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细胞周期蛋白D1对被动致敏的人气道平滑肌细胞增殖调控的影响
支气管哮喘(以下简称哮喘)的本质是气道慢性炎症,并在此基础上出现气道高反应性和气道重塑;而气道平滑肌增殖在哮喘气道重塑中起重要作用,是不可逆性气流阻塞、持续气道高反应性的重要病理基础.细胞分裂增殖必须经过细胞周期有规律地运行,细胞周期蛋白对细胞周期运行起关键的调控作用.已有研究证实,在人气道平滑肌细胞(HASMC),细胞周期蛋白D1表达增加可促进细胞增殖[1],但有关细胞周期蛋白D1对哮喘HASMC增殖调控的研究目前少见报道.由于哮喘患者的气道平滑肌很难获得,本实验用哮喘血清被动致敏的HASMC[2],观察细胞周期蛋白D1对HASMC增殖的影响,进一步阐明哮喘HASMC的增殖机制.
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Smad3和TGFβ1在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织的表达
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆气流受限为特征的疾病,慢性炎症导致气道重塑是气流受限的病理基础.Smads蛋白属于细胞内核信号转导子,可转导转化生长因子(TGFβ1)家族成员信号,而TGFβ1是COPD发病中的关键性前炎因子,其多种功能的发挥均依赖Smads蛋白的信号转导及调控.本研究旨在观察COPD大鼠肺组织Smad3和TGFβ1表达,并探讨其二者间的关系.
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尿激酶型纤溶酶原激活物系统在慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织的表达
尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)系统成分如uPA及其受体(uPAR)和抑制物1(PAI-1)在许多疾病的组织重塑和炎症反应中发挥重要作用[1-2].uPA系统成分是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气道内重要的炎性介质,其中PAI-1与气道重塑关系密切[3].
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加强对慢性阻塞性肺疾病气道重塑及其发生机制的研究
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆性气流受限为特征,其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏,终导致管腔狭窄、肺气肿形成和进行性气流阻力增加.这一过程称为气道重塑[1].气道重塑是COPD病情不断进展终引起呼吸衰竭和肺源性心脏病的主要原因.因此,研究其病理改变及发生机制,对改善其防治效果及患者预后具有重要意义,对此应予更多关注.
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白介素13受体α2在哮喘小鼠肺组织细胞内表达与气道重塑的关系
目的 探讨白介素13受体α2(IL-13Rα2)与气道重塑的的关系.方法 用OVA腹腔注射致敏SPF级BALB/c小鼠,雾化吸入激发制作哮喘模型,同时予地塞米松腹腔注射干预,后一次致敏后24 h处死小鼠,观察并测量肺组织形态学改变,用RT-PCR和免疫组化法分别检测小鼠肺组织中IL-13Rα2 mRNA和蛋白的表达及TGF-β1 mRNA表达.结果 哮喘小鼠与对照组、地塞米松组小鼠比较,支气管管壁(17.58 ±0.78)vs.(12.61 ±0.87)vs.(13.89 ±0.94)、平滑肌面积(6.71±0.83)vs.(4.61 ±0.46) vs.(5.62 ±0.53)均明显增加,P＜0.01,RT-PCR发现肺组织中IL-13Rα2 mRNA(0.670±0.183)vs.(0.075 ±0.058) vs.(0.262 ±0.138)和TGF-β1 mRNA (0.704±0.168)vs.(0.317 ±0.140)vs.(0.358 ±0.098)明显增高,P＜0.01,免疫组化发现IL-13Rα2蛋白表达(52.11±6.30) vs.(17.80 ±4.09)vs.(22.87±3.76)明显增高,P＜0.01.结论 IL-13Rα2在哮喘小鼠肺组织表达增加,与气道重塑密切相关.
