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银杏叶提取物、α-硫辛酸对糖尿病大鼠肾组织中糖基化终产物及其受体RAGE表达的影响
目的 探讨糖基化终产物(AGEs)与其受体RAGE在糖尿病肾病(DN)中的表达和作用机制,以及抗氧化剂银杏叶提取物(EGb)、α-硫辛酸(ALA)对其的作用.方法 链脲菌素(STZ)60 mg/kg一次性腹腔注射建立DN大鼠模型,随机分为DN组(12只,每天腹腔注射生理盐水),EGb组[14只,给予EGb(300 mg/kg)隔天口服治疗]和ALA组[12只,给予ALA(35 mg/kg)隔日腹腔注射],另外10只大鼠以腹腔注射柠檬酸(60 mg/kg)作为正常对照组.分别于第12周和第20周处死动物.检测体重、血糖、肾功能、24 h尿蛋白定量,PAS染色观察肾组织结构改变,分光光度仪检测氧化应激指标,荧光分光光度法检测AGEs含量,RT-PCR、Western blot检测RAGE表达水平.结果 与正常对照组比较,第12周和20周DN大鼠24 h尿蛋白定量增高,肾小球滤过率增加.病理组织染色示肾小球系膜扩张、基质增生、肾小管上皮空泡变性等改变.肾组织匀浆脂质过氧化产物丙二醛(MDA)水平、尿中DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平增加,过氧化物酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)水平下降.血清及肾组织匀浆AGEs含量增加,RAGE mRNA和蛋白表达水平增加.EGb组和ALA组24 h尿蛋白定量减少,病理病变减轻,MDA和8-OHdG水平下降,CAT和GSH增加,AGEs含量减少,RAGE表达下调.结论 DN时循环和肾组织局部AGEs含量增高,RAGE表达上调.EGb和ALA可通过减少氧化应激而抑制AGEs生成及下调RAGE表达,进而改善DN大鼠肾组织结构和肾功能,在防治DN方面有良好的应用前景.
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酸味中药复方对2型糖尿病大鼠主动脉AGEs含量及受体基因表达的影响
目的 观察酸味中药复方对2型糖尿病(T2DM)大鼠主动脉晚期糖基化终产物(AGEs)含量及受体(RAGE)基因表达的影响,探讨其防治糖尿病大血管病变的机制.方法 采取腹腔注射链脲佐菌素(STZ)配合高热量饮食的方法建立T2DM动物模型.将实验用SD大鼠随机分为正常组、模型组、氨基胍(AG)组及中药组.在给药8周和12周分别采用葡萄糖氧化酶法测大鼠空腹血糖(FBG),荧光法测大鼠主动脉AGEs及胶原含量,Real-time PCR法检测大鼠主动脉RAGE基因表达.结果 T2DM大鼠FBG、主动脉AGEs含量及胶原含量、主动脉RAGE基因表达水平均明显高于正常组(P<0.05);中药组大鼠FBG、主动脉AGEs及胶原含量、主动脉RAGE基因表达水平均明显低于模型组(P<0.05).结论 酸味中药复方可能通过抑制糖尿病大鼠主动脉AGEs形成和下调RAGE基因表达实现其防治糖尿病大血管病变目的 .
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糖尿病大鼠血管糖基化终产物含量与其受体和ICAM-1表达的关系
探讨糖尿病大鼠血管组织糖基化终产物（AGEs）含量与其受体（RAGE）和细胞间粘附因子-1（ICAM-1）表达的关系。复制糖尿病大鼠模型，采用荧光法、RT-PCR及原位杂交方法检测主动脉及心肌组织的AGEs含量以及RAGE和ICAM-1基因的表达。发现糖尿病大鼠主动脉和心肌组织AGEs含量升高（P＜0.01）;RAGE和ICAM-1基因表达增强（P＜0.05～0.01）；AGEs含量与RAGE及ICAM-1呈明显正相关（P＜0.01）；氨基胍治疗可缓解上述指标的变化。提示AGEs可诱导RAGE和ICAM-1的表达。推测AGEs -RAGE相互作用是引起糖尿病血管内皮细胞功能紊乱和损伤的关键环节。
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高迁徙率族蛋白B1和糖基化终产物受体与肝癌发生发展的关系
高迁徙率族蛋白B1(hign mobility groupprotein box1,HMGB1)属于高迁移率族蛋白(HMG)家族中的一员,在真核细胞核内表达十分丰富.长期研究认为,HMGB1是典型的非组蛋白染色体蛋白,通过与DNA结合,参与核小体的构建及维持,在转录、复制、重组、DNA修复和维持基因组稳定性的过程中发挥不同的作用.
