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NF-κB在糖尿病大鼠肾脏和血液单个核细胞中的表达
探讨NF-κB在糖尿病肾病(DN)发病机制中的作用.应用电泳迁移率实验和超迁移率实验检测了12周STZ-糖尿病大鼠血液单个核细胞和肾组织提取物中NF-κB的表达及组成NF-κB的亚单位.发现糖尿病大鼠肾组织和血液单个核细胞NF-κB的表达显著高于正常对照组(P均＜0.05),进一步利用超迁移率实验证实血液单个核细胞NF-κB由P50 和P65抗体组成,而肾组织NF-κB仅P65 抗体参与;丙丁酚干预后可下调肾和血液单个核细胞NF-κB的表达,但与糖尿病组比较,差异仍有显著性(P均＜0.05).提示糖尿病时存在NF-κB的激活与持续高表达,NF-κB可能通过调节参与DN发病机制中重要因子的表达,在DN发生过程中起关键作用;丙丁酚可以抑制DN 时NF-κB的表达.
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丙丁酚防治经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的研究进展
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventio-ns,PCI)术已经广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary auulerosclerotic heart disease,CAD)的治疗,减少急性心肌梗死发生及心绞痛发作,提高患者的生活质量,显著降低死亡率.
关键词： 经皮冠状动脉介入治疗 术后再狭窄 丙丁酚 -
丙丁酚对兔经皮腔内血管成形术后内膜增生和细胞周期蛋白表达的抑制作用
目的研究丙丁酚对兔经皮腔内血管成形术(PTA)后内膜增生及管壁细胞周期蛋白表达的影响.方法新西兰白兔随机分为假手术对照组,PTA术后2周组及PTA术加丙丁酚防治3周组和5周组.治疗组在PTA术前1周给药,术后继续给药2周和4周,分别为丙丁酚防治3周组和5周组.取各组实验动脉段石蜡切片,采用计算机图象分析系统分别测出中膜面积(MA)、新生内膜面积(NEA),并计算新生内膜面积与中膜面积的比率(NEA/MA).用免疫组化测周期素D1(cyclin D1)、周期素依赖激酶4(cyclin-dependent kinase 4,cdk4)及增殖细胞核抗原(proliferatmg cell nuclear antigen,PCNA)的表达水平.结果PTA术后2周组,内膜增生显著,cdk4、cyclin D1和PCNA均在内膜层表达,而中膜表达较少或几乎检测不到.与PTA术后2周组相比,丙丁酚防治3周组新生内膜减少达71.3%(P＜0.01),cdk4、cyclin D1和PCNA阳性表达指数分别低69.9%、73.7%和79.6%(P均＜0.01).结论丙丁酚防治3周对兔血管损伤后内膜增生抑制作用显著,同时伴有cdk4、cyclin D1和PCNA阳性表达下降.提示丙丁酚对新生内膜形成的抑制作用可能与细胞周期蛋白表达下降有关.
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普罗布考预防经皮冠状动脉球囊成形术和经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄的研究进展
普罗布考(丙丁酚,probuecol)是1977年首先在美国上市的一种降脂药,后在英、法、德、日等十几个国家相继上市,国内直在近几年才开始使用,具有抗术后冠状再狭窄、调脂和抗氧化等作用.动物实验表明,普罗布考可减低动脉壁破损后内膜增生.
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普罗布考抗动脉粥样硬化作用机制及研究进展
普罗布考(probucol)又名丙丁酚,化学名为4,4-[(1-甲基亚乙基)双(硫基)]双[2,6-双(1,l-二甲基乙基苯酚)],分子式为C31H48O2S2.早期大量的药理及临床实验发现,普罗布考具有调脂、抗氧化和抗动脉粥样硬化(AS)作用,但由于其可降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),使其在临床上的应用受到影响.
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丙丁酚的药理作用及临床应用研究新进展
丙丁酚具有调血脂、抗氧化、抗炎、改善内皮细胞功能、抑制血管内膜增生等作用,在防治心血管疾病和糖尿病等方面有广阔的应用前景.笔者对其药理研究及临床应用进行综述.
