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慢性乙型肝炎患者血清中sICOS和sPD-1升高及意义
目的 检测慢性乙型肝炎(CHB)患者血清中可溶性可诱导共刺激分子(sICOS)和可溶性程序性死亡蛋白1(sPD-1)的蛋白水平,并初步探讨其意义.方法 收集80例CHB患者和30例健康对照者外周血单个核细胞(PB-MCs)和血液上清.根据HBsAg和HBeAg测定值,将CHB患者分为HBeAg(-)和HBeAg(+)两组;并将HBeAg(+)组分为免疫耐受期和免疫清除期.用ELISA法检测以上研究对象外周血上清中sICOS和sPD-1蛋白浓度.用实时荧光定量PCR检测PBMCs中ICOS、PD-1和PD-1△ex3的表达.结果 与对照相比,sICOS在CHB患者中均增高(P＜0.05);而sPD-1仅在HBeAg(+)组显著增高(P＜0.01),其中免疫清除期比免疫耐受期患者增高更明显(P＜0.05).CHB患者的sPD-1与AST呈正相关(P＜0.01);且HBeAg(+)组的sPD-1与ALT呈正相关(P＜0.01);CHB患者的sICOS与HBV-DNA呈弱的负相关性(P＜0.05).活化前,两组CHB患者的ICOS mRNA表达水平均降低(P＜0.05).结论 sICOS和sPD-1在CHB患者的血清中均异常增高,提示sICOS和sPD-1可能参与了CHB的发生发展.
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泡球蚴感染BALB/c小鼠肝脏中ICOS表达的动态变化
目的 观察泡球蚴感染BALB/c小鼠肝脏中诱导性协同刺激分子(ICOS)的动态变化. 方法 将60只BALB/c小鼠随机分成实验组和对照组,实验组经腹腔注射感染泡球蚴,对照组以相同的方法注射生理盐水.分别于感染后2、8、30、90、180和300 d各处死5只小鼠,取肝脏组织,通过HE染色观察病理变化,通过免疫组化观察泡球蚴感染后ICOS的动态改变. 结果 与对照组比较,泡球蚴感染小鼠肝脏ICOS表达升高,表达部位主要在肝细胞浆和肝细胞膜. 结论 泡球蚴感染鼠肝组织ICOS表达增高.ICOS可能参与泡球蚴感染致肝纤维化及肝损伤过程.
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腺病毒载体介导的共刺激分子融合蛋白对实验性自身免疫性心肌炎的作用
目的探讨腺病毒载体介导的共刺激分子融合蛋白CTLA4Ig与ICOSIg联合治疗对实验性自身免疫性心肌炎(EAM)的作用.方法猪心肌肌球蛋白免疫Lewis大鼠制成EAM模型.分别构建CTLA-4胞外域、ICOS胞外域与人IgG Fc段融合的腺病毒表达载体,常规方法生产表达上述融合蛋白的腺病毒用于治疗,免疫第14天注射后观察至第28天.第28天超声心动图检测心脏功能,苏木素-伊红(HE)染色观察心肌炎症程度,Western blot检测心肌CTLA-4、ICOS、ICOSL及B7-1、B7-2蛋白表达水平,ELISA检测血浆IL-2、IL-4和IFN-γ水平.结果CTLA4Ig、ICOSIg单独或联合治疗均使大鼠心功能指标、心肌炎症程度明显改善.Western blot显示联合治疗组CTLA-4、ICOSL及ICOS、B7-1蛋白表达下调,而B7-2表达差异无统计学意义.细胞因子平衡向TH2方向偏离.结论CTLA4Ig及ICOSIg联合阻断共刺激分子通路减轻EAM自身免疫性心肌损伤,改善大鼠心脏功能.其机制可能通过下调心肌组织CTLA-4、ICOS、ICOSL及B7-1蛋白表达.
