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我国药物非临床安全性研究与评价面临的机遇与挑战/代谢物的遗传毒性评价与ICH会议的动向
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FK系列化合物的早期毒性评价/hERG钾离子通道表达系统的建立及其对药物致QT间期的影响/NatA-50的遗传毒性试验
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齐多夫定对原代大鼠肝细胞的毒性评价/人支气管上皮细胞5-脂氧合酶的表达与联苯胺的活化及细胞毒性/肾上腺StAR/P450scc介导乙醇孕期暴露所致的IUGR发生机制/四氯化碳肝脏毒性机制的研究进展
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急性光气中毒引起精神症状2例/全氟异丁烯急性毒性评价/急性有机磷中毒AChE活性及ACh含量变化的相关性/抗虫灵对大鼠脑组织及肝脏生物转化酶的影响/有机磷中毒中间型综合征14例报告
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928合成航空润滑油急性毒性评价/抗氧化剂对气体培养细胞的超微弱自主发光/舰艇用木质建材释放物毒性比较/舰艇用防火漆热解气急性吸入毒性试验/两种舰船饮水舱涂料的卫生鉴定及毒性评价
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郑州市某污水处理厂尾水毒性评价
目的 探讨郑州市某污水处理厂进出水的急性毒性和遗传毒性.方法 采集该厂进水、二级出水和三级出水,利用发光细菌毒性测试法检测进出水的急性毒性,利用蚕豆根尖微核试验检测进出水的遗传毒性.结果 进水、二级出水和三级出水对发光菌的抑光率分别为(33.96±7.51)%、(14.32±7.36)%、(7.24±5.58)%,二级出水和三级出水对发光菌的抑光率低于进水(F=12.159,P=0.008).蚕豆根尖微核细胞率分别为(12.67±2.08)‰、(6.33±1.53)‰和(2.67±0.58)‰,污染程度分别为重度污染、轻度污染和基本无污染,二级出水及三级出水蚕豆根尖微核细胞率低于进水(F=56.850,P<0.001).结论 进水经处理后急性毒性及遗传毒性显著下降,但对环境仍具有一定的生态风险性.
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阳离子表面活性剂与戊二醛复合消毒剂毒性评价
目的 了解一种阳离子表面活性剂与戊二醛复合消毒剂的安全性,评价其毒性.方法 采用急性经口毒性试验、皮肤刺激试验、急性眼刺激试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验等评估复合消毒剂的安全性.结果 该复合消毒剂原液急性经口毒性试验LD50>5000 mg/kg;对完整皮肤和眼无刺激性;各剂量组小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率和精子畸形率与阴性对照相比无显著性差异,与阳性对照差异显著.结论 该复合消毒剂无毒性,安全性良好.
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磷脂酰肌醇聚糖A类基因突变检测方法的研究进展及其应用
遗传毒性检测是化学品安全评价和健康风险评估的重要内容。经典遗传毒性检测方法,如:鼠伤寒沙门菌回复突变试验( Ames试验)、染色体畸变分析和微核试验已经广泛地应用于毒物、药物的筛选和遗传毒性评价。近年来,一些新的遗传毒性试验相继发展并逐渐应用于化学品安全评价。磷脂酰肌醇聚糖 A 类( phosphatidylinositol glycan class-A, Pig-a)基因突变分析是基于体细胞基因突变的新的体内遗传毒性检测方法[1]。 Pig-a基因突变不仅可用于化学物急性暴露引起的遗传毒性识别,也可用于化学物慢性、亚慢性暴露所引起的遗传毒性筛查,且符合当前国际上对于实验动物使用所倡导的3R 原则,即:减少( reduction )、替代(replacement)和优化(refinement)。因Pig-a基因突变可采用流式细胞仪检测,灵敏、高效、成本低、操作简单、适用于高通量分析的需求,相继被经济合作与发展组织( Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)等国际组织推荐为遗传毒性评价的标准组合试验[2]。因此,笔者综述了Pig-a基因突变检测方法研究进展和应用。
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核酸染料Goodview、Gelred和Gelsafe对斑马鱼胚胎发育的毒性作用
