为1.16、1.57、1.93;1×106IU/L干扰素α-2a干预CNE-Ⅰ细胞24h后,与对照组比较细胞增殖周期G1和G2+M细胞数增多,S期细胞数减少(P＜0.01).结论干扰素α-2a能抑制人鼻咽癌细胞株CNE-Ⅰ的生长,并具有放射增敏效应,放射增敏机制可能与其调节CNE-Ⅰ细胞增殖周期有关.
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UCN-01提高肺腺癌细胞放射敏感性的实验观察
目的观察p53基因突变的人肺腺癌细胞系973照射后G2期阻滞以及药物7-Hydroxystaurosporine(UCN-01)是否能去除此阻滞并增加放射敏感性,探讨UCN-01增加放射敏感性的机制.方法用细胞培养和流式细胞仪技术分析X射线照射对973细胞周期(特别是G2期阻滞)的影响,观察UCN-01对放射引起的G2期阻滞的影响.应用细胞克隆形成实验观察UCN-01对放射敏感性的影响.结果照射明显导致973细胞G2期阻滞,未照射组(对照组)及2、4和6Gy组的G2期比例分别为14.8%、42.8%、55.9%和60.5%,G2期阻滞的程度与照射剂量呈正相关.UCN-01能够去除放射引起的973细胞G2期阻滞,50、100、200和400nmol/L UCN-01组G2期比例由对照组的35.4%分别降至23.5%、19.6%、16.3%和12.4%,UCN-01去除G2期阻滞的程度与药物浓度呈正相关.UCN-01能明显降低放射后973细胞的存活分数,200和400nmol/L UCN-01组的放射增敏比分别为1.13和1.31.结论 UCN-01对973细胞有放射增敏作用,机制可能与UCN-01去除放射引起的G2期阻滞有关.
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2-硝基咪唑-卟啉-二乙撑三氨四乙酸对小鼠Lewis肺癌的放射增敏效应
目的采用动物肿瘤模型探讨2-硝基咪唑-卟啉-二乙撑三氨四乙酸(MISO-卟啉-DTTA)的放射增敏效应.方法将移植有Lewis肺癌的C57BL/6小鼠随机分为7个组:空白对照组、乏氧对照组(阻断小鼠荷瘤肢体血流10min)、单纯用药组(分为8.58、17.15mg/kg体重2个亚组腹腔内单次注射给药)、单纯放射组(分为7.5、15.0、25.0Gy3个亚组单次照射)、乏氧放射组(乏氧条件下分为7.5、15.0、25.0Gy3个亚组单次照射)、放射+药物组(分6个亚组)、乏氧放射+药物组(分6个亚组).每组8只小鼠.采用肿瘤生长延缓方法进行放射增敏实验.结果当肿瘤体积达到实验开始时体积4倍时,分别测得8.58、17.15 mg/kg体重的MISO-卟啉-DTTA在有氧状态下的放射增敏比平均为1.62和1.89,在乏氧状态下的平均为1.57和1.77.空白对照组、乏氧对照组、单纯用药1组和单纯用药2组的平均存活时间分别为(31.8+4.6)、(29.1+4.3)、(29.5+3.8)、(33.4+5.1)d(F=1.63,P=0.205).结论 8.58、17.15mg/kg体重的MISO-卟啉-DTTA对Lewis肺癌具有放射增敏效应,且对小鼠无毒性.
关键词： 2-硝基咪唑-卟啉-二乙撑三氨四乙酸 辐射增敏药 肿瘤模型 小鼠 -
针剂甘氨双唑钠放射治疗增敏的随机双盲Ⅱ期临床试验
目的对针剂甘氨双唑钠(CMNa)的放射治疗增敏作用及临床安全性进行随机、双盲Ⅱ期临床研究.方法共有218例患者入组,病种包括头颈部肿瘤、非小细胞肺癌及食管癌.患者随机分为放射治疗加CMNa组(A组,100例)及放射治疗加安慰剂组(B组,98例).放射治疗为1.8～2.0 Gy/次,5次/周,总剂量为60～70 Gy,6～7周完成.A组用CMNa 800 mg/m2, 3次/周(星期一、三、五用药);CMNa溶于100 ml生理盐水中,30 min内滴完;放射治疗在输液结束后30～60 min内进行.B组用安慰剂加生理盐水,方法同A组.结果共有205例患者可评价疗效,其中199例评价了原发灶疗效,A、B两组有效 (CR+PR) 率分别为91.2%(93/102)、78.4%(76/97)(P< 0.05),完全缓解 (CR) 率分别为55.9%(57/102)、30.9%(30/97)(P<0.01). 107例评价了转移灶疗效,A、B两组CR+PR率分别为91.1%(51/56)、92.2%(47/51)(P> 0.05),CR率分别为57.1%(32/56)、43.1%(22/51)(P> 0.05).未出现严重不良反应,所有患者对CMNa均有很好的耐受性.结论 CMNa对原发灶有良好的放射治疗增敏作用,且耐受性好,远期效果及安全性有待进一步的随诊观察.