关键词： 实验性自身免疫性心肌炎 ICOS CTLA-4 基因治疗 融合蛋白 -
儿童急性B淋巴细胞白血病CD4＋CD25highFoxp3＋调节性T细胞亚群改变及意义
目的：探讨急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿CD4＋CD25highFoxp3＋调节性T细胞（ Treg）亚群改变及其在B-ALL免疫逃逸机制中的作用。方法急性期B-ALL患儿42例，正常同年龄对照组28例，分别于化疗前直接取血备检。采用流式细胞检测外周血CD4＋CD25 high Foxp3＋、CD4＋CD25high ICOS＋Foxp3＋、CD4＋CD25high ICOS-Foxp3＋细胞比例及IL-10、TGF-β、IL-35、TGF-βRII、ICOS、CD28蛋白表达水平；荧光定量PCR （ real-time PCR）检测CD4＋T细胞Smad3/4、TIEG1、Itch等mRNA表达；ELISA检测血浆中TGF-β浓度。结果（1）急性B-ALL患儿CD4＋CD25high Foxp3＋Treg细胞比例显著升高（P＜0．05），其中ICOS＋Foxp3＋和ICOS-Foxp3＋细胞比例均明显高于对照组（P＜0．05）， ICOS＋Foxp3＋/ICOS -Foxp3＋比值低于对照组（0．73±0．21 vs 1．87±0．59，P＜0．05）；（2）急性期B-ALL患儿ICOS＋Foxp3＋细胞转录因子Foxp3及抑制性细胞因子IL-10、IL-35和TGF-β表达水平显著上调（P＜0．05），ICOS-Foxp3＋细胞Foxp3表达略有增加，但差异无统计学意义（P＞0．05），其mTGF-β表达明显高于对照组（ P＜0．05）；（3）急性B-ALL患儿血浆TGF-β浓度明显高于对照组[（25.83±12．65） ng/ml vs （8．59±5．73） ng/ml， P＜0．05]，CD4＋T细胞表面TGF-βRII及下游信号分子Smad3/4、TIEG1、Itch表达水平显著上调（P＜0．05），CD4＋CD25highFoxp3＋Treg细胞表面ICOS、CD28表达亦明显增高（P＜0．05）。结论 TGF-β、ICOS、CD28信号过度活化可能是导致急性B-ALL患儿CD4＋CD25highFoxp3＋Treg细胞异常及其亚群比例失调的重要因素。
关键词： 急性B淋巴细胞白血病 调节性T细胞 FOXP3 ICOS CD28 -
滤泡辅助性T细胞与自身免疫性皮肤病的研究进展
滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells，Tfh）是新近发现的CD4＋T细胞亚群中独立的一类细胞，其主要功能是辅助 B 淋巴细胞产生高亲和力抗体，完成体液免疫应答的过程。Tfh 标志性表达趋化因子受体5、可诱导共刺激分子、IL-21、B细胞淋巴瘤分子-6等分子。上述分子异常表达，可导致自身免疫性疾病的发生。现将近几年来有关 Tfh 细胞的研究进展及其在自身免疫性皮肤病发病机制中的作用综述如下。
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ICOS在移植免疫中作用的研究进展
本文综述了可诱导的协同刺激分子在移植免疫中作用的研究现状.
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B7h-ICOS 通路在结核感染中的作用
目的：结核是世界范围内非常严重的公共卫生问题,不同淋巴细胞亚群在结核感染中发挥重要的作用,本研究拟探讨结核杆菌感染后相关细胞亚群的变化,以及 B7h-ICOS 通路对 Th1和Th17亚群的影响。方法分离小鼠肺泡巨噬细胞体外培养并用卡介苗(BCG)和结核杆菌裂解液刺激细胞,检测上清中 IL-23,IL-12,IL-6,IL-1β的浓度。用 BCG 接种小鼠后用流式细胞技术检测 Th1和 Th17阳性细胞,并且使用 ICOS-Ig 阻断 B7h-ICOS 通路然后观察对 T 细胞亚群的影响。结果体外培养小鼠肺泡巨噬细胞并且 BCG 刺激后,发现 BCG 可以刺激 IL-23,IL-12,IL-6,IL-1β的分泌,并且有剂量的依赖关系。但是如果使用裂解的结核杆菌刺激巨噬细胞,发现无 IL-23,IL-12和 IL-1beta的分泌,但是可以发现 IL-6的产生。用 BCG 接种小鼠后可以发现 Th1和 Th17阳性细胞的产生均有增加,如果使用 ICOS-Ig 阻断 B7h-ICOS 通路后发现该通路对于 Th1和 Th17亚群的产生有重要作用,阻断该通路使得 Th1和 Th17亚群产生减少。结论体外刺激小鼠肺泡巨噬细胞可以导致多种细胞因子的分泌,阻断 B7h-ICOS 通路减少了 Th1和 Th17亚群的分化。
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联合阻断CD28/B7和ICOS对同种异体C57BL/6小鼠皮肤移植的影响
目的 探讨CD28/B7共刺激通路阻断剂和ICOS/ICOSL共刺激通路阻断剂对同种异体小鼠皮肤移植的影响.方法实验动物随机分为4组,每组6只,供体、受体均为C57BL/6.CTLA4Ig处理组；ICOS Ig处理组；CTLA4Ig+ ICOS Ig处理组；空白对照组.将C57BL/6小鼠背部全层皮肤移植于同种小鼠中段背部.前3组分别以150mg/kg的抗体经腹腔注射,空白对照组只注射同等量的生理盐水,注射时间为皮肤移植后0、2、4d,术后观察皮肤存活情况.术后6d分别处死各组受体鼠和供体鼠,取受体脾脏淋巴细胞与供体脾脏淋巴细胞作混合淋巴细胞反应( MLR),用MTT法测定细胞活力和细胞增殖反应.术后7d切取皮肤移植物作组织学分析.结果与对照组相比,各阻断剂单独治疗组能明显延长移植物的存活时间(P＜0.05),各阻断剂治疗组淋巴细胞对供体淋巴细胞产生特异性低反应(P＜0.05),能有效抑制淋巴细胞对同种抗原的免疫应答.组织学检查发现,各抗体治疗组移植皮肤结构基本正常.结论CTLA4Ig、ICOS Ig可以抑制免疫应答,诱导移植皮肤发生免疫耐受,延长存活时间.
