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抗血管生成靶向药物治疗恶性胶质瘤的临床实践
在晚期恶性胶质瘤的治疗中,使用抗血管内皮生长因子的药物可能会产生耐药性,这与骨髓干细胞、信号通道的复活、管周细胞等因素均有关系,因此拟从耐药性的原理出发,探讨怎样深入研究肿瘤组织、正常组织和药物之间的联系,希望能够为肿瘤的治疗提供一些参考意见.
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肿瘤抗血管生成靶向治疗
目的 分析肿瘤抗血管生成靶向治疗疗效与安全性.方法 回顾性分析,以2011年2月—2015年1月,医院肿瘤科收治的实体瘤恶性肿瘤患者作为研究对象,期间选择血管生成抑制剂治疗患者143例,纳入观察组,选择同期(性别一对一、年龄±2、同类型以及分期肿瘤、原发或复发)因非临床原因未联合血管生成抑制剂治疗的患者143例,纳入对照组.结果 观察组缓解率53.1%高于对照组35.0%,差异有统计学意义(P<0.05).观察组CR率、控制率分别为11.2%、90.2%,对照组7.0%、86.7%,差异无统计学意义(P>0.05),观察组12、24个月存活率分别为89.51%、71.33%,与对照组90.91%、66.43%,差异无统计学意义(P>0.05).观察组无瘤生存时间11.5个月(4.6~28.5),高于对照组13.5个月(4.1~25.3),差异有统计学意义(P<0.05).出现15例与血管生成抑制剂相关不良反应.结论 肿瘤抗血管生成靶向治疗可能能增进肿瘤治疗效果,降低复发风险,但也存在不良反应.
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中药抗胃癌新生血管生成的研究现状与评价
胃癌是全球常见恶性肿瘤之一,2007年全球新诊断胃癌93.4万例,占所有肿瘤的8.6%[1];统计资料显示,胃癌发病存在明显地域差异,亚洲胃癌发病率高,约占全球胃癌发病例数的56%,中国占41%[2].在我国每年因胃癌死亡者达17万人以上,约占全世界胃癌死亡者的50%,严重危害人民健康[2].确诊时70%以上胃癌患者已属进展期[3],化疗是主要治疗手段.但胃癌细胞对化疗敏感性低,疗效欠佳,化疗同时带来免疫功能重创、骨髓抑制以及重要脏器功能损害等严重不良反应,甚则导致患者提前死亡.
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艾迪注射液抑制肿瘤新生血管形成的实验研究
目的:研究艾迪注射液抑制肿瘤生长的作用机理.方法:采用裸鼠人肺鳞癌移植瘤模型,造模10 d后,随机分为3组:对照组每日ip生理盐水0.2 mL,共20 d.艾迪组按12g·kg-1每日ip艾迪注射液0.2 mL(含生药1.2 g·mL-1),共20 d.化疗组按照1 mg·kg-1给小鼠ip 0.2 mL顺铂(DDP),共7 d.给药结束后处死动物,称瘤重;用免疫组化染色检测肿瘤血管密度和VEGF蛋白表达.结果:艾迪注射液和DDP的抑瘤率分别为45.6%和78.3%,艾迪注射液组血管密度降低,肿瘤组织VEGF蛋白表达减少,DDP组血管密度也降低,但肿瘤组织VEGF蛋白表达增加.结论:艾迪注射液可抑制肿瘤组织VEGF蛋白表达,降低肿瘤血管密度.
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水蛭、斑蝥含药血清对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)的增殖作用影响研究
目的:探讨促成肿瘤生长从没有血管的缓慢生长阶段变为有血管的快速增殖阶段的关键环节.方法:本实验是在前期探讨中药水蛭、斑蝥对CAM血管生成影响和对小鼠移植肉瘤血管形成影响的基础上,进一步探讨其对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)增殖作用的影响.结果:水蛭、斑蝥含药血清均有抑制人脐静脉血管内皮细胞增殖的作用,而斑蝥的抑制作用更明显.