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晚期糖基化终产物对结肠癌干细胞增殖及凋亡的影响研究
目的 探讨晚期糖基化终产物(AGEs)对结肠癌干细胞 AGEs受体(RAGE)表达及增殖和凋亡的影响.方法 以人SW480结肠癌干细胞为研究对象,不同浓度AGEs及50 μmol/L PD98059 、40 mmol/L二甲双胍(MET)干预结肠癌干细胞后,分别应用 RT-PCR和Western blot 检测24 h细胞RAGE mRNA和RAGE 、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、磷酸化ERK(p-ERK)蛋白表达;CCK-8检测24 h细胞增殖;流式细胞术检测细胞凋亡.结果 应用不同浓度(100 、200 、300 μg/ml) AGEs干预后,与Con组(未加 AGEs )比较,200 μg/ml AGEs 组 RAGE mRNA 和蛋白表达均增加,(p-ERK1/2 )/(ERK1/2)也升高(P＜0.05).PD98059干预后,RAGE蛋白表达及(p-ERK1/2)/(ERK1/2)均降低.与不同浓度(100 、200 、300 、500 μg/ml)BSA组比较,相应浓度(100 、200 、300 、500 μg/ml)AGEs组细胞吸光度(OD)升高(P＜ 0.05),细胞活力分别增加 11.6%、16.3%、13.8%、13.9%.200 μg/ml AGEs 组PD98059干预,细胞OD值下降(P＜0.05) .24 h后,200 μg/ml AGEs组细胞凋亡率与Con组比较,差异无统计学意义(P＞0.05),MET组细胞凋亡率升高(P＜0.05);与MET 组比较,MET+ AGEs组凋亡率降低(P＜0.05);与MET+AGEs组比较,MET+AGEs +PD组凋亡率升高(P＜0.05).结论 AGEs可促进结肠癌干细胞增殖,抑制其凋亡,作用机制可能是通过作用于RAGE,上调其表达量,激活ERK1/2通路来实现.
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糖尿病冠状动脉粥样硬化与外周血单个核细胞糖基化终产物受体表达的关系及他汀类药物对其影响的研究
目的 观察糖尿病冠状动脉粥样硬化程度与外周血单个核细胞(PBMC)上糖基化终产物受体(RAGE)的相关性,以及他汀类药物对其的影响. 方法 选择行冠状动脉造影患者188例,采用RT-PCR和Western blot检测PBMC上RAGE的表达,根据糖代谢状态和他汀类药物使用情况进行分组后,与冠状动脉的病变支数和Gensini积分行相关性分析. 结果 与常规组比较,他汀组PBMC上RAGE mRNA表达量、RAGE蛋白水平、冠状动脉病变支数及Gensini积分均降低,差异有统计学意义.常规组中,糖尿病患者PBMC上RAGE mRNA表达量和RAGE蛋白的水平高于非糖尿病患者(P=0.020,P=0.000).回归分析结果表明,PBMC上RAGE mRNA表达量是冠状动脉多支病变和严重程度的独立危险因素. 结论 PBMC上RAGE的表达与糖尿病冠状动脉粥样硬化密切相关,而他汀类药物可能通过下调RAGE的表达而改善冠状动脉粥样硬化.