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CD4~+CD25~+FoXP3~+调节性T细胞及其亚型在结直肠癌组织中分布和临床意义的研究
目的:探讨CD4~+Cff25~+FOXP3~+调节性T细胞(Treg)及其亚型在结直肠癌组织(colorectal carcinoma,CRC)的分布和临床病理特征的关系.方法:收集42例CRC新鲜手术标本,应用冰冻切片、免疫组织化学SP法检测肿瘤组织和癌旁组织中FOXP3~+阳性细胞数,分析其与临床病理特征的相关性;应用双重免疫组化检测FOXP3和ICOS表达,分析FOXP3~+ICOS~+Treg和FOXP3~+ICOS-Treg两种细胞亚型分布情况.结果:CRC患者肿瘤组织中FOXP3分布显著多于癌旁组织,差异显著(P＜0.001);中低分化组Treg细胞数明显高于高分化组(P＜0.01);淋巴结转移组Treg细胞数明显高于无淋巴结转移组(P＜0.05);无远处转移组Treg细胞数明显高于有远处转移组(P＜0.05);FOXP3+ICOS+Treg细胞亚群在CRC组织中高表达,与癌旁组织相比差异显著(P＜0.01).结论:CRC的发生发展与其癌组织局部微环境中Treg数量变化相关,Treg在CRC组织过量表达可能是导致肿瘤免疫逃逸的重要因素之一;抑制CRC微环境中浸润性Treg细胞功能可提高肿瘤局部免疫治疗效果.
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B7-CD28家族成员的免疫调节功能及其新研究进展
近年来,随着对共刺激家族成员的深入研究,人们发现其成员不断扩大,而且它们在免疫反应中的作用也有所不同,本文主要对其家族成员的免疫调节功能及其新研究进展进行综述.
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086 T细胞活化的新共刺激途径ICOS-B7h
近年来发现的共刺激途径ICOS-B7h在免疫应答中的作用正越来越受到重视.本文拟就ICOS-B7h的结构、表达等生物学特性及功能意义作一综述.
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EB病毒BLLF-1基因转染小鼠T细胞淋巴瘤的研究
目的:研究EBV膜蛋白gp350/220的表达对共刺激分子ICOS的影响以及与T细胞淋巴瘤的关系.方法:繁殖饲养BLLF-1转基因昆明鼠以及正常昆明鼠,观察它们淋巴瘤发病率的差异.取发病的BLLF-1转基因昆明鼠脾脏淋巴细胞,用FITC标记的抗gp350/220单克隆抗体进行免疫荧光染色.检测gp350/220是否在该转基因昆明鼠淋巴细胞内表达及其表达部位.对发病转基因昆明鼠组织进行免疫组化染色,并与正常昆明鼠的进行对比分析.用RT-PCR方法检测转基因小鼠共刺激分子ICOS的表达变化.结果:BLLF-1转基因昆明鼠淋巴组织病理性改变与正常昆明鼠有显著差异.免疫荧光检测到该转基因小鼠淋巴细胞表达gp350/220于胞浆和胞膜上,病理学观察发现,发病小鼠淋巴结组织有反应性增生,脾脏淋巴瘤细胞浸润.免疫组化证明为T细胞淋巴瘤,转基因小鼠脾脏、肺脏及肿瘤中ICOS表达显著升高.结论:BLLF-1基因的表达,与该转基因小鼠发生T细胞淋巴瘤有关,并引起共刺激分子ICOS表达的变化,该转基因小鼠的建立,为我们进一步研究BLLF-1基因在T细胞淋巴瘤发病中的作用提供了良好的动物模型.
