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CD4+CD25+Treg细胞对肿瘤免疫影响的研究进展
系统可以保护机体遭受生物的侵袭,但也可以导致反应过度或错误反应,对自身正常组织发生攻击,从而引起自身免疫性疾病或攻击移植的组织器官,引发排斥反应,因此研究免疫耐受机制具有重大的理论意义和应用价值.早期研究认为免疫耐受机制主要包括自身反应性胸腺细胞及前B 细胞在中枢免疫器官的克隆清除和免疫忽视两种机制.近年来随着研究的逐步深入,人们发现除了以往的"被动"机制外,还存在着"主动"机制.这一机制主要通过调节性T 细胞的选择抑制性作用维持免疫耐受.
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新生期移植耐受依赖嵌合体的形成
目的 研究新生期移植耐受机制,探讨免疫系统发育程度、嵌合体在诱导移植耐受中的作用.方法 雄性C57BL/6(或GFP-C57BL/6)小鼠与雌性BALB/c小鼠杂交获得F1(或GFP-F1)小鼠,不同剂量F1或GFP-F1小鼠脾脏细胞(辐照处理的细胞作为对照)静脉注射到新生24hC57BL/6小鼠体内诱导耐受,6周后皮肤移植、混合淋巴细胞反应实验检测小鼠耐受程度,流式细胞分析小鼠外周血细胞嵌合程度.结果 具有增殖活性的F1小鼠脾脏细胞可诱导新生C57BL/6小鼠嵌合体和针对F1小鼠皮肤移植物的特异性耐受;辐照处理的F1小鼠脾脏细胞不能诱导嵌合体,也没有耐受产生;长期耐受小鼠的嵌合程度明显大于慢性排斥小鼠的嵌合程度(分别为6.48%±4.02%和1.57%±0.89%),两组间的差异具有统计学意义;供体细胞剂量高则诱导小鼠的耐受程度高,3×107剂量F1小鼠脾脏细胞可诱导80%的小鼠长期耐受,0.7×107剂量诱导仅使移植物生存时间轻度延长.结论 新生期移植耐受依赖嵌合体的形成,嵌合体使同种异体反应性T细胞特异性克隆清除.
关键词: 新生期移植耐受 克隆清除 嵌合体 同种异体反应性T细胞 -
TCR Vβ亚家族分析法识别小鼠亚临床MHC 缺失诱导的移植物抗宿主病
目的:研究T细胞抗原受体( TCR) Vβ亚家族分析法用于亚临床主要组织相容性复合体(MHC)缺失相关的移植物抗宿主病(GVHD)的检测。方法 BALB/c小鼠给予9.5 Gy(950 rad)全身放射,放射后回输T细胞去除的C57BL/6或DBA/2骨髓细胞。将小鼠分为两组:WT组:回输来自野生型骨髓细胞106个/只;MHC-/-组:回输来自MHCⅡ类分子缺失的骨髓细胞106个/只。移植后观察小鼠GVHD典型症状,病理切片确诊GVHD。结果典型的MHCⅡ类分子缺失相关的GVHD可以在异基因(H-2b→H-2d)C57BL/6动物模型中诱导。在DBA /2模型,MHCⅡ类分子缺失诱导的是亚临床的GVHD。 TCR Vβ亚家族分析提示TCR Vβ6与病理符合度好,可识别该模型亚临床GVHD。结论利用TCR Vβ亚家族分析法发现TCR Vβ6升高可作为识别小鼠亚临床MHC缺失诱导的移植物抗宿主病的指标。
关键词: 移植物抗宿主病 TCR Vβ亚家族 主要组织相容性复合体 克隆清除 动物模型 -
CD4+CD25+调节性T细胞研究的意义
以往的免疫学理论认为,实现自身免疫耐受的主要机制是胸腺细胞及前B(pre-B)细胞在中枢免疫器官中的克隆清除(clonal deletion).其次,进入外周的成熟淋巴细胞如果表达针对自身抗原的识别受体(TCR或者BCR),通常被诱导进入免疫无能(anergy)状态而不表现任何自身反应性.另外尚有部分淋巴细胞对自身抗原的免疫忽视(ignorance)也被认为是外周免疫耐受的机制之一.上述三种途径均以"被动"的方式实现自身免疫耐受(recessive tolerance).近年积累的大量实验证据表明,机体可能更主要地是通过CD4+CD25+调节性T(Tr)细胞以"主动"的方式维持自身免疫耐受(dominant tolerance).这一发现将改变我们对自身免疫耐受及免疫调节机制的认识,并将对免疫学基本理论的发展产生重大影响.