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冠心病患者微量白蛋白尿与可溶性糖基化终产物受体的关系研究
目的:研究冠心病患者微量白蛋白尿(MAU)与可溶性糖基化终产物受体(sRAGE)的关系.方法:纳入符合标准的149例患者,根据冠状动脉造影结果分为冠心病组(n=99)和非冠心病组(n=50);并将99例冠心病患者按照有无MAU分为冠心病MAU亚组(n=26)和冠心病非MAU亚组(n=73);比较各组间sRAGE的水平,并使用logstic回归进行分析,观察冠心病患者MAU与sRAGE的关系.结果:sRAGE各组间比较:冠心病组(732.6±133.2)明显低于非冠心病组(1055.5±279.5),冠心病MAU亚组(655.3±121.4)明显低于冠心病非MAU亚组(760.1±127.0),差异均有统计学意义(P均＜0.001).logistic回归分析显示:MAU与sRAGE明显负相关(P=0.018,95%可信区间0.992~0.999).结论:冠心病患者MAU水平与sRAGE明显负相关,sRAGE可能是预测冠心病患者风险的新型生物标志物.
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阿魏酸钠对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物受体mRNA表达的影响
目的探讨阿魏酸钠(sodium ferulate,SF)对糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肾脏皮质糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)mRNA表达的影响.方法对链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的DM大鼠灌胃给予SF110 mg·kg-1·d-1),治疗8周,测定各组大鼠肾重/体重、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、24h尿蛋白定量,并用RT-PCR方法检测肾脏皮质RAGEmRNA的表达,观察肾脏病理改变.结果DM组大鼠肾重/体重,BUN,Scr,24h尿蛋白定量,肾皮质RAGEmRNA的表达显著高于正常对照组;SF组肾重/体重,BUN,24h尿蛋白定量,肾皮质RAGE mRNA的表达显著低于DM组;DM组大鼠肾脏病理显著异常,SF可显著减轻其病理学改变.结论SF可通过抑制肾脏RAGE mRNA的表达,减轻糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)-RAGE之间的相互作用对DM大鼠肾脏产生保护作用.
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地黄多糖对糖尿病肾病大鼠模型的治疗作用及对RAGE/NF-κB信号通路的影响
[目的]探讨地黄多糖（RG）对糖尿病肾病（DN）大鼠模型的治疗作用以及对 RAGE/NF-κB 信号通路的影响。[方法]采用随机数字表法将健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠分为5组（n=10），腹腔注射链脲佐菌素（STZ）构建DN大鼠模型，给予低、中、高3种不同剂量的RG，通过检查体质量变化、空腹血糖、胰岛素水平、血清肌酐、血清尿素氮、24 h尿量及尿蛋白等指标，观察RG对DN大鼠模型的治疗作用；同时采用Western Blot测定各组动物肾脏组织晚期糖基化终末产物特异性受体（RAGE）、细胞核因子-κB（NF-κB）的表达水平。[结果] RG可以显著改善DN大鼠的相关生化指标，增加大鼠肾脏组织中RAGE和NF-κB表达，发挥抗炎作用。[结论]地黄多糖对糖尿病肾病大鼠模型具有保护作用，其机制可能与RAGE/NF-κB信号通路有关。
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缬沙坦对人肾小球系膜细胞糖基化终产物受体表达的影响
目的:本实验探讨缬沙坦对糖基化终产物诱导的人肾小球系膜细胞氧化应激水平及糖基化终产物受体(RAGE)表达的影响.方法:体外常规培养人肾小球系膜细胞,运用糖基化修饰的牛血清白蛋白(AGE-BSA)和缬沙坦进行干预,流式细胞术检测细胞内活性氧(ROS),RT-PCR法检测NADPH氧化酶的亚基p47phox的mRNA表达,RT-PCR和细胞免疫化学法检测RAGE的表达量.结果:缬沙坦干预组人肾小球系膜细胞的ROS产生量、NADPH氧化酶的亚基p47phox mRNA表达量、RAGE表达量均低于AGE-BSA组(P<0.05),且缬沙坦的抑制作用呈浓度和时间依赖性.结论:缬沙坦可能通过降低氧化应激水平来抑制RAGE的表达.