关键词： Epstein-Barr病毒 BLLF-1基因 淋巴瘤 ICOS -
胃癌组织中T细胞亚群及其ICOS分子的表达及意义
目的 探讨胃癌组织中T细胞共刺激分子ICOS及其亚群的表达及意义.方法 应用流式细胞术检测38例胃癌和21例健康人(对照组)外周血T细胞亚群及其共刺激分子ICOS的表达.结果 胃癌组与对照组比较:CD3+T细胞表达(53.61±13.84)%和(72.07±7.83)%,P＜0.01;CD3+CD4+T细胞表达(29.84±9.71)%和(38.79±5.08)%,P＜0.01;CD3+ICOS+T细胞表达(25.80±10.56)%和(0.82±0.98)%,P＜0.01;CD3+CD8+ICOS+T细胞表达(1.57±1.99)%和(0.02±0.04)%,P＜0.01;CD3+CD8+ICOS-T细胞表达(16.06±6.94)%和(20.56±6.54)%,P＜0.05.胃癌组患者手术前和手术后1周外周血T细胞亚群的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 胃癌患者T细胞数量明显减少,T细胞共刺激分子ICOS表达增高,CD4+T细胞显著减少.
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ICOS/B7RP-1共刺激通路在大鼠慢性移植物失功中作用的研究
目的 研究阻断ICOS/B7RP-1共刺激通路对慢性移植物失功的抑制作用,并探讨其可能的机制.方法 建立大鼠慢性移植物失功的模型,将实验动物分为四组:A组:假手术组;B组:同基因移植组;C组:同种异体移植组(对照组);D组:抗-ICOS单抗注射组.各组动物移植后用CsA10 mg/kg·d 10天避免急性排斥,D组于术后10天后开始运用抗-ICOS单抗2 mg/kg腹腔注射,2次/周至术后90天,分别于术后4w、8w、12w处死大鼠,处死大鼠前抽血查血肌酐,观察肾功能改变情况;取移植肾进行病理学观察,用免疫组织化学法和实时荧光定量PCR检测ICOS蛋白和mRNA在组织中的表达及定位.结果 假手术组和同基因移植组大鼠术后长期存活,两组各观察指标无明显变化.对照组大鼠各时间段移植肾脏Banff评分总分较假手术组和同基因组明显增高,移植肾CAN改变明显.抗ICOS抗体干预后12周时移植肾肾小球可见轻微硬化,肾小管部分扩张,较对照组明显减轻.免疫组织化学和荧光定量PCR结果表明,抗lCOS抗体组大鼠移植肾中ICOS的表达较对照组明显降低.结论 阻断ICOS/B7RP1共刺激通路具有明显的抗移植物慢性损伤的作用.
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SLE患者外周血中CD4+ CXCR5+ T细胞表达ICOS和PD1的相关性研究
本研究检测ICOS、PD-1在SLE患者外周血CD4+ CXCR5+T细胞上的表达水平并分析其与SLE临床特征的相关性.采用流式细胞仪检测60例SLE患者及40例健康对照组外周血中CD4+ CXCR5+ T细胞占CD4+ T细胞的比例,同时检测CD4+ CXCR5+ T细胞上ICOS、PD-1的表达水平,并分析其与SLE疾病活动指数(SLEDAI)、SLE肾脏损害及临床指标之间的相关性.结果显示,SLE患者外周血中CD4+ ICOShighT细胞、CD4+ ICOShighCXCR5+T细胞、CD4+ PD1highCXCR5+ T细胞比例显著高于健康对照组(P＜0.05);CD4+ICOShighCXCR5+T细胞比例与SLE患者的抗dsDNA抗体水平呈正相关(P＜0.05),与SLEDAI评分、免疫球蛋白、C3、C4、ESR、CRP无相关性(P均＞0.05);SLE患者血清IL-21水平较健康对照组显著升高(P＜0.05).提示,循环外周血中生物标志分子高表达的CD4+ CXCR5+ T细胞异常,可能参与SLE的发病.
