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Sunitinib对支气管哮喘气道重塑小鼠模型Erk通路和cyclin D1表达的影响
目的 探讨sunitinib对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的干预作用及可能的作用机制.方法 18只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组以及sunitinib组,每组6只;以卵清蛋白(OVA)致敏、激发,建立慢性哮喘气道重塑模型.Sunitinib组每次雾化吸入前半小时给予sunitinLib(40 mg/kg)灌胃给药.OVA末次激发结束后24 h处死小鼠,HE染色观察气道炎症及形态学改变,采用ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、1L-13和血清总IgE的表达,免疫组织化学法观察肺组织增殖细胞核抗原.(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、a平滑肌肌动蛋白(a-smooth muschj actin,α-SMA)表达水平.蛋白印记法(Westem blot)测定细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,Erk)蛋白磷酸化水平及细胞周期蛋白Dl(cyclin D1)的表达.结果 HE染色示哮喘组小鼠黏膜下层和平滑肌层增厚,管腔狭窄,大量炎性细胞浸润,sunitinib组上述改变较哮喘组为轻;sunitinib干预后哮喘小鼠BALF中Th2细胞因子IL-4、IL-13和血清总IgE以及肺组织羟脯氨酸含量显著降低(P<0.01).哮喘组小鼠气道PCNA阳性细胞百分比、α-SMA表达及肺组织Erk磷酸化水平、cyclin D1蛋白表达较对照组明显升高(P<0.01),sunitinib干预后其表达均降低(P<0.01).结论 Sunitinib可能通过抑制Erk途径影响yclin D1的表达,抑制了慢性哮喘模型中气道平滑肌的增殖,发挥抗气道重塑作用.
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sunitinib对人气道平滑肌细胞分泌纤维连接蛋白的影响及其机制研究
目的 探讨sunitinib对血管内皮生长因子165 (VEGF165)刺激的人气道平滑肌细胞(human airway smooth muscle cells,HASMCs)合成、分泌纤维连接蛋白(fibronectin,FN)的影响及其相关机制.方法 将HASMCs分成6个组:对照组、VEGF165组、VEGF165与sunitinib联合干预组、sunitinib组、U0126组、U0126与sunitinib联合干预组.Western blot检测p-VEGFR2、p-ERK表达水平.ELISA检测细胞上清液中FN的表达水平.结果 与对照组相比,VEGF165组p-VEGFR2、p-ERK 及FN表达水平增高(P＜0.05)；sunitinib(3 nmol/L)干预后p-VEGFR2、p-ERK及FN表达水平下降(P＜0.05),其对ERK磷酸化及FN表达的抑制作用与ERK特异性拮抗剂U0126对ERK磷酸化及FN表达的抑制作用相当(P＞0.05).结论 sunitinib 抑制VEGF165诱导的HASMCs合成、分泌FN,可能是通过抑制VEGFR2磷酸化水平从而进一步调控ERK通路起作用.
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Sunitinib对支气管哮喘气道重塑小鼠模型Erk通路和cyclin D1表达的影响
目的 探讨sunitinib对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的干预作用及可能的作用机制.方法 18只BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组以及sunitinib组,每组6只；以卵清蛋白(OVA)致敏、激发,建立慢性哮喘气道重塑模型.Sunitinib组每次雾化吸人前半小时给予sunitinib(40 mg/kg)灌胃给药.OVA末次激发结束后24 h处死小鼠,HE染色观察气道炎症及形态学改变,采用ELISA法检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、IL-13和血清总IgE的表达,免疫组织化学法观察肺组织增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、α平滑肌肌动蛋白(a smooth muscle actin,α SMA)表达水平.蛋白印记法(Western blot)测定细胞外信号调节蛋白激酶(extraeellular signal-regulated kinase,Erk)蛋白磷酸化水平及细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达.结果 HE染色示哮喘组小鼠黏膜下层和平滑肌层增厚,管腔狭窄,大量炎性细胞浸润,sunitinib组上述改变较哮喘组为轻；sunitinib干预后哮喘小鼠BALF中Th2细胞因子IL4、IL-13和血清总IgE以及肺组织羟脯氨酸含量显著降低(P＜0.01).哮喘组小鼠气道PCNA阳性细胞百分比、α-SMA表达及肺组织Erk磷酸化水平、cyclin D1蛋白表达较对照组明显升高(P＜0.01),sunitinib干预后其表达均降低(P＜0.01).结论 Sunitinib可能通过抑制Erk途径影响cyclin D1的表达,抑制了慢性哮喘模型中气道平滑肌的增殖,发挥抗气道重塑作用.
