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PAI-1基因多态性对支气管哮喘气道重塑影响的研究
目的 探讨纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)基因启动子-675 4G/5G多态性对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的影响.方法 将慢性持续期哮喘患者(30例)和健康人(20名)分列为哮喘组和对照组,提取所有受试者全血DNA,用等位基因特异性PCR(ASO)法测定PAI-1启动子区域-675位点多态性,酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血浆PAI-1、血浆转化生长因子β1(TGF-β1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平,高分辨率CT(HRCT)观察所有受试者肺部影像学特征,运用PickerPQ6000分析软件测定气道壁厚度(T)、气道壁面积(WA),采用气道壁厚度/气道外径(T/D)和气道壁面积占气道总面积百分比(WA%)作为标化指标.结果 WA轻度哮喘组(13.27±4.06) mm2和中重度哮喘组(13.86±4.88) mm2与健康对照组(9.43±3.70) mm2比较,有统计学差异(P均<0.05),但轻度哮喘组和中重度哮喘组差异无显著性(P=0.768).WA%值轻度哮喘组(71.30±6.55)%和中重度哮喘组(72.03±8.34)%,与对照组(66.24±5.19)%比较显著增加(P均<0.05);轻度哮喘组与中重度哮喘组之间无统计学意义.T、T/D差异无显著性(P=0.857,P=0.967).血浆TGF-β1中重度哮喘组(69.86±11.71) pg/ml显著高于轻度哮喘组(59.40±11.35) pg/ml和对照组(59.29±13.53) pg/ml(P<0.05),但轻度哮喘组和对照组之间差异无显著性(P=0.981);血浆MMP-9水平对照组、轻度哮喘组、中重度哮喘组之间无统计学差异(F＝0.388,P＝0.68).4G/4G、4G/5G和5G/5G基因型表达的TGF-β1、T和WA%差异有统计学意义(P<0.05).血浆PAI-1仅与血浆TGF-β1存在相关关系(r＝0.335,P<0.05),与T、T/D、WA和WA%无相关关系(P>0.05).多元方差分析显示PAI-1基因多态性、血浆TGF-β1、血浆PAI-1水平与PAI-14G/5G基因多态性的交互作用对气道重塑表型的影响有统计学意义(P=0.059,P=0.026,P=0.030).结论 哮喘患者存在气道壁增厚、气道壁面积增加等气道重塑表现.PAI-1启动子4G/5G多态性可能是哮喘气道重塑的独立影响因素之一.
关键词： 纤溶酶原激活物抑制剂-1 基因多态性 气道重塑 高分辨率CT -
支气管哮喘大鼠模型大小气道病理学的动态变化及预防性吸入糖皮质激素的干预作用
目的 探讨支气管哮喘(简称哮喘)大鼠气道重塑的形态学动态变化及吸入糖皮质激素的干预作用.方法 按随机数字表法将72只清洁级雄性Wistar大鼠分为对照组、哮喘组(卵白蛋白)、哮喘干预组(布地奈德+卵白蛋白),每组大鼠24只,分别于雾化激发后第7天、第28天、第35天处死每组大鼠中8只进行气道形态学观察,并采用病理图像分析系统测量大鼠的气道形态学参数.气道被分为大气道和小气道两个等级进行分析.结果 大气道病理学变化:与相应正常对照组相比,28 d、35 d哮喘组内管壁厚度、平滑肌厚度明显增厚(P<0. 05或<0. 01);治疗28 d、35 d后管壁厚度、平滑肌厚度与相应哮喘组相比明显减轻(P<0. 05或<0. 01),接近于正常对照组水平(P值均＞0. 05).小气道病理学变化:与相应正常对照组相比,28 d、35 d哮喘组内管壁厚度、平滑肌厚度、胶原沉积明显增厚(P<0. 05或<0. 01);经治疗后28 d、35 d组平滑肌厚度与相应哮喘组相比差异无统计学意义;而胶原沉积在治疗28 d、35 d组与相应哮喘组相比明显减少(P<0. 01);内管壁厚度治疗35 d组与相应哮喘组相比差异开始下降,但仍高于正常对照组(P值均<0. 05).结论 气道重塑累及整个气道,大气道发生重塑较小气道出现早且较重.早期预防性吸入糖皮质激素治疗可有效的干预哮喘大鼠气道壁胶原的沉积,但对气道平滑肌层的增厚干预作用较弱;吸入激素对大气道重塑的抑制作用较小气道作用明显.