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半枝莲联合反应停治疗肝癌的实验研究
目的 通过BALB/C小鼠皮下接种肝癌H22细胞建立移植瘤模型,采用半枝莲乙醇提取液瘤内注射联合反应停治疗小鼠肝癌,探讨两药联合对肝癌移植瘤的抑制作用.方法 体外培养小鼠肝癌H22细胞,取对数生长期细胞试验.乙醇回流提取半枝莲.接种H22细胞于BALB/C小鼠皮下建立肝癌H22的移植瘤模型.28只雄性BALB/C小鼠随机分为4组,每组7只.A组:反应停灌胃;B组:半枝莲乙醇提取液瘤内注射;C组:半枝莲乙醇提取液、反应停联合用药;D组:1%乙醇0.2～0.5 mL瘤内注射.观察肿瘤大小和瘤重,比较抑瘤效果.移植瘤采用抗CD31单抗做免疫组化染色,测定移植瘤组织微血管密度(MVD).结果 A、C组之间瘤重差异有统计学意义(P<0.01),B、C组之间差异有统计学意义(P<0.05).A、B、C组抑瘤率分别为18.11%、53.15%和71.65%;协同系数0.74.3个治疗对照组之间微血管计数比较差异有统计学意义(P<0.01),SNK-q检验显示A组和B组之间差异不明显(P>0.05),A、B组分别与C组比较差异有统计学意义.结论 半枝莲乙醇提取液瘤内注射联合应用反应停对小鼠H22肝癌移植瘤有较强的抑制作用.半枝莲和反应停均有抗血管生成作用,两药联用对肿瘤微血管生成的抑制有协同作用.
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3种姜黄色素抗血管生成及相关因子表达作用研究
为了解3种姜黄色素(姜黄色素、一脱甲氧基姜黄素、二脱甲氧基姜黄素)体外抗血管生成作用.该研究检测了3种姜黄色素对OX-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞HUVEC增殖的抑制作用;对HUVEC细胞迁移的影响;鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)法观察姜黄色素对血管生成作用;RT-PCR检测HUVEC细胞生长因子VEGF的表达;RT-PCR检测HUVEC细胞黏附因子ICAM-1,VCAM-1的影响.结果发现3种姜黄色素在4,8,16 mg·L-1剂量范围内,对OX-LDL诱导的HUVEC细胞增殖都有抑制作用,且抑制效果呈剂量依赖关系.姜黄素对HUVEC细胞增殖的作用大于其他2个衍生物(P＜0.01).3种姜黄色素都能抑制HUVEC细胞的迁移、抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成.中,高剂量姜黄素的迁移抑制率大于一脱甲氧基姜黄素、二脱甲氧基姜黄素(P＜0.01).3种姜黄色素都能下调VEGF,ICAM-1的表达,对VEGF下调作用姜黄素比一脱甲氧基姜黄素、二脱甲氧基姜黄素明显(P＜0.01);二脱甲氧基姜黄素对ICAM-1的下调作用明显(P＜0.01);三者对VCAM-1的表达作用不明显,二脱甲氧基姜黄素有下调作用(P＜0.05).该研究显示3种姜黄素均有抗血管生成作用,抑制内皮细胞增殖和迁移,下调内皮细胞生长因子VEGF和黏附分子ICAM-1的表达可能是其作用的机制.
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云南鼠尾草茎叶中化学成分及其抗血管生成活性研究
目的:研究云南鼠尾草茎叶的化学成分,寻找抗血管生成活性成分,综合开发药用植物资源.方法:利用溶剂超声提取,硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、MCI柱色谱等分离手段进行分离纯化,根据化合物理化性质和波谱数据对其进行结构鉴定,通过鸡胚尿囊膜模型(CAM)进行活性筛选.结果:从提取物中共分离得到7个化合物,分别被鉴定为(+)桉油烯醇(1)、5,7,4'-三羟基二氢黄酮(2)、β-香树素(3)、3β-羟-12-乌苏烯(4)、马斯里酸(5)、熊果酸(6)、3-氧-12-烯-28-乌苏酸(7).抗血管生成实验表明化合物5,6在鸡胚尿囊膜模型中表现出较好抗血管生成作用.结论:化合物1,2,5,6首次从该植物中分离得到,并首次发现化合物5(齐墩果烷型),6(乌苏烷型)在0.8 nmoL/egg的剂量下就具有抑制血管生成的活性,且呈剂量依赖性.
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参麦注射液对血管生成影响的研究
目的:探讨参麦注射液(简称参麦)对血管生成的影响.方法:采用MTT法检测参麦对牛血清促进的牛内皮细胞、人肝癌细胞SMMC-7721增殖的影响;琼脂糖刮除法检测参麦对牛血清促进的牛内皮细胞迁移的影响.利用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型,观察参麦对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的影响.结果:参麦能明显抑制牛内皮细胞增殖,与SMMC-7721比较,差异有显著性;参麦能抑制牛内皮细胞迁移;并可抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成.结论:参麦能抑制血管生成;抑制内皮细胞增殖和迁移可能是参麦抗血管生成的机理之一;同时也说明参麦是一种特异性血管生成抑制剂.
