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移植物抗宿主病和移植物抗肿瘤效应分离的研究进展
异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)已成为治愈多种良、恶性血液系统疾病的唯一方法,许多病人获得了长期缓解.然而移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)大大阻碍了其发展和临床应用.目前认为,供者T细胞攻击宿主抗原引发的免疫反应是GVHD发病的重要机制,但供者T细胞在抗肿瘤、降低疾病复发率等方面又有不可替代的作用.因此,如何在抑制GVHD的同时保留移植物抗肿瘤(graft versus tumor,GVT)效应成为HSCT后的一大难题.近年来,丙戊酸、棘霉素等药物,联合使用CD4+与CD8+诱导调节性T细胞以及毫超微包囊T细胞等新型技术,在分离GVHD和GVT效应方面均取得了良好的实验效果,在临床治疗上具有巨大的潜力.
关键词： 异基因造血干细胞移植 移植物抗宿主病 移植物抗肿瘤效应 -
100例异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的发生及其对患者复发和生存的影响
本研究探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的危险因素及其与预后的关系.对我院100例行allo-HSCT患者的临床资料进行了总结,对aGVHD、cGVHD的发生率和危险因素及其对复发和生存的影响进行了分析.结果表明:31例患者发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD,累积发生率为34.4%;14例发生Ⅲ-Ⅳ度aGVHD,累积发生率为17.7%.HLA相合程度与aGVHD的发生无显著相关性(P>0.05).曾发生的Ⅱ-Ⅳ度aGVHD是发生cGVHD的危险因素(HR=2.303,P=0.088),女性因素为保护性因素(HR=0.401,P=0.055).发生cGVHD者复发率较低.发生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD为影响总生存率(OS)的危险因素(P<0.05),重度(Ⅲ-Ⅳ)aGVHD患者的死亡率极高(81.0%),与0-Ⅰ度患者的死亡率(35.7%)相比有显著性差异(P=0.000).结论:GVHD和移植物抗肿瘤效应(GVL)尚不能分离,但GVL的益处可能被GVHD相关死亡因素抵消,因此需积极防治重度aGVHD.局限型cGVHD可能是长期生存的有益因素.
关键词： 异基因造血干细胞移植 移植物抗宿主病 移植物抗肿瘤效应 危险因素分析 疾病复发 -
NKG2D及其配体RAE-1、H60在移植物抗肿瘤中的作用
为探讨NKG2D及其配体RAE-1、H60在单倍体相合(haploidenncal)造血干细胞移植介导的移植物抗肿瘤效应中的作用,以皮下接种H22细胞的BABL/c×C57BL/6杂交F1代(CB6F1)小鼠为受鼠,以C57BL/6小鼠的骨髓+脾细胞为供者细胞,分别用抗CD90.2、NK1.1和NKG2D单克隆抗体清除供者T细胞、NK细胞和封闭NKG2D受体,进行单倍体相合细胞移植,观察移植后的抗肿瘤效应,并以半定量RT-PCR法检测移植后小鼠肿瘤组织RAE-1、H60的mRNA表达水平.结果发现:清除供者T细胞、NK细胞和封闭NKG2D的移植均导致移植物抗肿瘤效应的下降,MHC单倍体相合细胞移植后肿瘤细胞RAE-1、H60的mRNA表达水平上升.结论:NKG2D及其配体RAE-1、H60在移植物抗肿瘤效应中的起着重要的作用.
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造血干细胞移植后免疫功能重建及其检测
造血干细胞移植(HSCT)是指受者接受各种来源的造血干细胞达到造血重建和免疫重建,是根治某些血液系统恶性疾病、实体瘤、基因缺陷病及自身免疫性疾病的一种重要手段.对肿瘤患者进行HSCT时,致死量的预处理化疗不仅能相对彻底杀灭受者体内肿瘤细胞,也有利于移植后重建的免疫功能发挥移植物抗肿瘤效应(GVT)及进一步清除微小残留病(MRD),而达到治愈的目的.移植后造血功能重建常被看作移植成功的标志.但免疫功能重建时间较长,且有较大的个体差异,而容易被忽视.因此对HSCT后的免疫功能重建进行定期监测,并采取相应的干预性治疗,对减少移植后感染及肿瘤复发有重要的意义.