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钙调神经磷酸酶在支气管哮喘大鼠气道重塑中的作用
目的 通过测定支气管哮喘(简称哮喘)大鼠肺组织中钙调神经磷酸酶(Calcineurin,CaN)蛋白、mRNA的表达及CaN的活性,探讨CaN在哮喘大鼠气道重塑中的作用.方法 将20只Wistar大鼠随机分为哮喘组和对照组,每组10只.鸡卵清白蛋白溶液致敏及激发复制大鼠哮喘模型.HE染色观察气道炎症情况;图像分析观察支气管管壁厚度;实时定量(Real-time)PCR测定肺组织中CaN mRNA水平;免疫组织化学法检测肺组织中CaN蛋白的相对表达量;生物化学法检测大鼠肺组织CaN活性;流式细胞仪测定外周血单个核细胞细胞周期时相分布;ELISA法测定血浆中白介素4(IL-4)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量.结果 ①哮喘组大鼠支气管管壁厚度较对照组明显增加(P<0.01);②哮喘组大鼠肺组织中CaNmRNA水平的相对表达量、CaN蛋白的相对表达量及CaN的活性均较对照组高(分别P<0.05、P<0.01和P<0.01);③哮喘组大鼠血浆中IL-4和TNF-α含量较对照组明显增加(分别P<0.01,P<0.05);④与对照组相比,哮喘组大鼠外周血单个核细胞处于G0/G1期的百分率降低,处于S期、S+G2/M期百分率增加(P值均<0.01);⑤大鼠肺组织CaN活性分别与大鼠支气管管壁厚度呈正相关(P<0.01),与处于S期、S+G2/M期的外周血单个核细胞百分率呈正相关(P值均<0.05),与血浆中IL-4的含量呈正相关(P<0.05);血浆中IL-4含量与TNF-α含量及大鼠支气管管壁厚度亦呈正相关(P值均<0.05).结论 哮喘大鼠肺组织CaN的活性增加,其可能通过促进外周血单个核细胞的分裂、增殖及活化产生IL-4和TNF-α而参与哮喘气道重塑的形成.
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布地奈德/福莫特罗对支气管哮喘患者血管内皮生长因子及其受体1表达及气道重塑的调控作用
目的 支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道炎症疾病,伴随气道高反应性、可逆性气流阻塞和气道重塑.血管生成和微血管重塑在气道慢性炎症过程中可能起到重要的作用.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种促血管生成因子,其生理作用包括促进内皮细胞存活、增殖和迁移.本研究通过检测哮喘患者气道VEGF和VEGF受体1(VEGFR1)的表达,探讨VEGF和哮喘患者气道重塑的关系以及布地奈德/福莫特罗对哮喘患者气道重塑的调控作用.方法 支气管组织来源于2006年4月至11月四川大学华西医院经纤维支气管镜行组织活检.23例为中度哮喘患者,20例为对照组.哮喘患者给予规律吸入布地奈德/福莫特罗4.5/160 μg,2次/d,持续半年.VEGF和VEGFR1通过免疫组织化学进行检测.AB-PAS和Masson Trichrome染色用于评估气道重塑程度.结果 两组之间年龄和性别差异无统计学意义.而两组之间用力肺活量占预计值%,第一秒用力呼气容积占预计值%,PC20,V75占预计值%,V50占预计值%和V25占预计值%的差异有统计学意义.哮喘组患者气道黏液腺增生、平滑肌增厚、上皮下纤维化以及新生血管增加.与对照组比较,VEGF和VEGFR1阳染细胞数目增多,表达增加.VEGF和VEGFR1表达增加与哮喘患者的气道重塑、气流阻塞和气道高反应性呈正相关.规律吸入布地奈德/福莫特罗6个月后,哮喘患者VEGF和VEGFR1表达减少,气道重塑减轻.结论 伴随哮喘患者气道血管生成增多和气道重塑,VEGF和VEGFR1表达增加.规律吸入布地奈德/福莫特罗可以通过减少VEGF和VEGFR1表达而减轻哮喘患者气道重塑.阻断VEGF和VEGFR1可能是治疗哮喘的新策略.
关键词： 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子受体1 气道重塑 哮喘 布地奈德/福莫特罗 -
支气管哮喘大鼠细胞周期蛋白D1与气道重塑关系的研究
目的 观察支气管哮喘(简称哮喘)大鼠模型肺组织中细胞周期蛋白D1的表达变化,以及细胞周期蛋白D1与气道重塑的关系.方法 16只SD大鼠随机分成正常组和哮喘组,每组8只.应用卵清蛋白致敏和激发的方法建立哮喘大鼠动物模型.HE染色观察气道炎症情况,采用马松染色观察气道胶原沉积变化,免疫组织化学和蛋白印迹法观察细胞周期蛋白D1的表达变化,免疫组织化学法观察气道平滑肌肌动蛋白-α表达变化.结果 哮喘组大鼠气道胶原沉积、细胞周期蛋白D1和肌动蛋白-α表达较正常组明显增高(P＜0.05),哮喘组肌动蛋白-α与细胞周期蛋白D1表达呈明显正相关(r1=0.20,P＜0.05;r2=0.53,P＜0.05).结论 细胞周期蛋白D1参与哮喘气道重塑的调节.