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ADAM33对人肺成纤维细胞增殖、周期、凋亡的影响及IL-4对其表达影响的研究
目的 探讨解整合素-金属蛋白酶33(ADAM33)对人肺成纤维细胞MRC-5增殖、周期、凋亡的影响,以及白介素4(IL-4)对其表达的影响.方法 分别以1 ng/ml、10 ng/ml、50 ng/ml、100 ng/ml浓度的IL-4刺激MRC-5,以未刺激组细胞为对照,实时荧光定量PCR法检测ADAM33 mRNA的表达情况,Western blotting法检测蛋白表达情况;设计并合成ADAM33-siRNA,瞬时转染MRC-5,MTS法检测增殖情况,流式细胞术检测细胞周期和凋亡.结果 当不同浓度的IL-4刺激MRC-5时,ADAM33 mRNA和蛋白的表达均呈浓度依赖性,1 ng/ml组与0 ng/ml组相比较,差异无统计学意义(P ＞0.05);10 ng/ml、50ng/ml、100 ng/ml与0 ng/ml组相比较,差异有统计学意义(P＜0.05);ADAM33-siRNA明显抑制了ADAM33在MRC-5中的表达;MTS结果显示,在24、48、72 h,干扰组的增殖明显低于阴性对照组,抑制率分别为27.3％、36.6％、19.2％;干扰组S期占的比例(31.69±4.14)％明显低于阴性对照组(47.19±0.99)％(P＜0.05);干扰组的细胞凋亡率(28.49±8.79)％明显高于阴性对照组(8.43±5.11)％(P＜0.05).结论 ADAM33可促进入肺成纤维细胞增殖,而细胞因子IL-4可促进其表达,它们可能在气道重塑中起着重要的作用.
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银杏叶提取物对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道及肺血管重塑的影响
目的 探讨银杏叶提取物(GBE)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠气道及肺血管重塑的干预作用.方法 将清洁级同龄雄性Wistar大鼠90只称重后,按照随机数字表法,随机分为A、B、C、D、E和F组,每组15只.B、C、D、E、F五组采用烟雾吸入、脂多糖气管内注入等进行COPD造模,C、D组分别在1～14d和29～ 42 d腹腔内注射GBE(0.40 ml/kg/d),E、F组分别在1～14d和29～ 42 d腹腔内注射红霉素(10 mg/kg2),43 d后对各组大鼠肺脏行病理学检测.结果 B、C、D、E、F五组均有COPD特征性改变,但程度不同.各组标准肺泡数的比较:A组与B、C、D、E、F组相比,差异均有统计学意义(P＜0.05),B组与C、E两组相比较差异均有统计学意义(P＜0.05).各组平均肺泡面积的比较:A组与B、C、D、E及F组相比差异均有统计学意义(P＜0.05);B组与C、E两组相比较差异均有统计学意义(P＜0.05),C组与D、F两组相比较差异有统计学意义(P＜0.05).各组细支气管结构改变和肺泡内肺动脉的结构改变在统计学上意义上表现均相同:B组与A、C、D、E、F组相比较差异均有统计学意义(P＜0.05),A、C、D、E、F各组之间比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 GBE对COPD大鼠模型气道重塑及肺血管重塑有抑制作用,与红霉素组干预作用相类似.
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地塞米松对哮喘大鼠气道重建、肥大细胞及IL-10的影响
目的 观察地塞米松对哮喘大鼠模型气道重建和肺组织肥大细胞、IL-10的影响,探讨地塞米松在气道炎症和气道重塑中的作用机制,为临床治疗提供依据.方法 采用卵白蛋白(OVA)腹腔注射致敏和雾化吸入激发建立哮喘大鼠模型,30只SD大鼠随机分为3组,正常对照组(A)、哮喘组(B)、地塞米松干预组(C),每组10只.对肺组织切片行苏木精-伊红(HE)染色观察气道重塑情况.采用免疫组化和图像分析技术测定各组大鼠肺组织肥大细胞、IL-10的表达.结果 哮喘组动物出现管擘增厚、平滑肌增生、黏液分泌增加等气道重塑的特征性改变,免疫组化染色显示气道各层细胞及炎性细胞均有IL-10表达减少.地塞米松干预组与哮喘组比较,炎症反应轻微,平滑肌增生、黏液分泌不明显,免疫组化染色显示各类细胞IL-l0表达增高,与对照组比较差异有统计学意义.结论 长期吸人变应原可导致气道重塑,肥大细胞、IL-10在气道重塑中发挥重要作用,地塞米松町通过抑制肥大细胞脱颗粒、增加IL-10表达发挥抑制炎症作用,进而缓解哮喘大鼠气道重塑的发生.
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细胞因子在支气管哮喘气道重塑中作用的研究现状
支气管哮喘( 简称哮喘) 是一种常见的呼吸道疾病, 其发病率在全球范围内呈逐年增加趋势,严重影响患者的健康.气道重塑是哮喘的重要特征,是引起哮喘不可逆气流阻塞、难治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一 .气道重塑早是由Huber和Koessler于1922年提出的,主要表现为气道平滑肌增生和肥大,细胞外基质沉积,上皮下纤维化,基底膜增厚,其中细胞外基质降解和沉积失衡是引起气道重塑的主要原因.