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半相合基因骨髓细胞移植治疗小鼠肾癌的实验研究
目的 探讨半相合基因骨髓细胞移植的嵌合体水平对移植物抗肿瘤效应(Graft-Versus-Tumor effect,GVT)、移植物抗宿主病(Graft-Venus-Host Disease,GVHD)的影响及其机理.方法 25只8-12周龄BALB/C小鼠随机分为3组:混合型嵌合体组(A组10只)、完全型嵌合体组(B组10只)、对照组(C组5只).A、B组小鼠行直线加速器全身照射,剂量分别为4Gy、8Gy,照射后4-6h内经尾静脉注射入CB6F1代小鼠的骨髓细胞(5×106/只),C组无处理.A、B、C三组均给予Renca肾癌细胞腋窝下注射,每只2.6×106个肾癌细胞.观察肿瘤生长速率,流式细胞仪测定A、B组小鼠移植后不同时间的嵌合体水平.荷瘤32d时断颈处死小鼠,剥离肿瘤称重;留取血浆,ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)方法测定血浆白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2),干扰素-γ(Interferon Gamma,IFN-γ)浓度;取肿瘤组织做成石蜡切片后行HE染色,测定肿瘤坏死面积比;留取小鼠的皮肤、肝脏及小肠用于制备石蜡切片,并行HE染色,观察GVHD.结果 血液白细胞中供者源细胞比例:A组移植2周后形成混合嵌合体并达高峰,3-4周时下降至10%以下.B组小鼠移植后14d形成完全供者型嵌合体(供体细胞>90%),28d后仍达90%以上.与C组和A组相比,B组的肿瘤生长速度明显减慢,肿瘤重量显著减小(P<0.01),抑瘤率高达52%,IL-2、IFN-γ水平显著升高(P<0.01),肿瘤组织坏死面积比显著升高(P<0.01).病理学检查未见肝、小肠及皮肤出现GVHD明显变化.结论 完全型嵌合体水平的半相合基因骨髓细胞移植能够激发小鼠系统性的扰肿瘤免疫反应,抑制肿瘤生长,其机理可能是肿瘤坏死增加.
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CD4+CD25+调节性T细胞及其在GVHD和GVT中的作用
正常机体的免疫系统在有病原体或是肿瘤细胞出现时能够有效地产生免疫应答,同时对其自身组织抗原产生免疫耐受,以避免自身免疫性疾病的发生.免疫耐受是保持机体内环境稳定的一个重要机制,它包括中枢耐受和外周耐受.近几年来,人们发现在T细胞中存在着一种特殊作用的调节细胞,即CD4+CD25+调节性T细胞,它能抑制效应性T细胞的免疫反应,在主动诱导外周免疫耐受过程中承担着重要作用.本文主要就CD4+ CD25+调节性T细胞的生物特性、作用机制和其在移植过程中的作用简要综述.
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全身照射及化疗预处理加用异基因外周血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究
目的探讨用全身照射(TBI)及化疗为预处理,异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)治疗恶性血液病的临床效果,移植相关并发症及移植物抗宿主疾病(GVHD)的情况.方法回顾性分析我院用TBI+VAEMC预处理实行的15例allo-PBSCT的临床资料.以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)皮下注射动员外周血造血干细胞;输入CD+34细胞;预处理方案为TBI+VAEMC方案(V:长春新碱,A:阿糖胞苷,E:足叶乙甙,M:米托蒽醌,C:环磷酰胺);用环孢霉素A+甲氨喋呤或甲基强的松龙防治GVHD.结果全部患者均获造血重建.移植后ANC＞0.5×109/L中位时间15天;BPC＞20×109/L中位时间19天;15例中急性GVHD发生了6例,慢性GVHD发生了7例(46.6%);15例中6例死亡;死于间质性肺炎3例,2例复发死亡,另1例死于GVHD引起的肝功衰竭.9例患者无病存活.结论 TBI+VAEMC为预处理allo-PBSCT有植入率高、移植相关并发症发生率低等优点,尤其是在难治性恶性血液病方面疗效好,移植后复发率相对较低.
关键词： 恶性血液病 异基因外周血干细胞移植 化学治疗 放射治疗 移植物抗肿瘤效应 -
含氟达拉滨的预处理方案移植治疗恶性血液病的临床观察
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治愈多种恶性肿瘤、先天遗传性疾病和自身免疫性疾病的重要手段,尤其是化疗效果欠佳的高危恶性血液病患者,可以利用移植物抗肿瘤效应(GVT)达到清除恶性克隆的目的.预处理是allo-HSCT成败的关键,应尽可能降低治疗相关死亡率(TRM)和相对危险度(RR),提高无病生存率(DFS)和总生存率(OS).
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异基因造血干细胞移植后T细胞免疫网络及相关治疗研究进展
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)既可避免肿瘤细胞污染,又可发挥移植物抗肿瘤效应(GVT),是多种血液及免疫系统疾病的根治手段,临床应用日益广泛.