关键词： 支气管哮喘 气道重塑 细胞周期蛋白D1 气道平滑肌肌动蛋白-α -
Sunitinib对支气管哮喘气道重塑小鼠模型Erk通路和cyclin D1表达的影响
目的 探讨sunitinib对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的干预作用及可能的作用机制.方法 18只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组以及sunitinib组,每组6只;以卵清蛋白(OVA)致敏、激发,建立慢性哮喘气道重塑模型.Sunitinib组每次雾化吸入前半小时给予sunitinLib(40 mg/kg)灌胃给药.OVA末次激发结束后24 h处死小鼠,HE染色观察气道炎症及形态学改变,采用ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、1L-13和血清总IgE的表达,免疫组织化学法观察肺组织增殖细胞核抗原.(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、a平滑肌肌动蛋白(a-smooth muschj actin,α-SMA)表达水平.蛋白印记法(Westem blot)测定细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,Erk)蛋白磷酸化水平及细胞周期蛋白Dl(cyclin D1)的表达.结果 HE染色示哮喘组小鼠黏膜下层和平滑肌层增厚,管腔狭窄,大量炎性细胞浸润,sunitinib组上述改变较哮喘组为轻;sunitinib干预后哮喘小鼠BALF中Th2细胞因子IL-4、IL-13和血清总IgE以及肺组织羟脯氨酸含量显著降低(P<0.01).哮喘组小鼠气道PCNA阳性细胞百分比、α-SMA表达及肺组织Erk磷酸化水平、cyclin D1蛋白表达较对照组明显升高(P<0.01),sunitinib干预后其表达均降低(P<0.01).结论 Sunitinib可能通过抑制Erk途径影响yclin D1的表达,抑制了慢性哮喘模型中气道平滑肌的增殖,发挥抗气道重塑作用.
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虫草活力素对大鼠慢性支气管哮喘模型气道重塑作用初探
目的 对虫草活力素(简称虫草)在大鼠支气管哮喘(简称哮喘)模型气道重塑中的作用及相关机制进行初步探讨.方法 50只Wister大鼠[6～8周龄,(200±20)g],随机数字表法分为阴性对照组(A)、慢性哮喘单纯模型组(B)(卵清白蛋白系统致敏和反复激发)、慢性哮喘+虫草50 mg/kg治疗8周组(C)、慢性哮喘+布地奈德(BUD)8周治疗组(D)及慢性哮喘+BUD联合虫草8周治疗组(E).肺组织切片HE染色观察病理变化并检测气道管壁厚度,采用免疫组织化学法检测气道转化生长因子β1(TGF-β1)表达水平,应用逆转录PCR法检测肺组织A2a腺苷受体(A2aAR)mRNA表达.数据统计采用ANOVA检验进行组间分析,Mann-Whitney检验进行组内两两比较,Spearman等级相关分析.结果 ①HE染色显示所有药物干预组较单纯模型组炎症细胞浸润、平滑肌肥厚及黏膜肺组织水肿等炎症表现明显减轻,以D和E组为明显;②5组气道管壁厚度依次分别为(9.89±2.09)、(21.72±3.16)、(14.94±1.96)、(12.29±2.75)和(12.25±2.32)μm2/μm,F=31.37,P＜0.000 1,所有药物干预组气道壁厚度均高于对照组(C组、D组和E组与A组比较后的P值分别为0.000 1、0.052 4、0.052 4),且低于单纯模型组(C组、D组和E组与B组比较后的P值均＜0.000 1),差异有统计学意义,C组气道壁较D组和E组增厚,差异有统计学意义(P值分别为0.023 2和0.014 7);③5组TGF-β1表达强阳性率分别为(2.08±1.63)%、(29.37±5.08)%、(12.30±3.26)%、(10.78±3.35)%及(7.43±2.84)%,F=86.45,P＜0.000 1,所有药物干预组TGF-β1蛋白表达均高于对照组(C组、D组和E组与A组比较后的P值均＜0.000 1),且低于单纯模型组(C组、D组和E组与B组比较后的P值均＜0.000 1),差异有统计学意义;E组较C组的蛋白表达有统计学意义下降(P=0.005 2);④5组肺组织A2aAR mRNA表达相对强度依次为(0.35±0.06)、(0.27±0.10)、(0.52±0.07)、(0.24±0.05)及(0.47±0.08),F=26.46,P＜0.000 1,C组和E组A2aAR mRNA表达高于A组(P值分别为0.000 1及0.000 7)、B组(P值分别为0.000 2及0.000 3)和D组(P值均＜0.000 1),差异有统计学意义,D组表达低于A组,差异有统计学意义(P= 0.000 3);⑤所有大鼠支气管壁厚度与气道TGF-β1蛋白表达存在正相关(r=0.80,P＜0.01),而C组大鼠肺组织A2aAR mRNA表达和TGF-β1蛋白表达呈负相关(r=0.68,P=0.03).结论 虫草对哮喘模型的气道重塑具有一定的改善作用,其机制可能通过增加慢性哮喘模型大鼠肺组织A2aAR mRNA转录,抑制气道TGF-β1的生成,从而减轻气道重塑,且虫草与糖皮质激素联合应用对于降低TGF-β1的表达具有潜在协同作用.