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氧化应激及白细胞介素1β在痛风性关节炎中的作用及丙丁酚对其影响
目的 探讨丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)、白细胞介素1B(IL-1β)在急性痛风性关节炎发病中的作用及丙丁酚的治疗作用.方法 在大鼠单侧踝关节腔内注射尿酸钠晶体建立急性痛风性关节炎模型,观察各组不同时间关节肿胀指数的变化及丙丁酚干预72 h后关节液中一些炎症介质和白细胞计数的变化.结果 造模后关节肿胀指数逐渐增高,11 h后达高峰.丙丁酚高剂量组48 h时关节肿胀指数明显低于模型组(P＜0.05),72 h中高剂量组低于模型组(P＜0.05).中高剂量组丙二醛含量分别为(14.45±3.11)和(11.54±3.10)nmol/ml,与模型组(24.46±4.27)nmol/ml比较明显下降(P＜0.01);中高剂量组SoD含量分别为(25.56±4.51)和(44.61±4.11)U/ml,与模型组(13.32±2.02)U/ml比较明显升高(P＜0.01);高剂量组IL-1β含量为(15.41±3.12)pg,较模型组(19.87±3.99)pg明显下降(P＜0.05);中高剂量组白细胞计数分别为(11.08±1.64)×10~7/L和(7.43±1.52)×10~7/L,较模型组(14.18±2.30)×10~7/L明显下降(P＜0.01).结论 急性痛风性关节炎发病中丙二醛、IL-1β明显升高,SOD明显降低.中高剂量丙丁酚能有效控制急性痛风性关节炎的发作.且高剂量组疗效与秋水仙碱组疗效相当.
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丙丁酚抑制氧化型低密度脂蛋白诱导系膜细胞转化生长因子-β1表达
目的观察丙丁酚对ox-LDL诱导系膜细胞AP-1活性和TGF-β1表达的作用,探讨抗氧化剂治疗脂质肾损伤的分子机制.方法大鼠系膜细胞随机分为正常细胞组、ox-LDL处理组和ox-LDL+丙丁酚处理组.运用凝胶迁移率实验检测AP-1活性变化,Western杂交检测c-Jun、JNK/SAPK磷酸化及TGF-β1蛋白表达水平的改变.运用Northern杂交检测TGF-β1 mRNA表达.结果丙丁酚50 μmol/L预处理系膜细胞20 h,显著降低ox-LDL诱导系膜细胞AP-1活性.丙丁酚浓度为50、100、200 μmol/L时,均显著抑制ox-LDL诱导JNK,/SAPK磷酸化;且ox-LDL+丙丁酚处理组的c-Jun蛋白表达分别为ox-LDL处理组的60%、51%和46%.Northern杂交显示:ox-LDL为10 μg/mL时并不激活TGF-β1 mRNA表达(P>0.05);而当ox-LDL浓度增至50、100 μg/mL时,TGF-β1 mRNA表达分别增加1.8和1.9倍.Western杂交显示ox-LDL呈剂量依赖方式增加TGF-β1蛋白质表达.加入丙丁酚后显著降低ox-LDL诱导系膜细胞的TGF-β1 mRNA和蛋白质表达(P<0.05).结论丙丁酚可能通过抑制JNK1/SAPK磷酸化和AP-活性下调ox-LDL诱导系膜细胞TGF-β1表达.
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丙丁酚对晚期糖化终产物刺激的微血管内皮细胞血管细胞粘附分子-1表达的影响
目的研究丙丁酚对晚期糖化终产物(AGEs)诱导的微血管内皮细胞血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达的影响及作用机制.方法采用流式细胞仪测定AGEs刺激及丙丁酚作用后小鼠心脏微血管内皮细胞VCAM-1的表达,采用放射免疫法测定培养上清液中肿瘤坏死因子(TNF)-α水平.结果 AGEs刺激后VCAM-1表达增加,TNF-α水平升高;丙丁酚干预组VCAM-1表达降低,TNF-α水平下降并具有剂量依赖性.结论丙丁酚能抑制AGEs诱导的微血管内皮细胞VCAM-1的表达,TNF-α的介导是可能的机制之一.