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泰素联合放射对人鼻咽癌细胞的作用
目的研究泰素(Taxol)结合放射对人鼻咽癌细胞系(CNE)的联合作用效应.方法用克隆形成法制作细胞存活曲线,流式细胞分析测定细胞周期分布.Tunel法作细胞凋亡测定.结果不同浓度的Taxol与CNE细胞作用24h,其细胞毒性呈剂量依赖性.在放射增敏实验中,100nmol/L Taxol作用24h,对CNE细胞有放射增敏作用,增敏比为1.23.同样剂量的Taxol作用同样时间,可诱导CNE细胞的G2+M期阻滞.Tunel法测定细胞凋亡,10μmol/L Taxol作用24h,可诱导CNE细胞凋亡,X射线照射2Gy也可诱导CNE细胞凋亡,而10μmol/L Taxol与2Gy X射线同时作用,诱导凋亡明显增加.结论 Taxol对CNE细胞有放射增敏作用,除自身对细胞凋亡有诱导作用外,还能增强放射对CNE细胞凋亡的诱导作用.
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Doranidazole对乏氧胰腺癌细胞放射增敏研究
目的研究新一代硝基咪唑衍生物-Doranidazole在低氧环境下对胰腺癌细胞的放射增敏效果.方法在低氧和加Doranidazole环境下对人胰腺癌细胞系施行单次大剂量γ线照射,通过微孔板荧光酶标仪检测细胞死亡率来研究放射增敏作用.细胞死亡的增敏效果从时间相关性及形态学方面进行评价.Doranidazole在低氧环境下的选择性增敏效果利用流式细胞技术进行验证.结果在7种胰腺癌细胞系中,5种细胞实行30 Gy大剂量照射5 d后的细胞死亡率在低氧环境下因Doranidazole的添加而显著增高;而常规环境下却无明显的增敏作用.同时提示Doranidazole在低氧环境下的选择性增敏作用有时间相关性.结论Doranidazole在低氧环境下对胰腺癌细胞大剂量γ线照射具有明确的增敏效果.
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甘氨双唑钠对食管癌放射增敏作用的生存分析
目的通过多中心随机对照临床研究,对甘氨双唑钠(CMNa)的食管癌放射增敏作用进行生存分析.方法各期食管癌患者152例随机分为试验组(A组)和对照组(B组).A组放疗同时使用CMNa,B组为单纯放疗组.进行疗效和安全性评价并定期随访.结果完成试验者150例,A组101例,B组49例.A组Ⅰ～Ⅲa期患者(69例)1、2、3年生存率分别为77%、54%和28%,中位生存时间27个月;B组Ⅰ～Ⅲa期患者(38例)的分别为71%、25%、19%、16个月(x2=4.23,P=0.040).两组总不良反应发生率分别为37%和39%(x2=0.03,P=0.859),未观察到神经系统毒性.结论CMNa对食管癌有良好放射增敏作用且对提高生存率有一定意义,毒副作用小.
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环氧合酶-2抑制剂NS-398对食管癌细胞放射增敏作用及机制初探
目的探讨COX-2选择性抑制剂NS-398对食管癌细胞株EC9706放射敏感性的影响及作用机制.方法选用高表达COX-2的人食管癌细胞株EC9706为靶细胞,加入不同浓度(10、20、50、100μmol/L)的NS-398,分别作用24、48h,用直线加速器分别给予0、2、4、6、8、10Gy剂量照射,采用成克隆实验分析增敏效应,用DNA片段分析法及流式细胞术检测细胞凋亡情况.结果用10、20、50、100μmol/L的NS-398作用24、48h均能检测到放射增敏作用,其放射增敏比(Dq比)分别为1.11、1.24、1.40、1.54和1.11、1.27、1.58、1.67,呈剂量和时间依赖性;同时使细胞凋亡率增加.结论NS-398能增强人食管癌细胞株EC9706对放射的敏感性,其增敏机制与抑制亚致死性损伤修复和诱导细胞凋亡增加有关.