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布地奈德吸入对慢性支气管哮喘小鼠转化生长因子β1/Smad信号通路的影响
目的 观察布地奈德对慢性支气管哮喘(简称哮喘)小鼠转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)/Smad信号通路的影响.方法 30只小鼠按随机数字表法分成哮喘组、布地奈德组、正常对照组,每组10只.哮喘组小鼠于第0天和第14天以卵白蛋白(OVA)致敏,第24天开始雾化吸入1%OVA激发并持续28 d,建立哮喘气道重塑模型;布地奈德组在吸入OVA前2 h雾化吸入布地奈德30 min;正常对照组以生理盐水代替OVA.于后一次雾化结束后24 h对肺组织行苏木精-伊红染色观察病理学改变;运用医学图像分析软件测定管腔内周长(Pi)、管壁面积(WAt)、支气管平滑肌面积(WAm)、支气管平滑肌细胞核数(N),将WAt、WAm、N用Pi标准化;用免疫组织化学方法检测肺组织TGF-β1蛋白表达;用逆转录-聚合酶链反应半定量检测肺组织TGF-β1、Smad 2、Smad 3、Smad 7 mRNA表达.结果 哮喘组WAt/Pi、WAm /Pi、N /Pi与对照组比较差异有统计学意义(P值均<0.05),布地奈德组与哮喘组比较差异也具有统计学意义(P值均<0.05);哮喘组TGF-β1蛋白和TGF-β1、Smad 2、Smad 3 mRNA的表达较对照组增加,差异有统计学意义(P<0.05),布地奈德组TGF-β1蛋白和TGF-β1、Smad 2、Smad 3 mRNA的表达下降,与哮喘组比较差异均有统计学意义(P<0.05);布地奈德组可显著上调Smad 7 mRNA的表达,与哮喘组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 早期雾化吸入布地奈德通过抑制慢性哮喘小鼠肺组织TGF-β1、Smad 2、Smad 3的过度表达,上调Smad 7的表达,从而阻断TGF-β1/Smad信号通路,明显减轻哮喘小鼠的气道重塑.
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转化生长因子β在支气管哮喘气道平滑肌重塑中的作用
支气管哮喘(简称哮喘)是一种气道慢性炎症,持续的气道炎症导致气道重塑、不完全可逆的气流受限和进行性的肺功能受损.平滑肌细胞的增殖(包括增生和肥大)是哮喘气道重塑的特征性改变,是哮喘气道反应性和严重程度相关的重要因素之一.转化生长因子β(TGF-β)能够诱导分化、炎症、增生以及凋亡等多种细胞反应,促进平滑肌细胞的增生、肥大和迁移,在气道重塑中发挥重要作用.减少TGF-β的产生以及控制TGF-β的效应有利于对慢性哮喘气道重塑的干预治疗.
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气道平滑肌异常在支气管哮喘病理生理中的作用
支气管哮喘(简称哮喘)的发病过程中,气道平滑肌细胞在哮喘相关的炎症介质的作用下,出现肥大、增殖活性增强、凋亡减少、迁移、表型转变及动力学异常等改变.此种气道平滑肌的异常终导致了气道阻力增加和气道高反应性.因此,深入了解导致气道平滑肌异常的表现及机制,寻找更加合理有效的治疗靶点,将是未来哮喘治疗的新方向.
