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ING1表达产物、MDM-2、p53与肿瘤
人类基因组(测序)计划完成之后，将跨入蛋白质组的新时代，深入探讨基因的功能及其相互关系是有关学者面临的时代课题。多种基因之间存在复杂的竞争、协同、反馈等调控网络，对医学难题之一的肿瘤的发生发展及恶化有重要作用。新近发现侯选抑癌基因ING1与p53有相互依赖作用，p53与mdm2基因之间相互调节等结论提示，围绕p53基因的复杂调控网络尚待明确。在多基因立体交错的调控网络里，揭示某一环节会有助于深入理解肿瘤的发生发展机制，便于更好地防治肿瘤。
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MDM2SNP309T/G基因多态性与弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关性分析
目的 MDM2基因是TP53基因重要的负反馈调节因子.既往研究表明MDM2异常扩增或蛋白过表达可以引起p53功能失活并终导致恶性肿瘤的发生.本研究旨在探讨MDM2 SNP309T/G基因多态性与弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)患者临床特征及预后的关系.方法 以399例DLBCL患者为研究对象,采用PCR联合Sanger测序法检测其MDM2 SNP309T/G基因型,分析MDM2 SNP309T/G基因多态性与患者临床特征和预后的关系.结果 399例患者中SNP309基因TT型81例(20.3％),GT型209例(52.4％),GG型109例(27.3％).SNP309T/G基因型与患者年龄、性别、分期、分子分型和乳酸脱氢酶(LDH)水平等临床特征无明显关联(P＞0.05),但与一线化疗疗效相关联,TT/GT型较GG型的总有效率更高,x2=5.910,P=0.015.全组中位随访65.7(2.0～202.6)个月,399例患者中172例(43.1％)出现疾病进展或复发,149例(37.3％)死亡.TT/GT型与GG型相比,5年无进展生存率(62.9％ vs 61.9％,x2=0.030,P=0.862)和5年总生存率(64.7％ vs 64.8％,x2=0.085,P=0.771)差异均无统计学意义.亚组分析显示,在国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分3～5分亚组中,TT/GT型5年总生存率为50.4％,高于GG基因型的32.3％,差异有统计学意义,x2=4.477,P=0.034.Cox多因素分析显示,MDM2 SNP309GG型、non-GCB分子分型、β2微球蛋白升高及治疗无效是这部分患者预后不良的危险因素.对IPI评分3～5的亚组进一步分组分析,结果发现在CHOP/CHOP样治疗组,TT/GT基因型5年总生存率明显优于GG基因型患者,差异有统计学意义,x2=5.498,P=0.019;而在R-CHOP/CHOP样治疗组,这种优势趋势明显下降,差异无统计学意义,x2=2.705,P=0.100.结论 MDM2 SNP309T/G基因多态性能够预测DLBCL患者一线化疗的疗效,TT/GT基因型与GG型患者相比,一线治疗总有效率更高.对于高危患者(IPI 3～5分),GG基因型可能与预后不良相关,而利妥昔单抗可能能够改善这部分人群的预后.
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MDM2基因与乳腺癌研究进展
MDM2(Murine Double Minute)初是在自发转化的成纤维细胞中发现的,可与p53蛋白结合,抑制p53介导的转录活性和阻止p53诱导凋亡的作用,引起肿瘤发生.人体许多肿瘤中都存在MDM2基因的扩增表达,且表达程度往往与肿瘤的临床分级、病理分期、是否转移有关.目前,已证实MDM2基因加速乳腺癌恶性转化,研究结果表明,乳腺癌的疗效与MDM2蛋白的表达程度有关.本文对近年来有关MDM2基因在乳腺癌中的研究作一综述,探讨其与乳腺癌的生物学行为、预后、治疗的关系.
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大肠癌中mdm2表达与临床相关性的研究
目的:探讨mdm2在大肠癌中表达与临床相关性的关系.方法:采用免疫组织化学方法研究93例大肠癌组织中MDM2蛋白表达水平及其与P21蛋白表达的临床相关性.结果:我们观察到MDM2表达在临床分期中有显著差异(P＜0.05).MDM2蛋白表达与远处转移显著相关(χ2=15.977,P=0.000).MDM2表达与P21表达成正相关(P=0.023,r=0.210).单因素的统计学分析结果表明临床分期、远处转移、MDM2蛋白表达、P21蛋白表达、治疗等单项均可以作为影响患者生存时间的危险因子.多因素Cox回归生存分析结果表明临床分期、远处转移、MDM2蛋白表达、治疗4项对结直肠癌患者的生存时间有影响.结论:mdm2基因的表达与癌症的恶性演进呈正相关;mdm2基因的表达与P21表达成正相关.
