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重组人血管内皮抑制素注射液治疗恶性肿瘤的作用机制及临床研究进展
美国癌症协会统计恶性肿瘤位居人类疾病死亡原因之首[1],绝大多数肿瘤被确诊时已失去手术机会或术后复发,5年生存率较低.1971年美国Folkman[2]率先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念,通过阻断肿瘤新生血管生成,切断肿瘤营养供给达到抑制和治疗肿瘤目的,即著名的“饿死肿瘤疗法”理论,开辟了抗血管形成治疗恶性肿瘤的新纪元.恩度是我国学者自主研发的抗血管生成类药物,具有广谱的抗肿瘤作用,与常规化疗药物联合应用可提高治疗效果.现就恩度对各种恶性肿瘤的治疗效果及作用机制进行总结,综述如下.
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选择性环氧合酶-2抑制剂CelebreX对胰腺癌PGE2和血管内皮因子表达的影响
目的:观察选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂Celebrex对裸鼠胰腺癌PC-3细胞株移植瘤生长和肿瘤组织VEGF和PGE2表达的影响.方法:观测Celebrex对移植瘤生长的影响,并采用放射免疫测定(RIA)和酶联免疫黏附测定(ELISA)检测裸鼠移植瘤组织中PGE2和VEGF的表达.结果:治疗组移植瘤生长曲线较对照组明显低平.对照组移植瘤近似体积为0.438 cm3,治疗组为0.212 cm3(抑瘤率为51.6%,P<0.05).PGE2表达,对照组为66±12 ng/g,治疗组为29±5 ng/g,两组间表达有非常显著性(P<0.01).VEGF表达,对照组1.11±0.11μg/g,治疗组0.66±0.11μ/g,VEGF抑制率为40.6%,两组间有显著性差异(P<0.05).结论:COX-2可能参与了肿瘤新生血管的生成,而PGE2可能在该过程中起着重要的介导作用,选择性COX-2抑制剂Celebrex则具有抑制肿瘤生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用.
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COX-2和VEGF在甲状腺癌中的表达及临床意义
新近研究表明环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)在人类多种恶性肿瘤细胞中有过表达,如结直肠癌、胃癌及肝癌等. 研究发现COX-2的致癌机理与促进肿瘤新生血管生成有关[1].本研究检测COX-2及VEGF在甲状腺癌中的表达,现报告如下.
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内皮抑素对荷卵巢上皮性癌细胞系ES-2细胞裸鼠的抗血管生成作用
肿瘤的生长和转移与肿瘤区血管生长有密切关系,分期越晚,分化越差,肿瘤内血管密度(MVD)越高.抑制和破坏肿瘤区新生血管的生长,阻断其血液供应导致肿瘤细胞坏死,并阻断其转移,成为治疗实体肿瘤的一种新途径[1].1997年,O′Reilly等[2]体外实验发现,内皮抑素对牛毛细血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用,而对非血管内皮细胞、平滑肌细胞等无抑制作用;体内实验证明,内皮抑素可抑制鸡胚尿囊膜的毛细血管生长.近年来,已有数种作用机理不同的这类药物正在进行临床试验.目前,内皮抑素已应用于多种肿瘤的体内实验[3-5].本研究采用裸鼠移植瘤模型,观察内皮抑素对人卵巢上皮性癌(卵巢癌)移植瘤内肿瘤新生血管生成的抑制作用,现报道如下.
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血管内皮抑素与卵巢癌发生、发展关系的研究进展
卵巢癌是严重威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一,死亡率居于妇科恶性肿瘤之首.研究表明,卵巢癌组织的发生、发展依赖于肿瘤血管的形成,肿瘤微血管密度与其恶性程度和生物学特性密切相关,抑制肿瘤新生血管生成对肿瘤的治疗具有重要意义.目前,已发现几种血管生成抑制剂具很强抑制血管生成的作用,O′Reilly等[1]继1994年分离出相对分子质量为38 000的血管生长抑素(angiostatin)后,1997年从小鼠血管内皮瘤细胞培养液中分离出血管内皮抑素(endostatin),其强大的抑制血管生成及抑制肿瘤生长、侵袭和转移的作用引起广泛关注.现就血管内皮抑素与卵巢癌发生、发展关系的研究进展作一综述.