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化疗联合人参皂甙Rg3治疗肺癌的实验研究
抗血管生成是目前肿瘤治疗中的研究热点,它主要通过抑制肿瘤的血管生长,阻断肿瘤的营养供应达到"饿死"肿瘤的目的.人参皂甙Rg3是从中药人参中提取的一种血管生长抑制剂,具有抑制肿瘤新生血管形成的作用[1,2].近年来的一些研究表明,化疗与血管生长抑制剂联合应用,可以提高肿瘤的治疗效果[3-7].健择(gemcitabine)是目前治疗肺癌的有效药物之一,本实验观察人参皂甙Rg3与化疗药物健择联合应用对小鼠lewis肺癌的治疗效果,目前尚未见类似的研究报道.
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解毒益气活血方抑制血管生成的实验研究
目的:探讨解毒益气活血方对体外血管形成的抑制作用.方法:采用MTT法观察解毒益气活血方对人脐静脉内皮细胞( HUVECs)增殖的影响.结果:解毒益气活血方在10％～20％浓度范围内,具有抑制血管内皮增殖作用(内皮存活率在63.8％～58.5％),且均与对照组有显著差异.结论:解毒益气活血方(10％～20％)在体外具有抑制血管增殖作用.
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中药抗肿瘤血管生成研究概况
大多数癌前病变的明显特点之一是缺乏新生血管的形成.这与有丰富血管新生的肿瘤相对比,说明由癌前病变状态过渡到血管生成期可能是肿瘤发生的"开关".
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腺相关病毒载体介导的人内皮抑素的体外表达及对内皮细胞抑制作用的研究
抗血管生成基因治疗是一有希望的抑制肿瘤生长及转移的方法.在实验中构建了含有人内皮抑素(endostatin)基因的重组腺相关病毒载体rAAV-hE.所包装纯化的重组病毒滴度达0.5×1012v.g./ml.rAAV-hE能有效感染培养细胞,EIA法检测培养液上清中内皮抑素浓度达36.42ng/ml.rAAV介导所表达的内皮抑素对人脐静脉内皮细胞(ECV-304)和牛毛细血管内皮细胞(BCE)具有抗增殖抑制作用,抑制率分别为68.1%和41.6%.此结果为进一步的动物实验奠定了基础,表明重组腺相关病毒载体介导的抗血管生成有望应用于肿瘤基因治疗.
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去甲二氢愈创木酸对胶质瘤诱导的血管内皮细胞成型的作用
目的观察去甲二氢愈创木酸(NDGA)对胶质瘤细胞诱导的内皮细胞成型的影响并初步探讨其机理. 方法采用在Ⅰ型胶原凝胶上的细胞立体培养和内皮-胶质瘤细胞的联合培养法,观测人恶性胶质瘤细胞系SHG-44细胞或其条件培养基对人脐静脉内皮细胞系ECV-304细胞形成管腔样结构的影响,同时以免疫组织化学结合图像分析的方法检测SHG-44细胞VEGF、bFGF蛋白的表达. 结果 100μmol/L的NDGA作用1～3d后,SHG-44细胞VEGF、bFGF的表达明显降低.联合培养3d左右,胶质瘤SHG-44细胞及其条件培养基均能诱导内皮细胞在Ⅰ型胶原凝胶上拉长并形成管腔样结构;而100μmol/L的NDGA可明显抑制内皮细胞变长和管腔样结构的形成(P＜0.01). 结论 NDGA对胶质瘤细胞诱导的血管成型有抑制作用,此作用可能与瘤细胞VEGF、bFGF表达减低有关,提示NDGA具有抗血管生成的作用.