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肝移植免疫耐受机制的研究现状
肝脏作为"免疫特惠器官"具有十分特殊的移植免疫特性.长久以来,移植工作者们热衷于对其免疫耐受机制的研究,提出了众多假说,但至今尚无定论.本文对肝移植免疫耐受机制的研究现状作一综述.
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超抗原葡萄球菌肠毒素B诱导的小鼠髓质区CD4SP胸腺细胞各亚群的克隆清除
目的:利用北京大学基础医学院免疫学系T细胞窜建立的小鼠髓质区CD4单阳性(single positive,SP)胸腺细胞的发育程序,观察超抗原葡萄球菌肠毒素B(staphylococcal enterotoxin B,SEB)对髓质区CD4SP胸腺细胞各亚群的克隆清除情况,从而了解胸腺细胞阴性选择的阶段特异性.方法:从尾静脉注射SEB后,检测小鼠胸腺细胞表面分子的表达及凋亡情况,并根据细胞计数计算髓质区CD4SP胸腺细胞各业群的减少情况.结果:注射SEB后,胸腺细胞凋亡明显增加,CD4SP细胞数减少显著,约减少了 43.8%.进一步分析T细胞受体(T cell receptor,TCR)vp8+CD4+细胞后发现,6C10+CD69+Qa-2-的细胞(sPI)的比例减少了近2/3,而Qa-2+的细胞(SP4)比例相对增加.计算TCR Vβ8+CD4+细胞各亚群的绝对细胞数,结果发现,SP1、SP2、SP3均减少80%以上,而SP4减少50%左右.结论:胸腺阴性选择发生在SP阶段,并贯穿SP胸腺细胞的整个发育过程,而处于发育成熟阶段的SP4细胞对凋亡较不成熟的SP1~SP3耐受.
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CD4+CD25+调节性T细胞与自身免疫性疾病的关系
免疫耐受对于维持体内免疫平衡和防止自身免疫性疾病很重要.在机体防止自身免疫性疾病发生的过程中,胸腺中的克隆清除和自身反应性T细胞的无反应性十分重要.胸腺中的克隆清除并不能完全去除自身反应性T细胞.在健康个体中仍存在自身反应性T细胞,但大多数人并没有发生自身免疫性疾病,说明外周耐受的维持同样重要.
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B淋巴细胞克隆清除治疗类风湿关节炎的研究进展
类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎症为主要病理改变的慢性进展性自身免疫性疾病.有较高的致残率.随着对滑膜中各种炎症细胞包括巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞、T细胞、B细胞以及相关细胞因子在致病机理的深入认识,针对免疫细胞或免疫分子的靶向治疗将RA引入了生物治疗的新阶段.目前,针对肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体(etanercept,infliximab,adalimummab)、白介素1受体拮抗物(IL-1Ra ,anakina)已经上市,并取得了较好的疗效.近来研究发现,B淋巴细胞在RA滑膜炎的免疫致病机理中有非常重要的作用,B淋巴细胞克隆清除对于RA的治疗是又一项新的生物治疗的突破[1].本文旨在就B淋巴细胞在RA滑膜炎发病机理、B淋巴细胞克隆清除对RA的治疗作用以及其安全性方面的研究进展进行综述.
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自身免疫病与树突状细胞免疫调控
树突状细胞(dendritic cells,DCs)是已知功能强的专职抗原提呈细胞(professional antigen-presenting cells,APC).DCs活化静止性T细胞的效率是其他APC(如巨噬细胞等)的1000倍.同时,作为APC,它能惟一激活初始型T细胞(naive T cells)致敏,产生初次免疫应答[1].成熟DCs联合抗原作用可加强免疫应答,而不成熟DCs又可诱导抗原特异性T细胞克隆清除(无能)或产生调节T细胞(Tr),产生免疫抑制或免疫耐受.因此,DCs被视为重要的免疫调节工具,有望应用于自身免疫病、慢性病毒感染和肿瘤等一系列疾病的临床治疗[2,3].本文就DCs免疫调控与自身免疫病关系综述如下.
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转录因子FOXP3的研究进展
机体对自身抗原的免疫耐受是一个严密调控的过程.自身耐受的基本机制是清除胸腺中的自身反应性细胞(克隆清除).但是,自身反应性克隆可能逃脱胸腺选择进入外周.外周耐受的维持通过多种机制,包括克隆无能、活化诱导的细胞死亡、免疫不识别以及多种调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs).