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动态增强MRI在肝脏恶性肿瘤疗效评估中的临床应用
原发性肝癌严重威胁人类生命和健康,治疗手段包括外科手术切除、经肝动脉灌注栓塞化疗、消融治疗、放射治疗和中医治疗等[1]。无论采用何种治疗方法,早期、准确及定量评估疗效都具有重要临床意义[2]。目前,评价肝癌疗效的标准,如实体瘤疗效评价标准( response evaluation criteria in solid tumors,RECIST),主要基于病变的影像形态径线改变进行判断[3]。随着对肝癌分子机制的认识,分子靶向治疗方法应运而生。研究表明,分子靶向治疗可显著延长肝癌患者的生存时间,且较手术、放疗和化疗等传统治疗手段,具有特异性强、疗效显著和不良反应小等优点[4-5]。分子靶向治疗通过抑制肿瘤新生血管生成或破坏肿瘤新生血管,从而抑制肿瘤生长,达到治疗目的,肿瘤治疗后可能并无径线改变。因此,如果使用传统的RECIST标准评价疗效,存在较大的局限性[6]。因而,有必要发展新的肿瘤疗效评价标准,从而可早期、准确及定量评估分子靶向药物的疗效[7]。动态增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)是一种基于追踪及定量分析血管内注射的低分子量对比剂药代动力学特征的方法,可评估肿瘤组织的微环境,反映肿瘤组织内的血容量、血流量和内皮通透性等微观特征,能在肿瘤解剖学形态改变前定量评估肿瘤治疗的疗效,且还可用于预测预后[8]。笔者主要对DCE-MRI的基本原理、数据采集及分析方法,及DCE-MRI在评估肝脏肿瘤治疗反应中的应用进行综述。
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肿瘤分子靶向药物的临床研究及疗效评价
20世纪后期,人们逐渐认识到肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的系统性疾病,肿瘤有关基因的异常是导致肿瘤细胞逃避凋亡、血管生成、侵袭转移等行为的根本原因,其中重要的是肿瘤细胞增殖信号转导通路和肿瘤新生血管生成,因此各大药品生产企业纷纷聚焦于这两类靶点.1997年,第一个肿瘤分子靶向药物利妥昔单抗被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤,其后陆续涌现出针对肿瘤细胞增殖信号转导通路的曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、伊马替尼及针对肿瘤新生血管生成的贝伐单抗、血管内皮抑素等药物.靶向药物使肿瘤治疗由细胞水平向分子水平过渡,显著改善了肿瘤治疗效果,成为肿瘤综合治疗策略中的重要部分,被写入不同国家、地区的肿瘤治疗指南.当前全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种,另有100余种正在进行临床研究.
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关注肿瘤分子靶向药物的安全性及经济学
肿瘤是一种全身性疾病,传统的细胞毒药物主要针对增殖期肿瘤细胞,对增殖活跃的骨髓、消化道上皮和生殖细胞也有作用,在发挥疗效的同时常伴有严重的骨髓、消化道及生殖毒性.由于肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的系统性疾病,肿瘤有关基因的异常是导致肿瘤细胞逃避凋亡、无限复制、血管生成、侵袭转移和免疫逃逸等行为的根本原因,其中重要的是肿瘤细胞增殖信号传导通路和肿瘤新生血管生成,针对肿瘤异常的生物学过程设计的利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、伊马替尼等药被称为肿瘤分子靶向药物.分子靶向药物使肿瘤治疗由细胞水平转向分子水平,显著改善了肿瘤治疗效果,在血液肿瘤及淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、黑色素瘤等多种实体瘤中都有应用.靶向药物是针对肿瘤细胞特异性信号转导通路、血管生成等过程中的蛋白质、核酸而设计的,这些物质在正常组织不表达或低表达,因此,对肿瘤细胞具有高度特异性,对正常组织无损伤或损伤较轻.与传统细胞毒药物比较,靶向药物的安全性总体较好,不具有细胞毒药物常见的骨髓毒性,表现为与细胞毒药物不同的不良反应谱.同时此类药物价格昂贵,如何科学评价其成本-效益,也值得深入研究.本文以作用机制为类别总结代表性肿瘤分子靶向药物的安全性,同时也提出此类药物的经济学思考.
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人参皂甙Rg3抗肿瘤转移作用的研究进展
人参皂甙Rg3是人参根浸出液中的一种有效活性成分,具有抗肿瘤转移作用.人参皂甙Rg3的抗肿瘤转移机理可能与其促进一氧化氮生成、抑制肿瘤细胞对细胞外基质的粘附、抑制肿瘤新生血管生成、降低细胞内Ca2+浓度等有关.
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培哚普利对小鼠移植性肝癌生长及新生血管生成的抑制作用研究
20世纪70年代初,Folkman提出肿瘤生长和转移依赖于新生血管的生成,与传统化疗相比,抗血管生成疗法不良反应小,不易耐药,已成为肿瘤靶向治疗的新途径.肝癌是典型的多血管肿瘤,本研究目的是探讨血管紧张素转化酶抑制剂培哚普利是否可抑制肝癌新生血管生成及肝癌的生长.