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核工业某厂放射工作人员与非放射工作人员的MDM2基因表达调查与分析
目的 探讨核工业某厂放射工作人员与非放射工作人员辐射敏感基因表达的差异.方法 采集了3名健康人外周血进行60co γ射线照射,建立辐照后鼠双微体基因2(MDM2)表达的剂量-效应关系,抽取核工业某厂96名工作人员(49名放射工作人员、47名非放射工作人员)外周血,利用实时荧光定量PCR技术检测放射工作人员外周血中MDM2基因的表达情况.结果 在0～2 Gy剂量范围内,MDM2的表达水平随照射剂量增加而上升.某厂96名工作人员外周血MDM2基因表达水平的检测分析结果表明,非放射工作人员年龄因素对外周血MDM2基因表达无影响(F=2.11,P＞0.05);放射工作人员外周血MDM2基因表达与非放射工作人员相比,差异具有统计学意义(t=7.78,P＜0.05).结论 电离辐射可以诱导人离体外周血MDM2基因表达改变,且基因表达与照射剂量存在一定的剂量相关性,MDM2有望成为核工业放射工作人员健康调查的敏感指标.
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MDM2、SPIN1 mRNA 在喉癌组织中的表达及其相关性研究
目的：研究MDM2、SPIN1 mRNA在喉癌组织中的表达，并探讨其相关性。方法收集37例喉癌患者手术切除的喉癌组织标本进行相关指标检测，另取癌旁正常组织作为对照。采用RT-PCR法分别检测标本中 MDM2、SPIN1 mRNA的表达水平，并进行对比分析。结果喉癌组织MDM2 mRNA表达高于正常组织（ P ＜0．01），且病理分化程度越高，其表达越高；SPIN1 mRNA表达与病理分化程度无显著相关性（ P ＞0．05）。结论 MDM2 mRNA可能与喉癌进程有直接关系，而SPIN1 mRNA与喉癌无显著相关性。
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膀胱癌细胞凋亡与MDM2和P53基因表达的意义
目的:研究膀胱癌细胞凋亡、MDM2、P53基因表达的意义.方法:采用免疫组织化学方法及TUNEL法检测11例"正常膀胱黏膜"和83例膀胱移行细胞癌中MDM2、P53基因的表达及细胞凋亡指数.结果:P53阳性率为50.6%,MDM2阳性率为59.03%,AI=1.433 5±0.386 3.MDM2阳性表达与病理分级及临床分期呈负相关(R=-0.263,P=0.016及R=-0.388,P=0.001);P53阳性表达与病理分级及临床分期呈正相关(R=0.492,P=0.001;R=0.341,P＜0.01);MDM2、P53三种蛋白间表达无相关性;AI与MDM2呈负相关(R=-0.226,P=0.042);AI与病理分级及临床分期呈正相关(R=0.642,P=0.000;R=0.455,P=0.000);AI与P53无相关性.AI、P53、MDM2的表达与5 a生存率有关.结论:联合运用临床分期及病理分级并检测P53、MDM2可用于判断膀胱移行细胞癌的预后.
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共表达野生型p53及siRNA-mdm2质粒的构建及其在PC-3细胞中的表达
目的:构建可同时表达野生型p53(wt-p53)及siRNA-mdm2的重组真核表达载体用于激素非依赖性前列腺癌的联合基因治疗.方法:利用亚克隆、T-A克隆和PCR技术合成并构建pcDNA3.1-p53、siRNA-mdm2、p53/siRNA-mdm2和siRNA-scramble重组质粒.脂质体法将上述重组质粒转染至PC-3细胞,半定量RT-PCR和Western blotting检测共表达质粒对mdm2和p53表达的影响,MTT法检测共表达质粒转染后PC-3细胞增殖活性.结果:克隆出wt-p53全长及带有U6启动子的siRNA-mdm2序列,经DNA测序证实序列正确,通过连接成功构建上述真核重组表达载体;转染细胞48 h后可见siRNA-mdm2组GFP明显表达;RT-PCR和Western blotting检测显示转染共表达质粒后PC-3细胞中wt-p53表达增强,mdm2表达下调;MTT检测显示共表达质粒转染后PC-3细胞生长抑制率为40.4%.结论:成功构建p53与siRNA-mdm2共表达质粒,共表达质粒可抑制前列腺癌细胞PC-3的增殖.