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哮喘与慢性阻塞性肺疾病的高分辨CT研究进展
支气管哮喘(bronchial asthma)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常见的气道炎性疾病,两种疾病早期容易被忽略,病情进展中对肺功能损害很大,严重影响患者的正常生活,且疾病晚期的患者肺功能不易恢复,仅能缓解维持.两种疾病的症状多是相互重叠的[1],因此对于两种疾病的早期诊断就显得格外重要.
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肌成纤维细胞在哮喘气道重塑中的作用
肌成纤维细胞(myofibroblast, MF)是一种介于平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)和成纤维细胞(fibroblast, FB)之间的特殊类型的细胞,是一类分化了的FB,具有活跃的增殖和分泌胶原的能力,是细胞外基质(extracellular matrix, EMC)的主要来源[1].大多数情况下MF以表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)为主,具有一定的收缩潜能.在一些正常组织器官(如肺、肾、肝、皮肤等)的结缔组织中仅有少量MF存在,常在结缔组织损伤修复过程中一过性出现,但在慢性疾病过程中组织MF可以大量增殖并持续存在,导致皮肤疤痕挛缩,肺纤维化,肝硬化,肾脏纤维化,动脉粥样斑块形成等病理过程.哮喘病理生理特征涉及气道高反应性与气道重塑[2].气道重塑是指气道在慢性炎症刺激下所发生的气道壁的结构改变,主要表现为ECM沉积、气道平滑肌(airway smooth muscle, ASM)增厚、上皮下纤维化等.研究表明,哮喘患者气道重塑过程中肌纤维母细胞数量明显增多,提示MF参与哮喘的气道重塑过程.现就MF在哮喘气道重塑中的作用综述如下.
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支气管哮喘气道重塑的研究进展
支气管哮喘(哮喘)是一种以气道高反应性和可逆性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病.随着疾病的进展,以气道结构变化为特征的气道重塑逐渐加重,气道重塑的出现可导致不同程度的不可逆性气流受限,使哮喘患者对常规治疗药物反应性降低甚至抵抗[1].本文就气道重塑的病理基础、发生机制、对哮喘的影响及相关的干预研究进展做一综述.
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支气管哮喘的影像学诊断进展
支气管哮喘(bronchial asthma,以下简称哮喘)是由多种细胞和细胞因子参与的气道慢性炎症和高反应性疾病.在易感者中此种炎症可引起喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状反复发作,并常伴有广泛而多变的肺内气流受限,疾病发作可自然缓解或经治疗缓解[1-3].哮喘是常见的慢性气道疾病,各年龄段均可发病,未控制的患者可严重影响日常生活,甚至可能是致命性的.哮喘诊断面临的困难是缺乏金标准,特征性临床表现和不同程度的气道阻塞/气道高反应性可提供足够的诊断依据.许多研究表明规范化的诊断和治疗,特别是长期管理对提高哮喘的控制水平、改善患者生活质量有重要作用,影像学检查诊断对疾病评估和疾病监测亦有重要价值.
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HRCT定量测量与慢性阻塞性肺疾病表型的关系
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续存在的气流受限为特征可以预防和治疗的疾病,其气流受限呈进行性发展,从病理学角度上可分为以肺气肿为主和气道病变为主的表现型[1].目前肺功能对各种表现型的诊断都有一定的局限性,利用高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)进行COPD影像学分型,能够更好地评估COPD的严重度、明确病理变化的类型,为判断预后和指导个体化治疗提供新思路.