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Survivin拮抗肽对体内血管生成的影响
肿瘤的侵袭、转移过程是多因素、多步骤的过程,一般涉及肿瘤细胞黏附、运动,细胞外基质降解,肿瘤新生血管生成等多个环节[1].抗肿瘤血管生成是目前抗肿瘤转移药物研究的重要靶环节之一[2].Survivin是近年来分离的一种哺乳动物凋亡抑制蛋白[3],被认为在bcl-2的下游阻断了半胱氨酸蛋白酶caspase-3和caspase-7凋亡调节通路[4,5],与其他家族成员不同,Survivin基因在正常组织中不表达,而在几乎所有被研究的肿瘤组织中呈阳性表达,这一特点为肿瘤的诊断和治疗提供了新的靶点[6,7].文献[8-9]报道,Survivin表达与脑胶质瘤增殖、凋亡及血管生成有密切的关系.Survivin拮抗肽(survivin antagonisticpeptides,SPs)是本课题组筛选噬菌体随机肽库获得的高亲和性12肽[10].本研究采用抗血管生成研究界公认的实验方法研究SPs对于体内血管生成的抑制作用,现报告如下.
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抗肿瘤血管治疗的新进展
肿瘤的发生、生长和转移与肿瘤的新生血管的形成密切相关,调节肿瘤新生血管生成的因子主要有促进因子和抑制因子两大类.较为重要的促进因子有血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素(angiopoi-etin)、整合素(integrins)等,这些因子与受体结合发挥其促血管生成的作用,因此阻断这些因子和受体的结合以及受体后信号传导途径可以抑制血管的生成.较为重要的血管生成抑制因子有内皮抑素(endostatin)、血抑素(angiostatin)、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)等.此外,异种血管内皮细胞疫苗也能抑制血管的生成,从而抑制肿瘤的生长.目前靶向抗新生血管生成的抗恶性肿瘤治疗已成为研究的热点[1].本文就抗肿瘤血管生成的研究进展综述如下.
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膜联蛋白A2与肿瘤进展的相关性
膜联蛋白A2( ANXA2)是众所周知的钙离子依赖性磷脂结合蛋白,广泛分布于各种真核细胞的胞核、胞质及细胞外膜。它作为功能多样的蛋白质影响多种细胞和分子功能活动。 ANXA2的表达或调节失常涉及一系列疾病,包括自身免疫性疾病、神经系统退行性变、抗磷脂抗体综合征、炎症、糖尿病及各种肿瘤。大量研究证实ANXA2异常表达于多种肿瘤样本中,并可通过不同方式影响肿瘤细胞黏附、增殖、凋亡、侵袭和转移,以及肿瘤新生血管生成等[1]。然而,目前对于ANXA2参与肿瘤进展的机制研究仍不完整。本文系统回顾了ANXA2在肿瘤发生发展中的作用及机制,以求对其作用有深入了解,从而为肿瘤治疗提供潜在有效靶点。
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整合素与生长因子受体之间的交互作用
整合素与生长因子受体之间发生交互作用(cross-talk)对细胞生命活动起着重要的调控作用.本文综述整合素与生长因子受体之间交互作用的确实证据;交互作用后整合素与生长因子受体相互激活的机制;及对下游信号转导通路的调控.同时集中介绍整合素与生长因子之间交互作用对肿瘤新生血管生成的影响.
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血管内皮生长因子及其受体在大肠癌中的表达
目的:探讨血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在大肠癌中的表达及其对肿瘤新生血管生成和转移的影响.方法:应用LSAB免疫组化技术,检测50例大肠癌组织VEGF及其受体FLT、FLK-1的表达和微血管密度(MVD),并分析其与病理参数的相关性.结果:(1)VEGF主要表达于癌细胞质,50例大肠癌中阴性5例(10%)、"+”4例(8%)、"”9例(18%)和"”32例(64%),阳性细胞主要位于侵袭性癌的浸润边缘和坏死组织周围,血管表达也呈现明显的异质性,阳性癌细胞附近小血管呈深染.(2)VEGF受体FLT表达"-”6例(12%)、"+”8例(16%)、"”16例(32%)、"”20例(40%),其中主要表达于癌细胞膜26例(52%),表达于癌细胞质24例(48%).FLK-1表达"-”5例(10%)、"+”7例(14%)、"”12例(24%)、"”26例(52%),均以细胞质表达为主.(3)肿瘤组织中新生血管分布呈明显的异质性,新生血管面积小、畸形扭曲或扩张,有时缺乏完整的基膜结构.新生血管多位于肿瘤组织的边缘部分,在浸润灶旁可见明显的血管增生.MVD计数为56.5±34.2(19~250)个.(4)Spearman等级相关分析表明,癌组织中FLK-1与FLT、VEGF表达呈非常显著相关(P<001);癌组织FLT与VEGF表达呈显著相关(P<0.05);VEGF表达与MVD计数呈显著相关(P<0.05).将染色结果分为"”组和"-~”组,χ2检验表明,VEGF及其受体表达与年龄、性别、病理分型、分级、浸润深度、淋巴管及血管转移均无显著相关;而与淋巴结转移、MVD计数显著相关(P<0.01).结论:VEGF及其受体表达增强能促进大肠癌新生血管生成,并有利于肿瘤的淋巴结转移,其中尤以FLK-1作用为显著.检测VEGF及其受体的表达水平将有利于判断大肠癌的侵袭转移能力.