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糖尿病肾病与糖基化终产物受体基因相关性的研究进展
糖尿病是临床上的一种常见病和多发病,糖尿病肾病(DN)是糖尿病为严重的慢性并发症之一,是导致终末期肾脏疾病常见的原因.糖尿病肾病所致的肾衰竭是糖尿病患者的主要死亡原因之一,而且糖尿病肾病在大多数国家也是成为肾衰竭的主要原因[1].糖尿病的病程延长和代谢控制紊乱是糖尿病微血管病变发生与发展的主要因素.
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RAGE基因型在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者颊黏膜中的检测
目的 对2型糖尿病伴慢性牙周炎患者颊黏膜中糖基化终产物受体(RAGE)进行检测,探讨其可能致病位点基因型.方法 分别选取2型糖尿病伴慢性牙周炎患者(DMCP组)、单纯慢性牙周炎患者(CP组)和健康对照组(H组)各50例.采集颊拭子,进行牙周检查,对比牙周状况.从样本中提取DNA,RAGE PCR产物检测,PCR质量控制,限制性内切酶酶切产物,确定可能的基因型.结果 RAGE基因中-429T/C位点和2184A/G位点在DMCP组、CP组和H组中无统计学差异(P＞0.05),而1704G/T位点GG基因型在DMCP组和CP组的表达要高于H组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 RAGE基因中内含子区域1704G/T位点GG基因型在DMCP组和CP组中出现频率高.2型糖尿病伴慢性牙周炎和单纯慢性牙周炎可能与1704G/T位点GG基因型表达有关.
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血必净对脂多糖作用下大鼠腹膜间皮细胞HMGB-1、RAGE及TGF-β1表达的影响
目的:观察血必净对脂多糖(LPS)作用下大鼠腹膜间皮细胞(PMC)高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)、糖基化终产物受体(RAGE)及转化生长因子-β1 (TGF-β1)表达的影响.方法:胰蛋白酶消化法用于PMC的原代培养和传代,经鉴定第三代细胞用于实验并随机分组:正常对照组;不同浓度LPS组(1、10、100 rag/L);不同时间组:10 mg/L LPS作用于PMC 24、36、48 h;血必净组:10 mg/L LPS预孵育2h加入血必净10 g/L再作用34 h.用RT-PCR法检测RAGE-mRNA的表达,Western blot检测RAGE蛋白的表达,ELISA法检测细胞培养上清液中HMGB-1和TGF-β1的蛋白表达.结果:LPS能显著上调PMCRAGE-mRNA和蛋白的表达(P＜0.05),且随LPS刺激时间的延长及LPS浓度的增加,RAGE表达增加;LPS刺激PMC HMGB-1、TGF-β1蛋白表达显著高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);血必净可抑制LPS所致的HMGB-1和RAGE的表达,并下调TGF-β1的表达.结论:HMGB-1与其受体RAGE可能通过上调TGF-β1参与腹膜纤维化的发生,而血必净下调HMGB-1、RAGE及TGF-β1的表达,为临床防治腹膜纤维化提供新思路.