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脾加骨髓细胞移植治疗小鼠大肠癌的实验研究
目的:探讨半相合脾加骨髓细胞移植治疗小鼠大肠癌的效果及其对嵌合体水平和移植物抗宿主病(GVHD)的影响.方法:以接种CT26大肠癌细胞的BALB/c× C57BL/6杂交F1代雌性小鼠为受鼠,以健康雌性F1、雄性C57BL/6、雄性C3H小鼠为MHC全相合、半相合、不相合供鼠,观察移植后的抑瘤情况;另设5只化疗联合半相合脾加骨髓细胞移植的小鼠为监测组,用来作嵌合体的分析,观察各组GVHD的情况.结果:经化疗预处理的脾加骨髓细胞移植组小鼠肿瘤明显缩小,与单纯化疗未进行移植组比较,差异具有统计学意义(P＜0.05);化疗联合半相合脾加骨髓细胞移植的小鼠于移植3周后达完全供者植入,于移植后第10天左右出现纳差、倦怠、步态不稳、脱毛、腹泻、体重明显下降等GVHD的症状.结论:化疗预处理联合脾加骨髓细胞移植能对CT26大肠癌细胞产生GVT效应,并伴随着GVHD及嵌合率的变化.
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非清髓性异基因造血干细胞移植在实体瘤治疗中的应用
异基因干细胞移植用于实体瘤的治疗有很大的潜力.传统的清髓性造血干细胞移植采用大剂量化疗药物对受者进行预处理,虽然起到一定的杀伤肿瘤细胞作用,但增加了移植相关死亡率(transplant-related mortality,TRM).随着对非清髓性预处理的深入研究,人们将非清髓性造血干细胞移植用于实体瘤的治疗.与清髓性干细胞移植比较,非清髓性移植减轻了TRM,且拓宽了移植适应证.移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)是异基因移植后出现的毒性反应,甚至成为致命性的并发症.移植物抗肿瘤(graft versus tumor, GVT)效应是异基因移植治疗实体瘤的关键,而GVT效应常伴随GVHD的出现.因此,如何在保留GVT效应的同时降低GVHD是我们所面临挑战.目前,通过改变预处理方案、加强对移植物的处理、改变免疫抑制疗法等3种策略使用于GVHD的防治,取得了一定效果,为异基因造血干细胞移植治疗实体瘤带来了广阔前景.
关键词： 异基因造血干细胞移植 非清髓性 移植物抗肿瘤效应 移植物抗宿主病 -
异基因干细胞移植治疗肾细胞癌的研究进展
异基因干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation,Allo-HSCT)对肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC),尤其是转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的抗肿瘤效应已有许多研究证实.移植预处理方案有清髓性和非清髓性两种,清髓性预处理需要大剂量的放、化疗,其移植死亡率较高;非清髓预处理放、化疗的强度低得多,其移植死亡率也低得多.移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)阻碍移植的开展,可采取两种措施减轻或避免GVHD的发生:清除供者T细胞,肿瘤特异性抗原代替完整肿瘤细胞抗原以避免后者表达的次要组织相容性复合体.可以通过迅速减量或停用免疫抑制剂、输注供者淋巴细胞、应用粒细胞集落刺激因子动员供者淋巴细胞以及应用IFN-α以上调MHC-I类抗原和肿瘤抗原的表达等方法增强移植物抗肿瘤效应(graft versus tumor,GVT).清除受体的NK细胞,可降低异基因移植后排斥反应的发生率.影响Allo-HSCT治疗转移性肾细胞癌预后因素有体力状态差、C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平高等.目前,由于干细胞移植只对透明细胞型肾癌敏感、HLA匹配的同胞相对较少、移植相关死亡率仍较高、移植后完全缓解的患者少等因素,限制了非清髓Allo-HSCT在临床上的应用.
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供者淋巴细胞输注治疗小鼠H22肝癌的实验研究
目的:观察供者淋巴细胞输注(DLI)对小鼠H22肝癌的治疗作用.方法:荷瘤昆明小鼠分荷瘤对照组(A组)、5-氟脲嘧啶(5-FU)化疗组(B组)、DLI组(C组)及5-FU加DLI组(D组)4组.比较各组小鼠生存期、抑瘤率及瘤体病理检查结果,检测NK细胞及IL-2的活性.结果: B、C组生存时间长于A组(P<0.01),D组长于C组(P<0.01);B、C、D各组抑瘤率依次为61.3%、34.7%、89.5%;C、D 两组NK细胞及IL-2活性明显高于A、B组(P<0.05) ;病理观察见C、D组大量炎性细胞浸润.结论:DLI对小鼠H22肝癌有治疗作用,是一种潜在可行的实体瘤细胞过继免疫治疗方法.