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GD患者外周血CD4+CD28-T细胞亚群的表型特征及临床意义
检测Graves病(GD)患者外周血CD4+ CD28-T细胞水平及其表面CD45RO/CD45RA及ICOS的表达,探讨CD4+ CD28-T细胞亚群在GD免疫致病机制中的作用.采用三色荧光抗体染色及流式细胞术检测了42例初发GD患者和30例健康者外周血中CD4+ CD28-T细胞的百分率及其表面CD45RO/CD45RA和ICOS表达水平,同时检测其甲状腺功能并进行相关性分析.结果GD患者外周血中CD4+ CD28-T细胞百分率明显高于健康对照组,并高表达ICOS分子,与FT3水平显著正相关;与健康对照组相比,GD患者CD4+ CD28- CD45RO+ T细胞百分率也显著增高,而CD4+ CD28- CD45RA+ T细胞呈下降趋势,FT3、FT4水平与CD4+ CD28-T细胞表面CD45RO的表达率呈正相关,而FT3水平与CD45RA表达呈负相关.结论GD患者外周血CD4+ CD28-T细胞异常增高,表面高表达ICOS分子,具有记忆性细胞的表型特征,与甲状腺功能异常有一定的相关性,CD4+ CD28-T细胞可能是参与GD免疫病理反应的自身反应性T细胞.
关键词： Graves病 CD4+CD28-T细胞 CD45RO ICOS -
ICOS/GL50信号在T细胞依赖性体液免疫应答中的作用
研究ICOS/GL50信号在T细胞体外增殖、细胞因子分泌以及B细胞抗体分泌中的作用,进一步探讨该信号途径在机体体液免疫应答中的作用机制.采用3H-TdR检测GL50-L929转染细胞和特异性鼠抗人GL50单抗对T细胞体外增殖的作用;ELISA法检测GL50-L929转染细胞和抗人GL50单抗对T细胞分泌IL-2、IL-10以及ICOS-L929转染细胞和特异性鼠抗人GL50单抗对PWM介导的B细胞分泌抗体的效应.结果提示GL50-L929转染细胞能够促进经抗CD3单抗活化的T细胞增值和分泌IL-10,而抗GL50单抗可以阻断这些效应.ICOS分子与B细胞上GL50分子的结合上调PWM介导的B细胞分泌抗体而抗GL50单抗则下调这一效应.这些表明,ICOS/GL50信号途径在机体T细胞依赖的体液免疫应答反应中发挥着重要的调节作用.
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尘螨诱导新生儿脐血单个核细胞ICOS与转录因子表达的研究
为了解尘螨(HDM)抗原对新生儿脐血单个核细胞(CBMC)及成人外周血单个核细胞(PBMC)CD3+ICOS+细胞阳性率、转录因子T-bet、GATA-3、Foxp3 mRNA表达水平以及培养上清中IL-4、IL-10、IFN-γ表达水平的影响.用流式细胞术,检测新生儿CBMC、成人PBMC体外经PHA和/或HDM抗原刺激前、后CD3+ICOS+细胞阳性率;用RT-PCR法检测细胞体外经PHA和/或HDM抗原刺激前、后T-bet、GATA-3以及Foxp3 mRNA表达水平;用ELISA法,检测细胞在体外经PHA和/或HDM刺激前、后培养上清液中IL-4、IL-10、IFN-γ表达水平.结果表明,高剂量HDM抗原显著下调CBMC经PHA刺激后的CD3+ICOS+阳性率(P＜0.05),同时也显著上调PHA刺激前其T-bet mRNA表达(P＜0.05),而显著下调该类细胞经PHA刺激后的Foxp3 mRNA的表达(P＜0.05).也显著增加其PHA刺激前的IFN-γ分泌(P＜0.01),减少其PHA刺激后IL-10分泌(P＜0.05).高剂量HDM抗原对CBMC的作用强于PBMC,可下调CD3+ICOS+阳性率,显著上调PHA刺激前CBMC T-bet mRNA表达,增加PHA刺激前IFN-γ的分泌,减少PHA刺激后IL-10分泌,提示早期接触高剂量HDM抗原对机体免疫功能的影响较强,可促进新生儿Th1样反应,高剂量HDM抗原可能通过作用于下调Foxp3 mRNA的表达而下调CD4+CD25+调节性T细胞的功能.
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可诱导共刺激分子(ICOS)在寄生虫感染免疫中的作用
ICOS为近年来新发现的另一类协同刺激分子,是CD28家族的新成员,它与经典的CD28、CTLA-4共同参与对T细胞功能的调节,尤其对已活化的效应性T细胞有重要的调节作用.该文主要综述了ICOS在寄生虫感染免疫中的作用.
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新型共刺激分子B7RP-1的研究进展
B7RP-1(B7 related protein 1)是B7家族的新成员,可持续表达于B淋巴细胞表面.它与其特异性受体ICOS(Inducible costimulator)的结合在机体再次体液免疫应答过程中T细胞的增殖、活化、Th2型细胞因子分泌以及B细胞的增殖、分化、抗体分泌等方面发挥了重要的调节作用.B7RP-1/ICOS信号途径在机体抗感染、抗肿瘤、抗移植排斥等细胞免疫应答过程中也发挥了重要的作用.