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人类mdm2基因多态性与非小细胞肺癌临床症状及病理类型的关联性
目的:探讨中国北方汉族人非小细胞肺癌(NSCLC)临床症状及病理类型与mdm2基因多态性的关联性.方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)方法检测88例NSCLC患者的mdm2基因型(GG,AG和AA),并通过Pearson卡方检验及Woolf方法计算相对风险度(OR)及95%可信区间(95%CI),验证mdm2基因多态性与各临床症状及病理类型之间的关联性.结果:mdm2基因单核苷核多态性(SNP)(rs1196337:A/G碱基互换)的AA基因型与NSCLC的咳嗽症状呈显著相关(P＜0.05),AA基因型频数分布高于GG和AG基因型.结论:mdm2基因多态性与NSCLC的咳嗽症状高度相关.
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MDM2反义寡核苷酸联合紫杉醇对乳腺癌MCF-7细胞株的作用
目的:探讨靶向MDM2反义寡核苷酸(ASON)联合紫杉醇对乳腺癌MCF-7细胞株的影响.方法:合成一段与MDM2 mRNA特异性结合的反义寡核苷酸和与反义寡核苷酸有4个碱基不同的的错义寡核苷酸(MON),脂质体2000介导不同浓度的MDM2ASON转染MCF-7乳腺癌细胞系,转染的乳腺癌细胞通过1μmol/L紫杉醇药物处理后,采用RT-PCR和Western Blot方法检测MDM2ASON联合紫杉醇的协同作用及对乳腺癌MCF-7细胞株的抑制效率,MTT观察给药后MCF-7细胞的增殖能力和药物敏感性.结果:MDM2反义寡核苷酸联合紫杉醇明显下调MDM2 mRNA及MDM2蛋白表达水平,抑制MCF-7细胞的生长,随着MDM2 ASON浓度的增加,MDM2表达越来越低,协同作用越来越强,呈剂量依赖关系,A500联合紫杉醇的协同作用明显,MTT显示紫杉醇处理的转染MCF-7细胞增殖抑制率明显增高,A500抑制增殖作用明显,抑制率达(13.0±0.84)％.结论:不同浓度MDM2 ASON转染后的乳腺癌MCF-7细胞,等浓度紫杉醇处理后,乳腺癌MCF-7细胞MDM2表达明显降低,细胞凋亡增加,,MDM2 ASON联合紫杉醇对MCF-7细胞有协同作用,提高了乳腺癌MCF-7细胞对紫杉醇的药物敏感性.
关键词： mdm2基因 反义寡核苷酸 紫杉醇 乳腺癌MCF-7细胞 -
靶向 MDM2反义寡核苷酸对乳腺癌 MCF-7细胞株紫杉醇药物敏感性的影响
目的：探讨靶向MDM2基因的反义寡核苷酸（ ASON）对MCF-7细胞株乳腺癌紫杉醇药物敏感性的影响。方法人工合成一段针对MDM2 mRNA的反义寡核苷酸及错义寡核苷酸，采用脂质体介导MDM2 ASON转染MCF-7乳腺癌细胞系，RT-PCR和Western blot方法检测其抑制效率，MTT观察细胞给药后的增殖能力。结果 MDM2 ASON转染细胞，给予紫杉醇处理后，MDM2 mRNA和蛋白表达下调，其中A500下调显著，细胞增殖抑制率明显增高，其中A500抑制率高达（13.0±0.84）％。结论 ASON转染细胞后，下调MDM2的表达，促进凋亡，提高了对紫杉醇的敏感性，为乳腺癌治疗提供了新疗法。
关键词： 乳腺癌细胞MCF-7 药物敏感性 反义寡核苷酸 mdm2基因 紫杉醇 -
MDM2基因SNP309可能与早发性乳腺癌易感性无关:福建病例-对照研究
背景与目的:MDM2基因是p53基因的负性调控因子,其SNP309遗传多态性可能与乳腺癌发病风险有关,本研究探讨SNP309多态性在福建早发性乳腺癌人群中的分布及其与乳腺癌发病风险的相关性.方法:对123例早发性乳腺癌患者(发病年龄≤35岁)和101例正常对照者进行MDM2基因SNP309(T>G,rs2279744)的PCR扩增,并采用时间飞行质谱分析(MALDI-TOF-MS)法鉴定多态性的基因型,比较基因型分布和发病风险的关系;危险度OR及95%CI应用非条件Logistic回归分析计算.结果:MDM2基因SNP309多态性基因型在正常对照组和病例组中的分布频率分别为TT:28(27.7%)/26(21.1%),TG:50(49.5%)/61(49.6%),GG:23(22.8%)/36(29.3%);两组间分布频率差异无统计学意义(P>0.05).Logistic回归分析表明,在早发性乳腺癌人群中,以rs2279744的TT基因型为参照,含G基因型(TG,GG)未显著性地提高乳腺癌的发病危险,OR=1.358(95%CI:0.706～2.614,P>0.05).结论:MDM2基因SNP309(T>G,rs2279744)多态性可能与福建地区汉族人群早发性乳腺癌的遗传易感性无关,其作为低外显率的乳腺癌易感基因位点尚不明确,作为未来临床基因筛查的候选指标还需谨慎.