目的 研究核酸染料Goodview、Gelred和Gelsafe对斑马鱼胚胎发育的影响.方法 将受精后时间(hpf)为3hpf的斑马鱼胚胎随机分组,分别加入0、0.01%、0.02%、0.04%、0.08%、0.16%和0.32%浓度的Goodview、Gelred和Gelsafe 3 种核酸染料,观察3种核酸染料对斑马鱼胚胎发育的影响,记录胚胎48 hpf心率,计算72和96 hpf孵化率,96 hpf死亡率及畸形率;同时观察了4、24和48 hpf 3种染料穿透胚胎膜的情况.结果 Goodview、Gelred和Gelsafe 3种核酸染料半数致死浓度(LC50)分别为0.037%、0.092%和0.130%.3种核酸染料0.04%~0.32%浓度组的胚胎48 hpf心率、72和96hpf孵化率、96hpf死亡率和畸形率与对照组相比都存在显著差异,3种核酸染料96 hpf死亡率、72和96 hpf孵化率还存在剂量-效应关系.Gelsafe0.08%~0.32%浓度组部分幼鱼出现心囊水肿和脊柱弯曲,0.32%Gelred组染毒后还出现眼点发育不全,Goodview 0.04 ~0.16%浓度组部分幼鱼除心囊水肿和脊柱弯曲外,还出现尾部发育不全等畸形表征.0.01% Goodview4 hpf能穿透胚胎膜进入胚胎内,随着浓度和时间增加,胚胎内荧光增强.而Gelred和Gelsafe 0.32%浓度下4 hpf未发现明显荧光蓄积点,24hpf和48 hpf仍未发现.结论3种核酸染料对斑马鱼胚胎发育有毒性,随着使用浓度的增加毒性增加.
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冷饭藤化学成分及其毒性评价的研究
为研究民间药冷饭藤的化学成分,采用硅胶、MCI HP20凝胶、Sephadex LH-20凝胶等柱色谱技术对其藤茎的70%丙酮提取物进行分离和纯化,得到20个化合物,根据化合物的理化性质和波谱数据鉴定化学结构为:heteroclitalignan A(1)、kadsulignan F(2)、kadoblongifolin C(3)、schizanrin F(4)、heteroclitalignan C(5)、kadsurarin (6)、kadsulignanO(7)、eburicol (8)、meso-dihydroguaiaretic acid (9)、kadsufolin A (10)、tiegusanin M(11)、heteroclitin B (12)、(7'S)-parabenzlactone (13)、angeloylbinankadsurin B (14)、propinquain H (15)、quercetin (16)、kadsulignan P (17)、schizanrin G (18)、micrandilactone C (19)和(-)-shikimic acid (20).化合物1、5、8、11~15、18、20为首次从冷饭藤中分离得到.本文应用斑马鱼模型对化合物1~10进行毒性评价,观察其对斑马鱼胚胎发育、心脏功能的影响,发现经化合物7、9和10处理后,斑马鱼胚胎出现水肿、心率明显下降,说明化合物7、9和10对斑马鱼心脏发育具有干扰作用.
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肝微核试验方法的新进展
肝微核试验方法在预测遗传毒性的肝脏致癌物时有很高的灵敏度,并且在评价靶器官为肝脏的化合物的遗传毒性方面有很好的应用.与骨髓微核试验相比,肝微核试验可检测出不稳定的致癌物和代谢物保存时间很短的前体致癌物.肝微核试验方法有3种:第一是部分肝切除法,因操作繁琐、分裂素可能与被测物质相互作用,并未被纳入常规评价化合物肝脏遗传毒性的方法.第二是幼年大鼠法,因幼年大鼠体内肝细胞增殖速度较成年大鼠快很多,满足了检测肝微核所需的微核细胞积累.第三是重复给药法,已经过国际联合验证以重复给药的积累效应检测肝微核,而且可以与一般毒理研究相结合,减少实验动物使用.本文阐述了肝微核试验方法的发展历程和上述3种研究方法的方法学及其优劣势,以期为我国肝微核试验的开展提供参考依据.
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流式细胞术在体外微核分析中的应用进展
体外微核试验以观察分裂细胞中微核的形成来检测化合物遗传毒性,试验周期较体内微核试验短、成本低且符合“减少、替代、优化”原则.与染色体畸变试验比较,体外微核试验还能检测非整倍体诱变剂,且检测终点简单,易于自动化检测.基于流式细胞仪的微核自动化检测技术与传统镜检技术相比,具有显著优势,可以快速、准确、高通量检测化合物的遗传毒性,且贴壁细胞和悬浮培养细胞均适用.本文阐述了流式细胞仪检测体外微核技术的发展,方法学验证,客观、高效、检测信息量大的优势,尚存不足之处及改进,望为其在体外微核试验中的广泛应用提供参考依据.