关键词： 晚期糖化终产物 血管细胞粘附分子-1 丙丁酚 内皮 血管 -
丙丁酚对系膜细胞转录激活蛋白-1活性的影响
目的：研究氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导肾小球系膜细胞转录激活蛋白-1(AP-1)活性的改变及抗氧化剂丙丁酚对其影响，进一步探讨丙丁酚抗氧化作用的分子机制。方法：利用凝胶迁移率实验(Gel shift as-say)和超迁移率实验(Gel supershift assay)检测不同浓度及不同时相ox-LDL对大鼠肾小球系膜细胞AP-1活性的影响、AP-1二聚体中c-Jun和c-Fcs成分的变化及抗氧化剂丙丁酚对其影响。结果：ox-LDL(100mg／L)作用系膜细胞后6h，核蛋白提取物中AP-1活性开始升高，36h达到大值，48h与36h相比较无明显变化；ox-LDL作用24h时，随着ox-LDL浓度的增加，AP-1活性逐渐增加；超迁移率实验显示ox-LDL(100mg／L)主要激活AP-1二聚体成分中c-Jun，而Fcs蛋白未激活；丙丁酚(50nmol／L)对一般培养状态下系膜细胞AP-1活性无明显抑制作用，但能明显抑制ox-LDL(100mg／L)诱导的系膜细胞AP-1活性。结论：丙丁酚降低ox-LDL诱导的系膜细胞AP-1活性可能是其作为抗氧化剂治疗动脉粥样硬化的分子机制之一。
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丙丁酚改善缺血性心肌病心力衰竭患者心功能及机制研究
目的:探讨丙丁酚改善缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy,ICM)心力衰竭患者心功能及其机制.方法:选择36例ICM心力衰竭患者,随机分为丙丁酚组和常规治疗组,各18例.两组患者均接受调脂、抗血小板和抗心肌缺血的基础治疗以及常规抗心衰治疗,丙丁酚组在常规治疗基础上加用丙丁酚片.治疗初及治疗6个月后观察两组患者下列指标的变化情况:NYHA心功能分级；血脂指标:TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；氧化应激指标:氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)；炎症标志物:高敏C反应蛋白( hs-CRP)、红细胞沉降率(ESR)；超声心动图指标:左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)和左室射血分数(LVEF).结果:治疗6个月后,与常规治疗组比较,丙丁酚组患者MDA明显降低(P＜0.05),ox-LDL明显降低(P＜0.01),SOD明显增高(P＜0.01),NYHA心功能分级有效率明显增加(P＜0.05),LVEF有增加的趋向,但比较差异无统计学意义(P＞0.05).治疗6个月后,与常规治疗组比较,丙丁酚对于TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、ESR、LVEDD和LVESD的改变无统计学意义.结论:丙丁酚改善ICM心力衰竭患者心衰的作用与其抗氧化作用有关,与其调脂作用无关.
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丙丁酚稳定和消退动脉粥样硬化的实验研究
目的:观察丙丁酚消退和稳定动脉粥样硬化(AS)斑块的作用并探讨金属蛋白酶(MMP1)及其组织抑制物(TIMP1)的表达.方法:在AS兔,给予丙丁酚治疗12周.对动脉粥样硬化血管进行病理学及免疫组织化学检查,用RT-PCR测定组织胶原I、MMP1和TIMP1的mRNA表达.结果:丙丁酚可显著降低血脂, 显著消退AS斑块;治疗后的胶原I、MMP1和TIMP1的mRNA表达水平均下降,其中MMP1的表达下降有统计学意义.结论:丙丁酚有消退AS斑块的作用,通过减少MMP1表达,相对减小MMP1/TIMP1的表达比例,起到稳定斑块的作用.