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高糖对大鼠腹膜间皮细胞HMGB－1／RAGE信号通路表达的影响
目的：探讨在体外高糖对大鼠腹膜间皮细胞（PMC）高迁移率族蛋白B－1（HMGB－1）、糖基化终产物受体（RAGE）和转化生长因子β1（TGF－β1）表达的影响。方法胰蛋白酶消化法用于PMC的原代培养和传代，经鉴定第三代细胞用于实验并随机分组：正常对照组；不同浓度葡萄糖组（1．5％、2．5％、4．25％）；不同时间组：2．5％ LPS作用于PMC 24、36、48 h。用RT－PCR法检测 RAGE mRNA 的表达，Western印迹法检测 RAGE 蛋白的表达，酶联免疫吸附（ ELISA）法检测细胞培养上清液中HMGB－1和TGF－β1的蛋白表达。结果①高浓度葡萄糖能显著上调PMC RAGE mRNA和蛋白的表达（ P＜0．05），且呈时间浓度依赖， RAGE 表达增加；②高浓度葡萄糖刺激 PMC HMGB－1、TGF－β1蛋白表达显著高于正常对照组（ P＜0．05），且随刺激时间延长，均表达增加，与RAGE表达趋势一致；③HMGB－1及其配体 RAGE 可能参与诱导 PMC TGF－β1的表达。结论 HMGB－1／RAGE信号通路参与了高糖所致腹膜损伤的病理生理过程，并可能通过上调TGF－β1参与腹膜纤维化的发生。
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不同复苏方式对失血性休克大鼠脑组织S100B及糖基化终产物受体的影响
目的 探讨不同复苏方式对未控制出血致失血性休克大鼠脑组织中晚期糖基化终产物受体(RAGE)及其配体S100B蛋白的影响.方法 54只SD大鼠随机分成空白对照(C)组、限制性液体复苏(LR)组、常规液体复苏(TR)组,模拟未控制出血的失血性休克大鼠模型,进行不同方式的液体复苏,分别经历造模休克期、急救复苏期、止血治疗期、观察期,并在观察期1、6及12 h采血、处死大鼠,检测各组大鼠脑组织S100B蛋白、RAGE含量以及血清丙二醛(MDA)和总超氧化物歧化酶(T-SOD)含量.结果 在观察期1h,S100B蛋白及RAGE在LR组、TR组高于C组(P＜0.01),到了观察期6、12h,S100B蛋白含量比较为TR组＞LR组＞C组,且差异有统计学意义(P＜0.01).而在观察期各个时间点,各组MDA在脑组织中含量比较均为LR组＞TR组＞C组,且各组之间比较差异有统计学意义(P＜0.01).而同样在观察期各个时间点,各组T-SOD在脑组织中含量比较均为C组＞LR组＞TR组,且各组之间比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 限制性液体复苏同常规液体复苏模式相比可使失血性休克大鼠脑组织S100B蛋白的表达减缓,S100B蛋白及RAGE表达可能跟机体氧化应激水平或缺血-再灌注损伤相关.
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利拉鲁肽下调糖尿病 ApoE-/-小鼠主动脉糖基化终产物受体表达并减轻动脉粥样硬化
目的：观察利拉鲁肽干预能否调节糖尿病 ApoE 基因敲除(ApoE-/-)小鼠主动脉糖基化终产物受体(RAGE)的表达,进而影响动脉粥样硬化病变程度。方法30只雄性 ApoE-/-小鼠分为3组：对照组、糖尿病组和糖尿病+利拉鲁肽组。所有小鼠高脂饲料喂养。链脲佐菌素(STZ,55 mg·kg-1·d-1)腹腔注射连续两天制备糖尿病,利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽(0.4 mg·kg-1·d-1)。9周后,取血测定糖基化终产物(AGEs)、可溶性糖基化终产物受体(sRAGE)、基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)、总胆固醇、三酰甘油水平,并取完整主动脉测定 RAGE 的表达,使用苏丹Ⅳ染色评估主动脉粥样硬化面积。结果与对照组相比,糖尿病组小鼠血清 AGEs 水平明显升高,主动脉 RAGE 表达明显升高,斑块总面积明显增加；与糖尿病组小鼠比较,糖尿病+利拉鲁肽组小鼠血清 AGEs 水平明显下降,SDF-1α水平明显升高,主动脉 RAGE 表达明显下降,斑块总面积明显减少。结论利拉鲁肽下调糖尿病 ApoE-/-小鼠主动脉 RAGE 表达,并减轻动脉粥样硬化病变程度。
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骨关节炎中介导软骨细胞代谢失衡的相关信号通路研究进展
近年的研究使我们认识到骨关节炎（ OA）是在机械性和生物性因素共同作用下，关节软骨细胞、细胞外基质与软骨下骨的合成与分解的生理平衡失调的结果。多种炎症介质、基质成分和机械刺激共同作用于关节细胞从而导致关节软骨的分解代谢明显大于合成代谢，这些介质都是通过特异性地与其受体结合传递信号进入细胞核，启动基质金属蛋白酶（ MMPs ）和炎症基因的转录和表达来发挥作用的。因此通过研究相关的细胞信号转导通道，揭示OA的发病机制并从中找寻有效的治疗靶点，为研发有效防治OA的药物开辟了新的思路。在本文中作者以文献回顾的方式，总结在OA发生发展过程中与其相关的主要信号通路的研究进展。