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β2-肾上腺素受体表达水平与支气管哮喘气道重塑的关系
目的 通过观察β2-肾上腺素受体(β2-adenergic receptor,β2-AR)在支气管哮喘(简称哮喘)模型小鼠气道壁组织表达水平的变化,探讨β2-AR表达水平与气道重塑的关系及观察应用β2-受体激动剂对小鼠气道重塑的影响.方法 30只雌性BALB/c小鼠分为3组,每组10只,分别为对照组(DZ)、哮喘模型组(MX)和特布他林组(TB).采用0.2%卵清白蛋白(ovalbumin,OVA)溶液腹腔注射致敏及2.5% OVA溶液雾化吸入激发的方法制作小鼠哮喘气道重塑模型,同时给予β2-受体激动剂(特布他林)干预,后一次激发24 h内处死小鼠,取其肺组织,对肺组织切片进行HE染色,以医学图像分析软件测量支气管基底膜周径(Pbm)、总气道壁面积(Wat)和平滑肌面积(Wam),同时采用免疫组织化学法,应用上述图像分析软件检测气道壁组织β2-AR的积分光密度值(IOD).结果 ①各组小鼠总气道壁面积/支气管基底膜周径(Wat/Pbm):MX组(25.37±4.25)与DZ组(12.89±1.71)、TB组(15.98±2.58)相比较,气道壁显著增厚(P<0.01),TB组与DZ组相比较,气道壁厚度无明显差别(P>0.05);各组小鼠平滑肌面积/支气管基底膜周径(Wam/Pbm):MX组(7.58±2.16)与DZ组(2.55±0.72)、TB组(3.54±1.63)相比,气道平滑肌增厚(P<0.05),TB组与DZ组相比气道平滑肌厚度无明显差别(P>0.05).②各组小鼠气道壁β2-AR表达的IOD值:与DZ组(24.90±2.42)相比较,MX组(19.88±1.94)小鼠气道壁组织β2-AR的表达水平显著降低(P<0.01),同时TB组(22.10±1.08)小鼠气道壁组织β2-AR的表达水平也显著低于对照组小鼠(P<0.01).结论 ①应用β2-受体激动剂可通过抑制气道平滑肌增殖,减轻小鼠哮喘气道壁增厚,干预气道重塑;②哮喘发生气道重塑时,小鼠气道壁组织β2-AR表达明显下调,同时应用β2-受体激动剂(特布他林)可下调小鼠气道壁组织β2-AR的表达.
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血管紧张素Ⅱ对哮喘大鼠气道重塑影响的研究
目的 观察哮喘大鼠肺组织局部肾素-血管紧张素系统(renin -angiotensin system,RAS)的活化,探讨血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)特异性血管紧张素1受体拮抗剂Irbesartan对哮喘气道重塑的影响.方法 将30只Wistar大鼠按随机数字表法分成正常对照组(C组)、哮喘模型组(A组)和Irbesartan干预组(I组),以卵白蛋白(OVA)腹腔注射致敏并雾化吸入激发制备大鼠哮喘模型.观察各组大鼠肺功能变化情况;酶联免疫吸附试验(ELISA)定量分析血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)上清中AngⅡ水平;半定量分析气道壁厚度(Wat/Pbm,气道壁面积/基底膜周径)和气道平滑肌厚度(Wam/Pbm,平滑肌面积/基底膜周径);免疫组织化学方法观察转化生长因子-β1(TGF-β1)在气道壁的表达,苦味酸天狼猩红染色-偏振光方法观察Ⅰ型胶原(ColⅠ)、Ⅲ型胶原(ColⅢ)在气道壁的表达,并对三者的表达水平进行半定量分析.结果 ①Ang水平:血清AngⅡ水平:I组大鼠较A组和C组显著升高(P<0.05),A组和C组间比较差异无显著性(P>0.05).BALF上清中AngⅡ水平:A组较C组显著升高(P<0.05),I组较A组显著升高(P<0.05).②肺功能:吸气阻力(Ri):A组大鼠显著高于C组(P<0.05),I组大鼠与A组、C组比较差异无显著性(P>0.05).呼气阻力(Re):A组大鼠显著高于C组和I组(P<0.05).肺顺应性(CL)A组大鼠较C组明显降低(P<0.05),I组较A组显著提高(P<0.05),但较C组仍有下降(P<0.05).③气道壁厚度:A组大鼠较C组显著增厚(P<0.05),I组较A组显著降低(P<0.05),但仍显著高于C组(P<0.05).气道平滑肌厚度:A组、I组与C组比较均有显著性差异(P<0.05),并且I组较A组显著降低(P<0.05).④TGF-β1表达:I组大鼠气道壁TGF-β1阳性表达:较A组显著降低(P<0.05),较C组仍有显著增加(P<0.05).⑤胶原表达:C组、A组和I组ColⅠ阳性表达:各组间比较差异无显著性(P>0.05).A组ColⅢ阳性表达显著高于I组和C组(P<0.05),I组气道壁ColⅢ表达较C组仍有显著增加(P<0.05).⑥相关性分析:哮喘组大鼠BALF上清中AngⅡ水平与气道壁表达的TGF-β1呈显著正相.结论 哮喘大鼠肺组织局部RAS活化,AngⅡ产生增多.局部增多的AngⅡ可能通过上调TGF-β1的表达,促进ASM增殖肥大和气道壁胶原沉积增加,从而在哮喘气道重塑中发挥重要作用.AngⅡ特异性血管紧张素1受体阻断剂Irbesartan可以减轻气道重塑的发生,并对肺功能有一定程度的改善.