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瘦素与支气管哮喘的研究进展
瘦素是目前受关注的脂肪细胞因子之一,由脂肪细胞分泌,是调节摄食活动和能量消耗的重要因子.越来越多的研究表明,瘦素与支气管哮喘发生、发展有密切联系.
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支气管哮喘气道重塑平滑肌增生机制
支气管哮喘是严重影响人类正常生活的慢性疾病之一,尤其是在气道重塑发生之后.由于气道重塑的不可逆,使支气管哮喘的治疗陷入瓶颈状态.气道重塑主要的病理学改变为气道平滑肌细胞增殖导致的平滑肌层增厚,其原因是机体慢性炎症和长期免疫应答,那么参与炎症反应和免疫应答的细胞因子以及平滑肌细胞的来源就成为研究气道重塑的重要途径.在此,对近几年的研究作一综述.
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支气管哮喘气道重塑与氧化应激的关系
支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性疾病,其产生的气道重塑在很长时间里被认为是长期炎症未得到控制的结果.目前没有有效的措施来阻止气道重塑的发生发展及逆转其对肺功能的影响.糖皮质激素可以有效地控制哮喘的症状,但是仍然不能阻止气道重塑的进展.目前已有许多研究认为氧化应激在哮喘气道重塑的发生发展中起到了重要作用.随着氧化应激性损伤在哮喘发病中的深入研究,研发新的抗氧化剂来控制哮喘气道重塑具有广阔的前景.
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Toll样受体与支气管哮喘气道重塑
气道重塑是除气道慢性炎症以外支气管哮喘的又一重要特征.近年来研究表明,Toll样受体可通过调节多种致气道重塑因子如生长因子、细胞因子、炎性介质、趋化因子等的生成和活化,终导致气道重塑.
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儿童哮喘与气道重塑的研究进展
儿童支气管哮喘 (简称哮喘)严重威胁儿童健康,其发病率在全世界范围内有增高趋势.气道炎症和气道重塑是哮喘的两个主要病理学特征,而气道重塑是影响哮喘疗效的重要因素之一.糖皮质激素是目前作用强、应用广泛的抗哮喘药物,也是目前预防气道重塑的首选药物.早期吸入激素及口服白三烯受体拮抗剂等可能有助于气道重塑的预防,但是不能逆转已形成的气道重塑,所以早期诊断及干预气道重塑的发生是儿童哮喘防治的关键.
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气道重塑评估技术的研究进展
气道重塑是支气管哮喘等慢性肺部疾病的一个重要病理特征,导致气流阻塞加重和肺功能恶化,提高其检测技术意义重大.本文介绍气道重塑的评估技术包括直接检测气道组织,痰液、血液和尿液化验,以及生理学、放射学检查和一些离体技术.
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生长因子与气道重塑——生长因子在支气管哮喘气道重塑过程中作用的新进展
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病.气道重塑在哮喘早期即可出现,并随着病情进展而加重,参与了哮喘的整个慢性炎症过程,哮喘症状的持续存在、严重程度及气道高反应性均与气道重塑密切相关.因此,理解气道重塑如何促进哮喘进展就成为了更好治疗和管理疾病的关键.生长因子是一类调节细胞生长、分化的多肽类物质,与生长发育、分化、肿瘤等均有密切关系.近年研究显示多种生长因子参与哮喘气道重塑过程.
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呼吸科支气管哮喘气道重塑机制研究进展
气道重塑是一个复杂的过程,涉及气道上皮到外膜的所有组织.气道重塑产生的原因很多,但细胞过度增生、肥大和基质异常沉积的确切原因还不清楚,阐明这些因素无疑将为发展新的防止或逆转气道结构变化的治疗方法提供帮助.
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前列腺素E2与支气管哮喘关系研究进展
前列腺素E2在支气管哮喘(简称哮喘)发病机制中具有调节气道免疫功能,直接影响气道平滑肌细胞的收缩与舒张功能,并通过影响气道平滑肌细胞的迁移性生长,导致哮喘的气道重塑.本文主要对上述方面的研究进展作一综述.
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抑制性蛋白在TGF-β/Smad信号通路及支气管哮喘气道重塑中的作用
多种细胞、细胞因子以及炎症介质通过多条信号途径参与了支气管哮喘患者气道高反应性、慢性炎症以及重塑发生的过程,其中TGF-β/Smad信号通路是目前研究的热门之一.本文主要介绍TGF-β超家族,Smad蛋白家族,TGF-β/Smad信号通路,抑制性蛋白对TGF-β/Smad信号通路的调控以及其在支气管哮喘气道重塑中的作用.