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拓扑替康对鼻咽癌放射增敏的体内实验
目的 研究拓扑替康(topotecan,TPT)对鼻咽癌裸鼠移植瘤的放射增敏作用.方法 ①首先行拓扑替康对裸鼠大耐受剂量以及拓扑替康和放疗(radiotherapy,RT)有效率的研究;②放射增敏实验方案:53只移植瘤裸鼠随机分为5组,RT 20 Gy组,RT40 Gy组,TPT 12.5 mg/kg组,TPT 12.5 mg/kg+RT20 Gy组,生理盐水对照组并给予相应处理,评价有效率(完全缓解+部分缓解)和再生长延缓时间(regrowth delay time,TGD),并绘制生长曲线,计算增敏比,抑瘤率等.结果 RT20 Gy+TPT 12.5 mg/kg组与RT20 Gy组和TPT12.5 mg组比较差异有统计学意义;RT20 Gy+TPT 12.5 mg/kg组RT40 Gy组比较差异没有统计学意义;增敏比=1.34.结论 本研究证明了TPT对鼻咽癌裸鼠移植瘤放射治疗有明显的增敏效果.
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甘氨双唑钠配合三维适形放疗治疗老年肺癌的近期疗效观察
目的 探讨甘氨双唑钠对老年人肺癌三维立体适形放射治疗(3D-CRT)的放射增敏作用和安全性.方法 经病理证实的老年肺癌病人27例,均采用甘氨双唑钠增敏并配合三维立体适形放射治疗技术进行治疗.甘氨双唑钠剂量为800mg/m2,用100ml生理盐水稀释溶解,于30min内滴注完,3h内完成放疗;3D-CRT采用6MeV直线加速器,单次剂量5.0～6.0Gy,3次/周,总剂量40～42Gy/3～4周,应用剂量体积直方图(DVH)评估治疗计划,确保周围正常组织及敏感组织的受量在许可范围内.结果 CR 17例(63%),PR 10例(37%),CR+PR达到100%,未见明显的毒副反应.结论 甘氨双唑钠具有明显的放射增敏作用,配合3D-CRT治疗老年人肺癌可取得较好的临床疗效.
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HPLC法测定放射增敏剂苯并三嗪衍生物YABQ含量及有关物质
目的：建立测定放射增敏剂YABQ含量及有关物质的高效液相色谱检测方法。方法采用Diamonsil C18（250 mm ×4．6 mm，5μm）色谱柱；流动相为甲醇－0．1％甲酸（22∶78）等度洗脱；流速1．0 ml／min；检测波长266 nm；柱温30℃；进样体积10μl。结果运用上述色谱方法进行检测，YABQ在7～84μg／ml的范围内线性关系良好（r＝0．9992）；该化合物检测限响应值为8 ng（信噪比S／N≥3），定量限响应值为24 ng（信噪比S／N≥10）；经破坏性试验，各色谱峰间分离度良好（＞1．5），说明该色谱法满足试验要求。结论经方法学验证及破坏性试验，该法精密度高，专属性良好，可用于YABQ及其有关物质的质量控制。
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EGFR 反义重组腺病毒联合放射线增敏乳腺癌细胞机制的研究
目的:初步探讨表皮生长因子受体(EGFR)反义重组腺病毒AdE5联合放射线对体外培养乳腺癌细胞MDA-MB-231的放射增敏机制.方法:乳腺癌细胞MDA-MB-231接种于培养皿后,分别给予X线、AdE5、AdE5联合X线处理,然后裂解细胞提取细胞总蛋白,采用Western印迹法检测Cyclin-A、Cyclin-D1和CDK2的表达情况,探讨AdE5联合放射线对乳腺癌细胞的放射增敏机制.结果:单纯X线照射早期诱导Cyclin-A的表达升高,但随后抑制其表达.AdE5诱导CDK2在早期表达升高.单纯x射线或AdE5对Cyclin-D1的表达均无明显影响,AdE5联合x射线后却使其表达增加4～10倍.结论:EGFR反义重组腺病毒联合放射线可能通过加快乳腺癌MDA-MB-231细胞通过G1期,使处于G2/M期细胞比例增加,从而提高了细胞对放射线的敏感性.
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健择对人鼻咽癌细胞系放射增敏机制的实验研究
目的:观察单纯放射及放射联合健择(gemcitabine)对人鼻咽癌细胞系(CNE-2)细胞周期改变的影响,探讨健择对CNE-2细胞的放射增敏机制.方法:用流式细胞仪技术分析60Coγ射线单纯照射和照射联合健择对CNE-2细胞周期的影响.结果:单纯照射导致CNE-2细胞G1期阻滞,照射剂量＜6Gy时与照射剂量呈正相关,＞6Gy时G1期阻滞基本稳定在一定水平.5mg/L、10mg/L、15mg/L健择与CNE-2细胞共育24h后照射2Gy,以S期阻滞为主;随着单次照射剂量的提高,以G1阻滞明显.CNE-2细胞与健择15mg/L共育12h后照射2Gy,开始时以G1阻滞为主,但24h后以S期阻滞明显,且至少维持36h以上.结论:健择对CNE-2细胞有中度放射增敏作用;其机制可能与健择引起S期或G1期阻滞有关.