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丙丁酚对冠心病患者及其高危人群血管内皮功能失调的作用
目的:研究丙丁酚对冠心病患者及其高危人群内皮依赖性血管舒张功能(FMD)的调节作用,探讨丙丁酚在抗动脉粥样硬化中的作用和价值.方法:观察28例冠心病患者(A组)及25例高血压伴高血脂患者(B组)服用丙丁酚1周前后血脂值及FMD,同时检测30例健康对照者(C组)血脂值和FMD,检测FMD采用高分辨率血管超声法.结果:A、B组用药前后自身对照血脂值差异无统计学意义.A、B组较C组肱动脉内径基础值D0及FMD均明显降低(P<0.05, P<0.01),用药后2组D0值较前稍改善(P<0.05, ),FMD显著改善(P<0.01),2组间比较,未发现D0和FMD差异有统计学意义.结论:冠心病患者和其高危人群FMD明显降低,丙丁酚显著改善血管内皮功能,该作用不依赖于血脂调节,提示其作为目前被发现的强的抗氧化剂之一,可作用于动脉粥样硬化的关键环节,使动脉粥样硬化从根本上得到改善.
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丙丁酚对动脉粥样硬化小鼠抗氧化作用的比较
目的 观察丙丁酚对高脂高胆固醇饲养的C57BL/6J小鼠和栽脂蛋白E基因缺陷(载脂蛋白E-/-)小鼠抗氧化作用的影响,比较丙丁酚对两种小鼠的作用差异.方法 以高脂高胆固醇饲料饲喂小鼠,制作高脂血症模型.采用酶比色法及相关检测试剂盒分别测定小鼠血脂水平及与氧化应激相关的指标;采用双抗夹心EUSA法测定氧化型低密度脂蛋白的水平;采用改良的Eckerson方法测定对氧磷酶1的活性,采用逆转录聚合酶链式反应检测对氧磷酶1 mRNA的表达.结果 与两种小鼠各自的基础饲料组比较,高脂高胆固醇组血脂水平均有升高;与各自的高脂高胆固醇组比较,丙丁酚处理后,C57BL/6J小鼠血清的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低了41.0%、43.6%、44.8%和41.3%(P0.05),栽脂蛋白E-/-小鼠血清的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,分别降低了36.2%、28.2%、31.3%、33.9%(P＜0.05).小鼠主动脉内膜的动脉粥样硬化病变与各自高脂高胆固醇组比较,C57BL/6J小鼠经丙丁酚处理后病变面积减少了61.1%,载脂蛋白E-/-小鼠经丙丁酚处理后病变面积减少了27.2%(P＜0.05).与各自基础饲料组比较,高脂血症小鼠丙二醛及氧化型低密度脂蛋白的水平增高,而总抗氧化能力和超氧化物歧化酶水平降低(P＜0.05);与各自的高脂高胆固醇组比较,丙丁酚处理组小鼠的总抗氧化能力和超氧化物歧化酶水平上升,丙二醛及氧化型低密度脂蛋白的水平则降低(P＜0.05).两组小鼠高脂高胆固醇组血清对氧磷酶1的活性较基础饲料组均下降,经高脂饮食加丙丁酚处理后对氧磷酶1活性比单纯高脂饮食组有所增加;肝脏对氧磷酶1mRNA的表达在高脂高胆固醇组下调,而丙丁酚处理组则上调(P＜0.05).结论 丙丁酚可以减轻高脂血症小鼠动脉粥样硬化病变,减轻高脂高胆固醇饮食诱导的氧化应激,而载脂蛋白E基因缺陷则一定程度减弱丙丁酚的上述作用.
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丙丁酚防治动脉粥样硬化的研究新进展
动脉粥样硬化是一种多基因的慢性疾病,严重危害人类健康,但其发病机理至今没有完全阐明,因而对它的防治缺乏有效措施.大量的基础、临床实验表明丙丁酚(又名普罗布考)具有调血脂、抗氧化、改善内皮细胞功能、抑制内膜增生等作用,在防治动脉粥样硬化和经皮冠状动脉介入术术后再狭窄方面有广阔的应用前景.