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mdm2/p53与肿瘤
抑癌基因和癌基因的失调导致肿瘤发生的观点已得到了广泛的共识.p53是研究多的抑癌基因,野生型p53基因(wtp53)具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化,从而抑制肿瘤发生的功能[1].
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原位分子杂交检测尖锐湿疣病损中鼠双微体2基因的表达
目的:通过研究尖锐湿疣病损中鼠双微体(MDM)2基因的表达情况,探讨MDM2在尖锐湿疣过度增殖及潜在癌变中的作用.方法:采用原位分子杂交方法检测32例尖锐湿疣患者病损和10名正常人皮肤组织中MDM2 mRNA的表达情况,同时用PCR法检测人乳头瘤病毒(HPV)型别.结果:32例外阴尖锐湿疣患者病损中MDM2 mRNA阳性表达22例,占68.75%,其中,HPV6/11型18例,HPV16/18型4例.正常皮肤组织中未检测到MDM2基因表达.结论:MDM2基因的异常表达可能与尖锐湿疣过度增殖及潜在癌变有关,但其与HPV型别的关系尚须作进一步的研究.
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P53、Bcl-2、MDM2和P21在口腔鳞状细胞癌中的表达及相关研究
鳞状细胞癌是口腔中常见的恶性肿瘤(约占口腔癌瘤80%以上),其生物学行为较为特殊,难以预测.研究表明,鳞状细胞癌是多基因性的疾病,在其发生发展过程中有多种基因参与调控,包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活.其中P53、Bcl-2、MDM2和P21基因与鳞状细胞癌的发生、发展有密切关系,它们在口腔鳞状细胞癌(OSCC)的发生发展中既互相影响,又相对独立,因此,通过对上述基因不断深入地研究可为OSCC的治疗提供新思路.
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PTEN、MDM2和c-erbB-2 基因在膀胱移行细胞癌中的表达及相关性研究
目的 探讨PTEN、MDM2和c-erbB-2基因在膀胱移行细胞癌发生发展中的临床意义.方法 采用RT-PCR技术,检测32例膀胱移行细胞癌癌组织、癌旁组织及正常膀胱组织中PTEN、MDM2、c-erbB-2基因的表达.结果 PTEN、MDM2和c-erbB-2在膀胱癌组织中阳性表达率分别为31.3%、50.0%、78.1%(P＜0.05).PTEN在正常组织中呈高表达,随肿瘤分级、分期的增加呈递减趋势(P＝0.002).MDM2在正常组织中表达率是3.1%,而在G1级膀胱癌组织中呈高表达,并且随肿瘤分级、分期的增加呈递减趋势(P＜0.01).c-erbB-2在正常组织中不表达,而在肿瘤组织中呈高表达,并且随肿瘤分级、分期的增加呈递增趋势(P＜0.01).PTEN与MDM2表达、c-erbB-2表达均呈负相关(=-0.572,P＝0.015;=-0.653,P＝0.025),MDM2与c-erbB-2无相关性(P＞0.05).结论 PTEN、MDM2和c-erbB-2基因的表达异常及协同作用在膀胱移行细胞癌的发生和发展过程中起重要作用.