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罗红霉素和地塞米松对支气管哮喘大鼠气道重塑中成肌纤维细胞的影响
目的 探讨成肌纤维细胞(myofibroblast,MF)在支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑中的作用.观察罗红霉素对哮喘气道重塑的影响,并与地塞米松作对照.方法 SD大鼠40只,随机分为哮喘组(A组)、生理盐水对照组(C组)、地塞米松治疗组(D组)和罗红霉素治疗组(R组),每组10只.利用卵白蛋白(ovalbumin,OVA)/Al(OH)3致敏与OVA雾化吸入激发建立大鼠哮喘模型.免疫组织化学测定肺组织中支气管上皮下MF的α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达含量,并使用图象分析技术进行积分光密度(integral optical density,IOD)定量分析测定.光镜观察肺组织病理结构变化,图像分析软件分析,并测定肺内支气管总管壁厚度、内管壁厚度、平滑肌层厚度等指标.结果 免疫组织化学和图像分析结果:A组与C组相比,总管壁厚度、内管壁厚度、平滑肌层厚度显著增厚(P＜0.01).D组和R组中的内管壁厚度、平滑肌层厚度与A组相比,均显著变薄(P＜0.01).R组的总管壁厚度、内管壁厚度、平滑肌层厚度与D组相比差异无统计学意义.定量分析测定的IOD值显示A组支气管上皮下MF α-SMA表达含量较C组显著增加(P＜0.01),D组和R组表达含量较A组均减少(P＜0.05),R组表达含量与D组相比差异无统计学意义.相关分析结果:支气管上皮下MF α-SMA表达含量(用IOD值表示)和内管壁厚度呈正相关(r=0.913,P＜0.01,n=40),和平滑肌层厚度也呈正相关(r=0.626,P＜0.01,n=40). 结论 MF在气道重塑形成中起重要作用.罗红霉素和地塞米松均可能通过抑制MF增殖和表达起到抗哮喘气道重塑作用.
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1,25-二羟维生素D3对支气管哮喘小鼠气道重塑及基质金属蛋白酶9表达的影响
目的 观察1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]对支气管哮喘(简称哮喘)小鼠气道重塑及其肺组织中基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotease-9,MMP-9)表达的影响,探讨1,25-(OH)2D3在哮喘治疗中的作用.方法 BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组及1,25-(OH)2D3组.卵白蛋白致敏和激发建立慢性哮喘小鼠模型;HE 染色观察各组气道结构改变情况;采用计算机图像分析系统评价各组气道重塑情况;采用RT-PCR法检测各组的MMP-9 mRNA表达水平.结果 ①HE染色提示哮喘组与对照组相比出现炎性细胞浸润增多、上皮细胞脱落及平滑肌细胞层增厚等气道重塑改变,而1,25-(OH)2D3组可部分逆转上述病理改变;②1,25-(OH)2D3组的支气管内壁厚度、平滑肌层厚度和平滑肌细胞核数显著低于哮喘组,但仍高于对照组(P<0.05);③1,25-(OH)2D3组肺组织MMP-9 mRNA表达水平均明显低于哮喘组,但仍高于对照组(P<0.05) .结论 1,25-(OH)2D3干预可显著减轻慢性哮喘气道重塑的病理改变;并可通过部分抑制肺内MMP-9的表达来延缓气道重塑进程.