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SZ-21拮抗血管生成的初步研究
本研究的目的是从SZ-1,-2,-21,-22,-51,-65及262(GPⅡ b/Ⅲa McAb)中筛选出与ECV304(人脐静脉内皮细胞株)起反应的单抗,研究其抗血管生成的能力.用流式细胞仪筛选与ECV304起反应的单抗,用酶标法检测反应的单抗对ECV304、肺癌细胞株A549粘附、迁移的作用,采用鸡绒毛尿囊膜(CAM)血管生成分析法观察其体外抗血管生成作用,以AnnexinV TITC盒检测单抗对A549细胞的凋亡作用.结果表明:筛选出了与ECV304起反应的SZ-21,其对ECV304与基质纤连蛋白(Fn)、胶原蛋白(Col)Ⅳ间粘附、迁移均有抑制作用,鸡绒毛尿囊膜经TNF-α诱导血管生成后SZ-21可抑制其新生.进一步研究发现SZ-21对肿瘤细胞A549(肺癌细胞株)与基质Fn,ColⅣ间粘附、迁移亦有拮抗作用,对A549细胞可诱导其凋亡.结论:SZ-21通过对整合素(integrin)β3的抑制和诱导凋亡的作用表现了抗血管生成的能力,整合素与Fn,COlⅣ的结合部位也不限于RGD序列,而具有不同的识别信号.
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缺氧诱导因子-1与肿瘤
缺氧诱导因子-1(hypoxia-induci ble factor l,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子. HIF-1可调节多种靶基因如血管内皮生长因子(VEGF),红细胞生成素等的表达, 它的活性对维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管生成、促进肿瘤增殖和转移起重要作用,且受多种因子如肿瘤抑制蛋白VHL,癌基因v-src等的调控或影响.研究缺氧诱导因子与肿瘤的关系将为进一步地探索肿瘤的抗血管生成治疗提供新的思路和途径.
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对肿瘤血管生成研究之肿瘤微血管构筑表型异质性的思考
血管生成是多种病理过程(如创伤愈合、慢性炎症和肿瘤等)中的基本事件.对血管生成过程及其机制的研究促进了治疗性血管生成和抗血管生成策略的应用.然而,无论是血管生成机制还是抗血管生成治疗效果方面,都存在着一些争议与挑战.其中,人们寄予极大希望的抗血管生成治疗肿瘤的障碍可能不在于该策略本身,而是肿瘤微血管内皮分子遗传学和微血管构筑上的差异性.
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规范表皮生长因子受体伴随诊断实现非小细胞肺癌精准医疗
2015年8月在广州举办的“2015年肺癌抗血管生成治疗高峰论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院病理科周晓燕教授就非小细胞肺癌（ NSCLC ）表皮生长因子受体（ EGFR ）检测现状和规范化诊疗进行了解读，分享肺癌伴随诊断和实验室质控经验，旨在辅助临床医师为患者选择合适的治疗方式及指导个性化用药，推进NSCLC精准医疗。
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HBcAg-VEGF1抗原表位融合蛋白抗肿瘤作用的实验研究
目的 通过BALB/c小鼠肿瘤模型观察HBcAg-VEGF1(血管内皮生长因子)抗原表位融合蛋白的抗肿瘤作用.方法 将接种了106个CT-26结肠癌细胞的BALB/c肿瘤小鼠随机分为HBcAg-VEGF1组、HBcAg组和生理盐水(NS)组,每组10只.HBcAg-VEGF1组、HBcAg组分别肌肉注射含铝佐剂的HBcAg-VEGF1、HBcAg蛋白各20μg/100μl每只;NS组注射生理盐水,每周1次共免疫4次.检测小鼠血清中抗VEGF抗体和VEGF浓度的变化趋势、肿瘤体积、生存率、肿瘤重量及微血管密度等指标,分析其抗肿瘤效果.结果 在其抗肿瘤实验中,HBcAg-VEGF1组血清中产生了较高滴度的抗VEGF抗体,其VEGF浓度显著低于HBcAg组和NS组;肿瘤体积、生存率等指标与HBcAg组和NS组比较,差异有统计学意义(P＜0.05);HBcAg-VEGF1组、HBcAg组和NS组的肿瘤组织微血管密度分别为(18.6±2.7)、(39.8±4.9)和(38.4±6.1),肿瘤重量分别为(3.937±0.370)g、(6.039±1.016)g和(6.363±0.941)g,HBcAg-VEGF1组与其他两组比较,差异均有统计学意义(P＜0.01).结论 HBcAg-VEGF1抗原表位融合蛋白能够刺激肿瘤小鼠机体产生免疫应答,产生特异性的抗VEGF抗体,并且能够通过减少血管新生来抑制CT-26肿瘤组织的生长.
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重组内皮抑素联合靶向性preS2反义RNA对肝癌细胞的体内抑制作用
单纯抗血管生成治疗肿瘤,仅使肿瘤处于休眠状态,容易出现复发.如何将抗血管生成与其他肿瘤治疗方法有效结合,是目前肿瘤基因治疗中的研究热点.