关键词： 膀胱移行细胞癌 PTEN基因 mdm2基因 c-erbB-2基因 -
膀胱癌中PGP、MDM2、p53基因表达的意义
目的探讨膀胱癌组织中Pgp、MDM2、p53基因表达的意义.方法采用免疫组织学方法检测83例膀胱移行细胞癌中Pgp、MDM2、p53基因表达的情况.结果 Pgp阳性表达率为71.08%,p53阳性表达率为50.6%,MDM2阳性表达率59.03%, MDM2阳性表达与膀胱癌病理分级及临床分期呈负相关(γ=-0.263,P=0.016及γ=-0.388,P=0.001);p53阳性表达与膀胱癌病理分级呈正相关(γ=0.492,P=0.001);Pgp阳性表达与其病理分级及临床分期无相关性;Pgp、MDM2、p53 3种蛋白表达间无相关性.AI、p53、MDM2表达与患者5年生存率有关.结论检测Pgp可指导膀胱癌化疗药物的选择;运用膀胱癌临床分期及病理分级并检测其p53、MDM2表达,可判断膀胱移行细胞癌的预后.
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MDM2基因启动子区40-bp插入/缺失多态性与宫颈癌易感性相关研究
目的:研究MDM2基因启动子区的40-bp插入/缺失多态性与散发宫颈癌(CC)易感性的相关性.方法:应用PCR和琼脂糖凝胶电泳结合EB显色方法显示521bp和481 bp两条条带,以此检测368例CC患者(病例组)和421例健康妇女(对照组)插入/缺失基因型频率,统计分析其与CC的关联性.结果:两组妇女年龄无显著差异,吸烟、饮酒情况存在显著性差异(P<0.05).基因分型结果显示:患者中插入/插入型(Ins/Ins),插入/缺失型(Ins/Del)和缺失/缺失型(Del/Del)基因型频率分别为0.375,0.492和0.133,健康对照组分别为0.484,0.423和0.093.基因型为Ins/Del和Del/Del的个体CRC易感性明显增高(OR=1.51,95%CI:1.11~2.03,P=0.009)(OR=1.86,95%CI:1.16~2.98,P=0.01).结论:本组人群中MDM2基因启动子区40-bp插入/缺失多态性与宫颈癌发生存在关联,这种关联在年龄因素中并不明显,而在吸烟、饮酒情况差异显著.
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胃黏膜病变中突变型p53、Mdm2和PCNA蛋白表达及与幽门螺杆菌感染的关系
目的 探讨胃黏膜病变中突变型p53、Mdm2、增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白的表达及其与幽门螺杆菌(Hp)感染的关系.方法 应用免疫组化PV-9000法染色及Giemsa染色检测胃黏膜病变中突变型p53、Mdm2、PCNA蛋白的表达和Hp感染情况.结果 在慢性浅表性胃炎(CSG)、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生(CAG伴IM)、不典型增生(Dys)及胃癌(GC)中,突变型p53、Mdm2、PCNA阳性表达随病变发展而逐渐升高,突变型p53在CSG组高于GC组,GC组高于CAG伴IM组(P均＜0.05).不同胃黏膜病变之间Mdm2比较均有统计学差异(P＜0.05).在同一病变中Hp阳性者突变型p53、Mdm2、PCNA阳性表达一般高于Hp阴性者,突变型p53在CAG伴IM组Hp阳性与阴性者间有统计学差异(P＜0.05),PCNA和Mdm2在Dys组Hp阳性与阴性者有统计学差异(P＜0.05).GC组中突变型p53、Mdm2、PCNA蛋白表达无相关关系.结论 突变型p53、Mdm2和PCNA蛋白的表达及Hp感染共同参与胃黏膜病变的发生、发展.
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子宫颈上皮内瘤样病变及鳞癌中p53与MDM2表达及相关性
目的了解子宫颈上皮内瘤样病变(CIN)及鳞癌(SCC)中p53与MDM2表达及相关性.方法用免疫组化SP法检测MDM2及p53蛋白在正常宫颈上皮、CIN、SCC中的表达,共76例.结果①随着宫颈病变加重,MDM2、p53表达率均渐增高,二者在正常宫颈、CIN、SCC的表达率分别为:MDM2的表达为0、13.64%、44.12%;p53的表达为5.00%、18.18%、47.06%.MDM2、p53在浸润癌组较CIN及正常宫颈组明显增高.②MDM2的表达与p53的聚积在统计学上未显示出有相关性.结论MDM2、p53可能参与宫颈癌的发生、发展,对宫颈癌的诊断和治疗具有一定意义.