关键词： 哮喘 气道重塑 1 25-二羟维生素D3 基质金属蛋白酶9 -
吸入性糖皮质激素对支气管哮喘患儿气道重塑的影响
目的 探讨吸入性糖皮质激素对支气管哮喘(简称哮喘)患儿气道重塑的影响.方法 对年龄在5～15岁的30例中重度持续哮喘的住院患儿(哮喘组)、30例健康儿童(对照组)、15例经规范化糖皮质激素吸入治疗6个月以上的哮喘缓解期(缓解组)患儿用5%高渗盐水进行超声雾化诱导痰液,以酶联免疫吸附试验(ELISA)测定诱导痰中IL-5水平,免疫细胞化学方法测定诱导痰中转化生长因子β1(TGF-β1)表达,同时进行诱导痰中嗜酸粒细胞(EOS)计数,测定第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (FEV1%pred),进行肺部高分辨CT(HRCT)检查,测定肺CT的段及亚段支气管壁厚度/气道外径(T/D)和气道壁面积占气道总面积百分比(WA%).结果 ①哮喘组EOS计数为(17.24±12.11)%、IL-5为(25.45±18.05) pg/L;缓解组EOS计数为(3.66±2.13)%、IL-5为(7.33±4.39) pg/L;对照组EOS计数为(1.40±1.27)%、IL-5为(6.49±5.31) pg/L,哮喘组与对照组、哮喘组与缓解组比较差异有统计学意义,P值均<0.01.②30例哮喘患儿有27例痰液中出现TGF-β1阳性表达,缓解组有2例TGF-β1阳性表达,而对照组中未见有TGF-β1阳性表达.③哮喘组T/D(18.16±2.42)%、WA%(59.25±6.54)%、FEV1%pred(71.82±23.08)%;缓解组T/D(17.17±1.9)%、WA%(56.01±3.91)%、FEV1%pred(96.18±12.8)%;对照组T/D(16.45±2.30)%、WA%(53.91±7.72)%、FEV1%pred(107.46±17.11)%,哮喘组与对照组、哮喘组与缓解组比较差异有统计学意义,P值均<0.05.结论 气道重塑在儿童哮喘中已经形成;吸入糖皮质激素可有效地调控气道炎症的发生、发展,经较长疗程的吸入糖皮质激素治疗后气道重塑部分可以逆转.
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转化生长因子β1Ⅰ型受体拮抗剂对支气管哮喘小鼠气道炎症及气道重塑的影响
目的 研究转化生长因子β1(TGF-β1)Ⅰ型受体拮抗剂SB 431542对慢性支气管哮喘(简称哮喘)小鼠模型气道炎症及气道重塑的影响,为哮喘的治疗提供新思路.方法 将40只BALB/c小鼠随机分为正常组、哮喘组、布地奈德组及SB 431542组,每组10只;卵清蛋白(OVA)致敏、激发建立慢性哮喘小鼠模型;布地奈德组和SB 431542组分别给予布地奈德雾化吸入和SB 431542滴鼻,每周3次.HE和Masson染色观察各组小鼠气道炎症及胶原沉积情况;AB-PAS染色观察杯状细胞增生情况;免疫组织化学半定量法测定气道壁α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测BALF中IL-4、IL-5、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平及血清总IgE水平;免疫印迹法(Western blot)测定各组小鼠肺组织中Smad3、p-Smad3及Smad7蛋白表达.结果 哮喘组与正常组相比,嗜酸粒细胞浸润增多,气道管腔狭窄,平滑肌层增厚,胶原纤维增生;布地奈德组上述改变均较哮喘组轻;SB 431542组嗜酸粒细胞浸润较哮喘组减轻,但仍高于正常组及布地奈德组,平滑肌层增厚、胶原纤维增生较哮喘组明显减轻(P＜0.05),与布地奈德组比较差异无统计学意义(P＞0.05).与正常组比较,哮喘组小鼠支气管AB-PAS及α-SMA 阳性染色面积/支气管基底膜周径显著增加(P＜0.05),布地奈德组及SB 431542组小鼠支气管AB-PAS及α-SMA 阳性染色面积/支气管基底膜周径低于哮喘组(P＜0.05).哮喘组气道炎症指标(血清总IgE、IL-4、IL-5及TGF-β1)显著高于正常组(P＜0.05),布地奈德组上述指标低于哮喘组(P＜0.05),SB 431542组与哮喘组比较差异无统计学意义(P＞0.05).MMP-9、TIMP-1在哮喘组的表达明显高于正常组(P＜0.05),在布地奈德组及SB 43542组的表达低于哮喘组(P＜0.05),两治疗组之间差异无统计学意义(P＞0.05).Western blot检测显示,各组小鼠肺组织Smad3的表达差异无统计学意义(P＞0.05);哮喘组p-Smad3表达明显高于正常组(P＜0.05),布地奈德组及SB 431542组p-Smad3表达低于哮喘组(P＜0.05);与正常组比较,哮喘组Smad7表达降低(P＜0.05),布地奈德组及SB 431542组Smad7表达高于哮喘组(P＜0.05),且这两组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 SB 431542能显著减轻哮喘小鼠细胞外基质沉积及平滑肌增厚,延缓哮喘小鼠气道重塑进程,该作用可能部分与其调节MMP-9、TIMP-1的表达有关.SB 431542对哮喘小鼠气道炎症浸润无明显改善,说明哮喘气道炎症可能不依赖于TGF-β1/Smads通路.