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单细胞电泳凝胶片的保存方法
单细胞凝胶电泳又称为彗星试验(SCGE),是一种具有高灵敏度的检测DNA损伤的方法,广泛应用于DNA交联的检测、药物的遗传毒性评价、细胞凋亡鉴定的工作中[1].但是在凝胶片的保存方面,国内外文献中只有干燥脱水保存方法的报道[2],湿片保存方法鲜见报道.本文就通过测定彗星损伤指标,对SCGE试验中凝胶片湿片的保存时间进行研究.
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不同发育期诸氏鲻虾虎鱼对钻井液的敏感性比较
目的 筛选试验鱼适宜急性毒性试验的发育期.方法 将诸氏鲻虾虎鱼早期仔鱼、中期仔鱼、晚期仔鱼、稚鱼、幼鱼及成鱼暴露于一定浓度的钻井液中,比较钻井液对不同发育期诸氏鲻虾虎鱼的急性毒性.结果 早期仔鱼48 h LC50为157 mg/L,中期仔鱼48 h LC50大于500 mg/L;中期仔鱼96 h LC50为79 mg/L,晚期仔鱼96h LC50为625 mg/L,稚鱼、幼鱼、成鱼96 h LC50显著大于500 mg/L;卤虫无节幼体96 h LC50为105 mg/L;不同发育期诸氏鲻虾虎鱼对钻井液的敏感性顺序为:早期仔鱼>中期仔鱼>晚期仔鱼>稚、幼、成鱼.结论 诸氏鲻虾虎鱼的早期仔鱼适用于海洋污染物急性毒性评价.
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GLP原则在体外毒理学评价实验室的应用
在动物福利运动的推动下,以减少、优化和替代动物试验为核心内容的体外试验系统已成为安全评价不可或缺的组成部分,在药品、化学品、化妆品毒理学评价中起到重要作用.体外试验系统不同于体内动物实验,体外毒理学实验室GLP原则的建立和运行应充分考虑体外试验系统的特殊性.目前我国专业的体外安全评价实验室的建设刚刚起步,还没有可供借鉴的成熟经验.本文从实验室组织、试验系统维护、人员职责、质量管理和运行几个方面,介绍了GLP原则在化妆品体外毒理学检验和评价实验室的应用.
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基于斑马鱼幼鱼模型的甘遂毒性评价
[目的]以模式生物斑马鱼幼鱼为模型,评价甘遂不同溶剂连续提取物毒性差异及毒性特征.[方法]采用索氏提取法获得甘遂不同溶剂连续提取物.通过预实验,确定各提取物72 h大不致死浓度和小全致死浓度.在此区间设定6~8个药物浓度,建立致死曲线,计算半数致死浓度(LC50).以毒性大提取物的10%致死浓度(LC10)、小致死浓度(LC1)、1/3 LC1和1/10 LC1为给药浓度,同时设立空白组和溶剂对照组,连续给药72 h,观察甘遂毒性特征.停药后将幼鱼置于养殖水中恢复48 h,观察毒性可逆性.[结果]甘遂不同提取部位毒性顺序为石油醚>二氯甲烷>乙酸乙酯>乙醇提取物.甘遂的主要毒性为肝毒性和胃肠道刺激性.肝毒性既可造成肝肿大,又可导致肝变性,肝肿大不可逆,而肝变性具有可逆性.[结论]本实验首次利用单个模型以相同浓度单次给药,同时评价了甘遂对心脏、肝脏、肾脏、神经系统和胃肠道等脏器系统的毒性作用及可逆性.实验结果证实了甘遂的毒性集中于石油醚提取部位,并可对肝脏和胃肠道造成实质性损伤.本实验为斑马鱼模型在中药毒性评价中的应用提供了参考.