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Sunitinib对哮喘气道重塑小鼠PDGFR-β磷酸化和MMP-9表达的影响
目的:探讨sunitinib对支气管哮喘气道重塑的干预作用及可能的作用机制.方法:BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘气道重塑组、sunitinib干预组.鸡卵清蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠气道重塑模型;收集支气管肺泡灌洗液(BALF)做细胞计数;取右肺组织行苏木精-伊红(HE)染色和Masson三色染色;免疫沉淀(IP法)测定小鼠肺组织PDGFR-β受体磷酸化及westernblot(WB)法检测MMP-9蛋白质的表达.结果:HE和Masson三色染色提示哮喘组黏膜下层和平滑肌增厚、气道管腔狭窄、胶原纤维增生、大量炎症细胞浸润,sunitinib干预组上述改变较哮喘组为轻;哮喘组BALF中炎症细胞总数和嗜酸性粒细胞(EOS)计数在哮喘组表达较对照组为高(P＜0.05),而sunitinib组低于哮喘组(P＜0.05);PDGFR-β受体的磷酸化和MMP-9的表达在哮喘组表达较对照组为高(P＜0.01),而sunitinib干预组表达量低于哮喘组(P＜0.01).结论:sunitinib能够抑制哮喘小鼠PDGFR-β的磷酸化和MMP-9表达,减轻气道炎症反应、延缓气道重塑进程.
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转移性肾癌的靶向治疗
转移性肾癌是一种对于传统化、放疗较不敏感的不可治愈性疾病.虽然免疫治疗对部分患者具一定疗效,但疗效通常并不持久,且治疗可能导致严重的毒副作用.随着近年来对肾癌生物学及分子发病机制的加深理解,针对使用多种靶向治疗药物治疗肾癌的研究取得了可喜的成果.无论针对初治或以往治疗失败的患者,靶向治疗均显示出高于传统治疗的优越性.此外,治疗的耐受性非常良好,并不影响患者的生存质量.本综述将依据新的临床证据,着重围绕目前主要的治疗进展加以分别阐述,同时简单概括相关的治疗靶点信息,力求使读者在基础和临床两方面对转移性肾癌的靶向治疗获得较为深刻的认识.
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Sunitinib在胃肠间质瘤靶向治疗中的应用
胃肠间质瘤是一种在组织学和免疫组织化学方面有别于其他软组织肿瘤的多形胃肠道间质肿瘤.胃肠间质瘤对传统的化学治疗和放射治疗均不敏感,在伊马替尼时代以前,外科手术治疗是仅有的有效治疗方式.近几年的伊马替尼临床治疗和Ⅲ期临床试验发现,大部分转移胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者终对伊马替尼治疗无效.Sunitinib成为伊马替尼治疗失败后有效的替代治疗.
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sunitinib对气道平滑肌细胞增殖和迁移的影响及机制
目的:探讨sunitinib(sunitinib malate)对血小板源性生长因子BB(PDGF-BB)刺激的人气道平滑肌细胞(human airwaysmooth muscle cell,HASMCs)增殖和迁移的影响及其机制.方法:体外培养HASMCs分为:对照组、PDGF-BB组、PDGF-BB与sunitimb干预组、sunitinib组,四甲基偶氮唑蓝(MTT)微量比色法测定HASMCs增殖,流式细胞术检测HASMCs细胞周期,改良的Boyden微孔膜双槽法观察细胞迁移,Western blot检测PDGVR-β和AKT的磷酸化.结果:与对照组相比,PDGF-BB(20 ng/ml)显著诱导HASMCs的增殖和迁移(P<0.05),sunitinib(0.3～9.0 nmol/L)呈浓度依赖性抑制PDGF-BB诱导的HASMCs增殖和迁移;PDGF-BB(20 ng/ml)刺激HASMCs后,细胞周期S期比例显著高于对照组(P<0.05),PDGF-BB与suniyinib干预组细胞周期S期比例低于PDGF-BB组(P<0.05);PDGF-BB组PDGFR-β和AKT的磷酸化水平较对照组为高(P<0.05),PDGF-BB与sunitinib干预组其表达量低于PDGF-BB组.结论:sunitinib抑制PDGF-BB诱导的HASMCs增殖和迁移.可能是通过调节PI3K/AKT通路起作用.
关键词： 气道平滑肌细胞 Sunitinib 血小板源性生长因子BB 细胞增殖 细胞迁移 -
sunitinib对人气道平滑肌细胞增殖、迁移和ERK磷酸化的影响
目的:探讨sunitinib对血小板源性生长因子(platelet-derived growthfactor,PDGF)-BB刺激的人气道平滑肌细胞(human airway smooth muscle cells,HASMCs)增殖和迁移的影响,及其对细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK)信号通路的干预作用.方法:体外培养HASMCs分为6组:对照组、PDGF-BB组、sunitinib与PDGF-BB联合干预组、sunifinib组、U0126组、PDGF-BB与U0126联合干预组.流式细胞术检测HASMCs细胞周期,Transwell法观察细胞迁移,Westernblot法检测ERK的磷酸化.结果:与对照组相比,PDGF-BB(20 ng/ml)显著诱导HASMCs增殖和迁移(P＜0.01),sunitinib(3nmoL/L)显著抑制PDGF-BB诱导的HASMCs的增殖和迁移,其作用与U0126相当(P＞0.05).PDGF-BB组ERK磷酸化水平较对照组明显增高(P＜0.01).sunitinib干预后可使PDGF-BB诱导的ERK磷酸化程度下降,其对PDGF-BB诱导的ERK磷酸化的抑制作用与ERK特异性拮抗剂U0126对PDGF-BB诱导的ERK磷酸化的抑制作用相当.结论:sunifinib抑制PDGF-BB诱导的HASMCs的增殖和迁移,可能是通过调节ERK通路起作用.