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RAGE及其剪接变体与糖尿病血管并发症
糖尿病血管病变是一种多因素疾病.糖基化终产物(AGE)与其受体(RAGE)相互作用在糖尿病血管病变的发展中起重要作用.RAGE转基因的糖尿病小鼠其肾脏病变更严重,应用AGE阻滞剂可阻断并发症的发生.目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外信号及核因子,这些因素也被认为是糖尿病并发症的危险因素.通过分析RAGE多聚核糖体mRNA发现了3种主要的剪接变体:截去C端型、截去N端型和已知的全长型.人们把前者即可溶型RAGE命名为内源分泌型RAGE(esRAGE),esRAGE可捕获AGE配体,中和AGE对内皮细胞的损伤活性,提示其有潜在的保护糖尿病性血管损伤的作用.
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晚期糖基化终产物受体特异性小干扰RNA对致纤维化细胞因子生成的抑制作用
目的 晚期糖基化终产物受体(the receptor of advanced glycation end products,RAGE)特异性小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)能在肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSCs)T6内抑制RAGE、α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)和Ⅰ型胶原mRNA和蛋白的表达,其在HSCs的激活和胶原的形成中发挥着重要的作用.探讨RAGE特异性siRNA在原代大鼠HSCs中对致纤维化细胞因子生成的影响.方法 构建RAGE特异性siRNA表达载体,分离培养原代大鼠HSCs,将重组载体转染入原代大鼠HSCs,以空白组和转染非特异性siRNA表达载体pAKD-NC组为对照,分别用PCR法和Western blot检测各组原代HSCs RAGE、β1转化生长因子(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)mRNA及蛋白的表达.结果 转染特异性siRNA表达载体pAKD-GR126的原代HSCs RAGE mRNA和相对分子质量为42000的RAGE蛋白的表达分别为空白组和pAKD-NC组的(42.32±6.16)%、(43.24±7.50)%和(51.06±13.79)%、(47.94±5.36)%,差异有统计学意义(P<0.05).同时TGF-β1 mRNA和蛋白的表达率分别占空白组和pAKD-NC组的(43.72±0.76)%、(44.75±3.78)%和(45.35±2.03)%、(47.71±3.32)%(P<0.05),CTGF mRNA和蛋白的表达分别是空白组和pAKD-NC组的(39.32±7.22)%、(39.50±4.58)%和(42.58±5.95)%、(43.74±2.16)%,差异有统计学意义(P<0.05).结论 RAGE特异性siRNA可抑制原代大鼠HSCs RAGE基因的表达,并能有效抑制致纤维化细胞因子的生成.
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痛风舒胶囊治疗痛风性关节炎的疗效及机制分析
目的 探讨痛风舒胶囊治疗痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)的疗效及对血清中高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)和糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)水平的影响.方法 选取符合条件GA患者88例,随机分为对照组和治疗组各44例.对照组口服美洛昔康分散片,治疗组在对照组基础上口服痛风舒胶囊;比较2组症状、体征积分、复发率及临床疗效,检测患者血清中HMGBl和RAGE水平.结果 治疗后,治疗组症状和体征评分及血清中HMGBl和RAGE水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗组治疗后4周和8周痛风性关节炎复发率均低于对照组,治疗总有效率(95.45％)高于对照组(77.27％),差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 在常规西医基础上,痛风舒胶囊治疗GA的疗效明显,下调患者血清中HMGB1和RAGE水平可能是其疗效途径之一.