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黄连水提物对秀丽隐杆线虫毒性效应评价
目的 评价不同质量浓度黄连水提物对秀丽隐杆线虫的毒性效应.方法 制备黄连水提物,以秀丽隐杆线虫为模式生物,通过测定不同质量浓度的黄连水提物对秀丽隐杆线虫死亡率、长寿命与半数致死时间、个体发育、产卵数和运动行为的影响,评价黄连水提物对秀丽隐杆线虫的毒性效应.结果 与对照组相比,黄连水提物0.5、1.0、2.5 mg/mL可使秀丽隐杆线虫的死亡率显著提高(P<0.01),长寿命与半数致死时间显著降低(P<0.01);在个体发育方面,黄连水提物1.0、2.5 mg/mL能显著抑制线虫生长(P<0.01);生殖行为方面,3个质量浓度的黄连水提物均能显著降低秀丽隐杆线虫产卵数(P<0.001),且具有一定的浓度依赖性;在运动行为方面,3个质量浓度的黄连水提物均能显著降低秀丽隐杆线虫头部摆动频率(P<0.01),黄连水提物0.5、1.0 mg/mL组线虫身体弯曲频率无显著性差异,黄连水提物2.5 mg/mL组线虫身体弯曲频率极显著降低(P<0.01);3个质量浓度的黄连水提物组线虫向前摆动、向后摆动和Omega/U摆动频率均无显著性差异.结论 黄连水提物对秀丽隐杆线虫具有明显的毒性作用,为以秀丽隐杆线虫为模式生物评价黄连不同炮制品毒性提供了依据,为中药毒性的生物评价提供了新的思路和方法.
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乌头与白蔹反药组合研究进展
论述了乌头配伍白蔹的古籍研究和现代研究.古籍研究通过查阅大量古籍文献总结出两药配伍应用的规律.现代研究从化学成分、药效、药动学和毒性评价角度论述了乌头与白蔹反药组合的现代研究进展,总结出现代研究中存在的不足,以期为乌头与白蔹配伍禁忌规律的深入研究提供一些思路.
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纳米颗粒物分散液筛选效果评价
目的 筛选对纳米颗粒物分散效果好、对机体损伤小的纳米颗粒物分散液.方法 通过肉眼观察、透射电镜表征及肺损伤指标的测定,观察0.9%生理盐水、新生小牛血清、自制微乳液、1%新生小牛血清白蛋白对纳米颗粒物的分散效果及对机体的毒性作用.结果 肉眼观察载带纳米氧化锌的纳米碳颗粒在新生小牛血清中分散均一、稳定时间长,在生理盐水中沉降较快.透射电镜表征结果显示,纳米颗粒在生理盐水中有团聚现象,大粒径为60 nm;在新生小牛血清中分散均匀,粒径为20~40 nm;在微乳液中,纳米碳颗粒外周形成一层包覆,粒径可达100 nm;而在白蛋白分散液中未能观察到颗粒物的粒径大小.纳米颗粒物分散悬液肺毒性比较结果显示,以微乳液、生理盐水制备纳米颗粒物染毒悬液染毒大鼠后,肺泡灌洗液中一氧化氮含量明显升高,分别为(146.41±7.02),(162.34±15.87)μmol/L.以牛血清、白蛋白为分散液制备纳米颗粒物染毒悬液染毒后,NO、总蛋白(TP)含量明显降低,分别为NO(79.05±13.01)(11.45±4.91)μmol/L;TP(0.30±0.03),(0.20±0.01)g/L.纳米颗粒物对大鼠肺组织损伤结果显示,纳米氧化锌组TP(0.50±0.19)gL,NO(144.34±50.88)μmol/L,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)(128.02±68.11)U/(mg prot),明显升高;纳米碳载带氧化锌组TP(0.52±0.14)g/L,NO(154.08±15.41)μmol/L,明显升高.结论 新生小牛血清对纳米颗粒物的分散效果较好,对机体产生的损伤相对较小,可准确反映纳米颗粒物的毒性效应.
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DNA加合物位点特异性与突变关系的研究进展
化学毒物直接或经生物代谢后与遗传物质DNA共价结合,形成DNA加合物.与DNA结合的部位也即基因作用靶点,是环境基因组学研究的重要内容,对外源化学物质的毒性评价、药物筛选、肿瘤防治等均具有重要意义.化学物质经代谢活化后与DNA大分子的结合具有位点特异性,可能是某种化学毒物导致特定部位特定肿瘤的原因之一.现就DNA加合物形成的位点特异性及特异位点DNA加合物与突变的关系的研究进行综述,为深入认识其致癌机制提供线索.