关键词： 药理学 丙丁酚能防治动脉粥样硬化 综述 丙丁酚 动脉粥样硬化 -
丙丁酚对脑微血管内皮细胞损伤的保护作用研究
目的:观察同型半胱氨酸(Hcy)对大鼠脑微血管内皮细胞(RCMEC)损伤的保护作用.方法:将RCMEC分为损伤组和正常对照组,观察Hcy对RCMEC的影响;另将RCMEC分为正常对照组、损伤组和丙丁酚不同剂量组,观察各组细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放率及细胞生长曲线.结果:与正常对照组比较,损伤组RCMEC生长受抑且细胞LDH释放率明显增加;丙丁酚浓度在10～50μmol/L范围内细胞LDH释放率依次减少.结论:Hcy对RCMEC有毒性损伤作用,丙丁酚呈剂量依赖性拮抗Hcy所致RCMEC损伤.
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抗氧化剂丙丁酚对STZ导致的糖尿病小鼠胰岛β细胞功能的影响
目的:观察抗氧化剂丙丁酚对STZ导致的糖尿病小鼠胰岛β细胞功能的影响.方法:分正常对照组,正常对照治疗组,糖尿病组,糖尿病治疗组.用1%的丙丁酚加入标准的小鼠饲料中,进行预防性干预,小鼠腹腔注射STZ后在不同时间测空腹血糖、血浆胰岛素,做腹腔葡萄糖耐量试验,取胰腺标本作病理切片.结果:丙丁酚干预组0w、1w、2w、3w小鼠空腹血糖均较糖尿病组明显降低,且有显著性差异;3w时丙丁酚干预组腹腔葡萄糖耐量试验显示空腹及葡萄糖注射后0.5h、1h、2h其血糖均较糖尿病组降低,且有显著性差异(P＜0.05或0.01).3w时糖尿病预防给药组空腹血清胰岛素水平较糖尿病组明显升高(P＜0.01).结论:抗氧化剂丙丁酚有降低STZ导致的糖尿病小鼠的空腹血糖及改善糖耐量的作用;抗氧化剂丙丁酚通过保护STZ导致的糖尿病小鼠胰岛β细胞功能而降低血糖的作用.
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HDL的体外氧化及丙丁酚的抗氧化作用
目的探讨高密度脂蛋白(HDL)的体外氧化过程及丙丁酚对HDL氧化的抑制作用.方法采用一次性密度梯度超速离心法获取人血清HDL,以Cu2+介导其氧化,荧光法检测样品中硫代巴比妥酸反应产物(TBARS)的含量,用于判定氧化效果.结果Cu2+可有效地介导HDL的体外氧化,并在一定范围内呈浓度和时间依赖性;预先加入丙丁酚可有效阻止HDL的体外氧化,5μmol/L丙丁酚即有显著的抗氧化作用.结论 HDL亦易于发生氧化修饰,抗氧化剂丙丁酚可明显抑制由Cu2+介导的HDL体外氧化.
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丙丁酚抑制体外氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附
目的:研究丙丁酚抑制体外氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附机制.方法:采用酶联免疫法检测丙丁酚对内皮细胞粘附分子、细胞间粘附分子l(ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、P-选择素和E-选择素表达的影响,对比分析丙丁酚和上述粘附分子单克隆抗体抑制氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附作用.结果:丙丁酚呈浓度依赖性抑制氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附,丙丁酚浓度从10 μmol/L增加到80μmol/L,单核细胞对内皮细胞的粘附从16.7%降低至7.0%(P＜0.01),同时ICAM-1和P-选择素表达分别被抑制75%和72%(P＜0.01),可是对VCAM-1和E-选择素表达无明显作用.单独使用ICAM-1和P-选择素单克隆抗体只能微弱抑制单核细胞对内皮细胞的粘附,两者合用则可显著抑制,粘附指数为11.3%(P＜0.01),但仍然高于丙丁酚保护的粘附指数9.3%.结论:丙丁酚通过多途径抑制氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞对内皮细胞的粘附,其中包括抑制ICAM-1和P-选择素的表达.