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同种异体反应性细胞与调节性T细胞在新生期诱导的小鼠移植耐受中的作用探讨
目的:初步探讨同种异体反应性T细胞克隆清除与调节性T细胞在小鼠移植耐受中的作用。方法:雌性BALB/c小鼠与雄性C57BL/6小鼠杂交一代获得F1小鼠,不同剂量的F1小鼠脾脏细胞经眶静脉输注给新生24 h C57BL/6小鼠体内诱导耐受,成年后移植F1小鼠来源的皮肤,建立不同耐受程度的小鼠移植耐受模型;耐受小鼠脾脏细胞经CFSE标记后注射到F1小鼠体内,分析耐受小鼠来源的T细胞在体内对F1抗原的增殖能力;流式细胞术、过继转移实验分析CD4+Foxp3+调节性T细胞在移植耐受和移植排斥过程中的表达。结果:C57BL/6小鼠在新生期输注F1小鼠脾脏细胞可诱导移植耐受,耐受程度与输注的脾脏细胞剂量有关,3×107个F1小鼠脾脏细胞可诱导C57BL/76小鼠长期皮肤移植耐受,1×107个细胞诱导可使移植皮肤生存时间显著延长,但在50 d内完全排斥;体内混合淋巴细胞反应实验证明,长期耐受小鼠体内的同种异体反应性T细胞被完全克隆清除,但低剂量组小鼠体内仍存在一定数量的反应性T细胞;流式细胞分析发现,高剂量和低剂量组小鼠体内的CD4+Foxp3+调节性T细胞表达与初始小鼠相比没有显著差异;同种异体反应性T细胞过继转移给耐受小鼠,移植耐受的皮肤发生排斥反应,小鼠体内的调节性T细胞表达升高。结论:小鼠的移植耐受程度与小鼠体内的同种异体反应性T细胞的克隆清除程度有关,与CD4+Foxp3+调节性T细胞的表达没有直接关系;调节细胞在移植排斥过程中表达升高,可能作为一种反馈机制参与耐受的形成。
关键词: 同种异体反应性T细胞 调节性T细胞 移植耐受 克隆清除 -
105 口服耐受的机理及应用进展
口服可溶性蛋白质抗原可诱导机体形成抗原特异性免疫耐受.口服耐受由于使用方便和无毒副作用,并对自身免疫性疾病的临床治疗具有极大的应用潜能,因而成为目前研究的热点.但口服耐受的形成受到多种因素的影响,其作用机制至今也尚未完全明了.本文就近年来对口服耐受可能的作用机制研究及其应用前景等作一综述.
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CD4+CD25+T调节性细胞与肿瘤
免疫系统在长期进化过程中产生了数种机制控制自身反应性T细胞逃避胸腺阴性选择[1~3]实现自身免疫耐受.包括克隆清除(clonal deletion)、免疫无能(Tcells anergy)和免疫忽视(ignorance)[4,5].
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CD4+CD25+调节性T细胞在慢性肝病发生和发展中的作用
免疫系统的自身稳定性是通过中枢耐受和外周耐受实现的.中枢耐受主要依赖胸腺的阴性选择,而外周耐受可通过多种途径获得,如免疫无能、免疫忽视和克隆清除等.近年来大量研究表明,CD4+CD25+调节性T细胞(Tregs)在维持机体自身免疫耐受方面具有重要作用.众所周知,一些慢性肝病如慢性乙型、丙型肝炎病毒感染、肝细胞癌(HCC)及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)均与机体免疫状态有关.
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CD4+CD25+T细胞的生物学特性和临床研究进展
维持体内自身免疫耐受状态的主要机制是在中枢免疫器官发生的克隆清除,在外周诱导自身潜能细胞进入免疫无能状态,及部分淋巴细胞对自身抗原的免疫忽视,而这受控于调节性T细胞,其中CD4+CD25+T细胞具有独特的作用方式和功能特征.20世纪70年代早期Gershon首次正式提出抑制性T细胞,Sakaguchi等于1995年首次报道CD4+CD25+T细胞具有独特的免疫调节作用,以"主动"的方式在维持外周免疫耐受中起关键作用[1].随后Sakaguchi和She-vach的研究小组在1998年分别独立建立了该细胞的培养系统,从而使其他学者能在体外研究该细胞的抑制活性.
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外周免疫耐受机制的研究进展
在T细胞发育过程中,体内自身反应性T淋巴细胞在胸腺中会通过阴性选择而清除,少数自身反应性T淋巴细胞可逃避阴性选择到达外周淋巴器官.外周免疫耐受机制的作用是抑制及限制从胸腺中逃逸出来的成熟的自身反应性T淋巴细胞的活性.维持外周免疫耐受包括克隆清除、克隆无能、免疫忽视、Treg细胞的免疫抑制、耐受型DCs等多种机制.一旦外周免疫耐受被打破,外周的自身反应性T细胞会引发自身免疫反应,从而导致严重的自身免疫疾病.