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供者淋巴细胞输注的研究进展
供者淋巴细胞输注(DLI)是治疗异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的恶性血液病患者的有效方法之一.DLI主要通过移植物抗肿瘤效应(GVT)来诱导和维持缓解.在有些病例,DLI诱导的缓解非常持久,并能治愈一些其他治疗方法无效的患者.作者综述了DLI的细胞成分、剂量、疗效、并发症及应用展望.
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非清髓性异基因干细胞移植治疗实体瘤的研究进展
非清髓性异基因造血干细胞移植(NST)是在传统异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)和非清髓性预处理研究基础上发展起来的实体瘤免疫治疗新领域.采取相对低毒、小剂量非清髓性预处理方案,其目的不是清除肿瘤细胞,而是诱导受者对供者的免疫耐受,使供者细胞稳定植活,发挥植入细胞及供者淋巴细胞输注(DLI)的移植物抗肿瘤(GVT)效应,以清除受者肿瘤细胞.作者对治疗概念、原理、临床疗效和存在问题作一综述.
关键词： 异基因造血干细胞移植 非清髓性预处理 移植物抗肿瘤效应 实体瘤 -
非清髓性异基因造血干细胞移植治疗恶性肿瘤
非清髓性异基因造血干细胞移植,主要是通过移植物抗肿瘤效应来根除恶性肿瘤细胞,与经典的清髓性异基因造血干细胞移植相比,其移植相关并发症和病死率降低,对年龄较大、体质差的患者是一种较为安全可靠的治疗手段.
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非清髓性异基因造血干细胞移植
1概述传统的骨髓/外周血造血干细胞移植(HSCT)主要采用大剂量全身照射(TBI)和化疗做清髓性预处理,以克服宿主抗移植物和移植物抗宿主两种免疫反应,使供体细胞安全植入,替代异常的宿主细胞并产生移植物抗肿瘤效应(GVT),此种异基因HSCT(Allo-HSCT)供体细胞植入稳定可靠、抗肿瘤作用强、肿瘤复发率低、治疗效果好.
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移植物抗肿瘤效应及其应用于大肠癌治疗的研究进展
从实验动物模型和临床经验的新数据表明,异基因干细胞移植(allo-HSCT)可产生类似于移植物抗白血病效应(GVLR)的移植物抗肿瘤效应(GVT),并对实体瘤如大肠癌有治疗作用.笔者就allo-HSCT中产生GVT及其GVT的免疫机制和近几年本allo-HSCT在大肠癌治疗中的研究进展进行综述.
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混合嵌合体与GVHD、GVT的临床研究
目的:研究造血干细胞移植术后混合嵌合体(MC)形成与移植物抗宿主病(GVHD)、移植物抗肿瘤效应(GVT)的关系.方法:对我科造血干细胞移植术后病人行染色体检测,共有8例MC形成,对此8例病人进行临床分析.结果:aGVHD发生了3例(37%),其中Ⅱ度以上的2例(25%),cGVHD发生了3例(37%),其中中度广泛的2例(25%).7例移植后处于完全缓解状态,包括1例霍奇金淋巴瘤(NHL)移植前部分缓解(PR1)和1例慢性粒细胞白血病(CML)急粒变病人;其中4例已随访5年以上无病存活.仅1例急性非淋巴细胞白血病(ANLL)在移植前处于复发难治状态,移植后再次出现复发.结论:MC可能减轻了GVHD的发生率和严重程度,并有相当强GVT效应,且两者的发生与MC中供患者所占比例及MC持续时间相关.
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异基因骨髓移植联合胸腺上皮细胞移植动物模型的效应分析
目的 探讨异基因骨髓移植联合胸腺上皮细胞移植动物模型的T细胞重建情况、抗肿瘤效应和移植物抗宿主病(GVHD)程度.方法 采用异基因骨髓内骨髓移植及胸腺内胸腺上皮细胞移植方法,移植后观察受鼠GVHD临床表现并评分,移植后2周于受鼠右下背部种植肿瘤细胞并观测肿瘤大小至荷瘤后第4周,移植后4周流式细胞仪检测受鼠脾脏中T细胞亚群比例和细胞因子分泌情况,并对受鼠肝、小肠、皮肤组织行GVHD病理评分.结果 异基因骨髓移植联合胸腺上皮细胞移植组(实验组)受鼠脾脏中CD4+和CD8+T细胞比例均高于异基因骨髓移植组(对照组),实验组受鼠脾淋巴细胞中可见胞内因子γ干扰素(INF-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)阳性细胞分群;荷瘤后实验组的肿瘤增长慢,肿瘤体积小;各组受鼠均无明显的GVHD表现.结论 异基因骨髓移植联合胸腺上皮细胞移植可促进移植后的T细胞重建、增强抗肿瘤效应,同时并不引起明显的移植物抗宿主病.