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结肠癌细胞上调脐静脉内皮细胞EMMPRIN的表达
目的:探讨结肠癌细胞对脐静脉内皮细胞中细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)表达的影响,以及EMM-PRIN与肿瘤新生血管生成的关系.方法:建立结肠癌LoVo细胞与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)共培养模型,并设HUVEC单独培养对照组,培养36 h后进行形态学观察,并应用免疫细胞化学方法检测内皮细胞EMMPRIN的表达.结果:共培养组HUVEC形成大量管样结构,且EMMPRIN的表达明显强于HUVEC单独培养对照组强.结论:结肠癌细胞上调HUVEC EMMPRIN的表达,并诱导HUVEC管样结构的的形成,EMMPRIN的表达可能与肿瘤新生血管生成具有一定的相关性.
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95例索拉非尼药物不良反应文献分析
索拉非尼是第一个用于治疗肿瘤的多靶点激酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞增殖和阻断肿瘤新生血管生成,间接抑制肿瘤细胞的生长的双重抗肿瘤作用[1,2],目前主要用于晚期肾细胞癌(RCC)和不能切除的肝细胞癌(HCC)的治疗。索拉非尼不良反应主要表现为手足综合征、脱发、乏力、腹泻、恶心呕吐、食欲减退、肝功能损害、消化道出血、口腔黏膜炎、高血压、皮疹及昏迷等[3]。为进一步研究其不良反应发生规律及特点,本文有关应用索拉非尼引起药物不良反应(ADR)报道进行统计、分析,旨在探讨索拉非尼致ADR发生的特点和规律。
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前列腺癌新生血管生成与ROS和PI3 K/AKT信号通路相关蛋白的关系
目的:检测前列腺癌(prostatic cancer, PCa)和癌旁组织中活性氧(reactive oxygen species, ROS)的表达、PI3K/AKT信号通路中相关基因蛋白p70S6K1、VEGF的表达及微血管密度( micro-vascular density, MVD)值,分析ROS与p70S6K1、VEGF蛋白之间的相关性,以及ROS、p70S6K1、VEGF蛋白表达与PCa血管生成的关系。方法采用免疫荧光法检测PCa和癌旁组织内的ROS水平;免疫组化SP法检测PI3K/AKT通路相关基因蛋白p70S6K1、VEGF表达及MVD计数情况。结果 PCa组织中ROS的表达水平明显高于癌旁组织,差异有统计学意义(P<0.05);PCa组织中p70S6K1、VEGF蛋白表达及MVD值高于癌旁组织,差异有统计学意义(P<0.05),PCa组织中ROS、p70S6K1、VEGF三者表达间均呈正相关,且ROS、p70S6K1及VEGF表达均与MVD值呈正相关。结论(1)PCa组织中ROS表达水平明显高于癌旁组织。(2)PCa组织中PI3K/AKT通路相关基因蛋白p70S6K1、VEGF蛋白表达高于癌旁组织,PCa中MVD值高于癌旁组织,提示PI3K/AKT信号通路在肿瘤血管生成中起一定作用。(3)PCa组织中ROS表达水平和PI3K/AKT通路相关基因蛋白p70S6K1、VEGF表达及MVD值均呈正相关,提示ROS可能通过PI3K/AKT信号通路,对PCa发生、发展起正调控作用。
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内皮抑素与肿瘤治疗研究新进展
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成,通过抑制肿瘤新生血管生成,达到"饿死"肿瘤细胞的方法是目前肿瘤治疗中的一个方向.
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参一胶囊在晚期非小细胞肺癌同步放化疗中的作用
晚期(ⅢA、ⅢB期)非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占首诊肺癌患者的30%左右,单纯的放疗、化疗、中医中药治疗生存率极低,2年生存率约为10%[1].同步放化疗已成为此期患者治疗的标准治疗模式[2],此法在提高疗效的同时也增加了相应的毒副作用,导致部分患者无法如期完成治疗.参一胶囊是由人参皂甙Rg3单一成分组成,人参皂苷Rg3是存在于传统中药人参中一种微量的四环三萜皂苷,具有抑制肿瘤新生血管生成,抗肿瘤复发转移的作用[3-4].本研究对36例晚期NSCLC患者采用参一胶囊同步放化疗治疗的结果进行分析,为改善该期患者的近期疗效、减少毒副反应、增强免疫力、提高患者放化疗的耐受性提供依据.