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Rho激酶抑制剂法舒地尔对中枢神经系统疾病作用及其结构改造的研究进展
法舒地尔于1995年作为治疗蛛网膜下腔出血药物在日本上市,当时对它的定义是新型钙离子拮抗剂,直到Rho激酶(Rho associated kinase,ROCK)被发现后,它的作用机制才真正被阐明.它主要通过抑制ROCK起到强效扩张血管,保护缺血心脑组织的作用.近年来,越来越多的报道指出法舒地尔具有神经保护作用,它对中枢神经系统疾病如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化症、神经性疼痛等都有着显著的疗效.为提高法舒地尔对ROCK的选择性,对它的结构进行改造,得到一系列类似物,其中一些还显示出比法舒地尔更强的活性和更高的选择性.本文就法舒地尔其类似物对神经系统疾病潜在的治疗作用及联合用药进行了综述.
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新型Rho激酶抑制剂DL0805-2的一般药理学研究
目的:新结构Rho激酶抑制剂DL0805-2是前期发现的抗高血压急症候选药物,实验拟观察DL0805-2对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的影响.方法:将SD大鼠30只随机分成DL0805-2低、中、高剂量组(3,10和30 mg· kg-1)、法舒地尔(fasudil)对照组和空白对照组,观察DL0805-2对大鼠心血管系统和呼吸系统的影响.将ICR种小鼠30只随机分组同前,按体表面积换算成相应剂量,观察DL0805-2对小鼠中枢神经系统的作用.结果:DL0805-2对心率、心电、心功能、呼吸频率和幅度、自主活动和爬杆能力无明显影响,对血压有一定的降低作用.结论:DL0805-2对中枢神经系统、呼吸系统和心功能均无明显影响,对血压有短暂的降低作用.DL0805-2不良反应较小,值得进一步研究和开发.
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法舒地尔对高糖诱导人肾小管上皮细胞转分化的影响
目的 探讨法舒地尔对高糖诱导的人肾小管上皮细胞(HK-2)转分化的影响及可能的作用机制.方法 HK-2细胞分别加入葡萄糖5.5 mmol·L-1、葡萄糖5.5 mmol·L-1+甘露醇54.5 mmol·L-1、葡萄糖60 mmol·L-1(高糖)以及葡萄糖60 mmol·L-1+法舒地尔5,10和20 μmol·L-1.免疫共沉淀法检测葡萄糖60 mmol·L-1作用0～24 h后磷酸化肌球蛋白磷酸酶目标亚单位1-苏氨酸696(p-MYPT1-Thr 696)和p-MYPT1-Thr 853的表达,以评估Rho相关的卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)的活性;免疫细胞化学法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达;Western蛋白质印迹法检测E-钙黏素、波形蛋白和结缔组织生长因子(CTGF)蛋白表达.结果 与未加高糖刺激前比较,高糖培养3h后,细胞p-MYPT1-Thr696表达明显增加,积分吸光度(IA)值由1.08±0.09增加到2.4±0.09(P＜0.01);与未加高糖刺激前比较,高糖培养7h后,细胞p-MYPT1-Thr853表达明显增加,IA值由0.57±0.01增加到1.45±0.14(P＜0.01),表明高糖能导致HK-2细胞ROCK分子活化.与正常对照组相比,葡萄糖60 mmol·L-1组HK-2细胞培养72 h后E-钙黏素表达减少(P＜0.01),α-SMA、波形蛋白和CTGF表达增多(P＜0.01);葡萄糖5.5 mmol·L-1+甘露醇54.5 mmol·L-1组与正常对照组比较无明显变化.与葡萄糖60 mmol·L-1组相比,葡萄糖60 mmol·L-1+法舒地尔5,10和20 μmol·L-1组E-钙黏素表达增多(P＜0.01),α-SMA、波形蛋白和CTGF表达减少(P＜0.01),且法舒地尔20 μmol·L-1组改变更为明显,法舒地尔3个浓度组组间比较差异有显著性(P＜0.05).结论 法舒地尔能抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化,可能部分通过减少CTGF的表达而产生作用.
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盐酸法舒地尔对体外培养星形胶质细胞氧糖剥夺损伤的保护作用
目的 研究盐酸法舒地尔(FH)对大鼠皮质星形胶质细胞氧糖剥夺损伤(OGD)的保护作用.方法 传代培养的大鼠皮质星形胶质细胞与无糖Na2S2O42 mmol· L-1孵育4h,制备OGD模型.FH 5和10μmol·L-1在OGD前2h加入.采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞存活;比色法检测乳酸脱氢酶(LDH);乙炔基脱氧尿苷(EdU)掺入法检测星形胶质细胞DNA合成;Hoechst染色和丫啶橙(AO)/溴化乙啶(EB)荧光双染观察细胞凋亡;2,7-二氯氢化荧光素(DHCF-DA)荧光染色和硝基四氮唑蓝(NBT)还原实验检测细胞内活性氧(ROS)水平.结果 与正常对照组比较,OGD模型组星形胶质细胞存活率为(24±6)％,下降了4倍(P＜0.01);OGD模型组LDH释放量显著升高至(366±7) U· L-1(P＜0.01).加入FH 5和10 μmol·L-1的预处理组,细胞存活率分别上升至(42±5)％和(43±5)％,LDH释放分别下降至290±18和(268±20) U· L-1(P＜0.01),细胞EdU阳性率由OGD模型组的(47±6)％,分别下降到(35±6)％和(29±5)％(P＜0.01).Hoechst染色及AO/EB双染实验结显示,FH能显著减少OGD损伤后细胞的凋亡及坏死,使晚期凋亡细胞比例减少(P＜0.05);DCFH-DA荧光和NBT还原实验显示,FH降低OGD损伤后ROS水平,且FH10 μmol·L-1的预处理组降低的幅度比5 μmol·L-1的预处理组更明显,但两组差异无统计学意义.结论 FH对传代培养的大鼠皮质星形胶质细胞OGD具有保护作用,其作用机制可能与降低细胞内ROS水平有关.
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法舒地尔对高糖培养的肾小管上皮细胞转分化的抑制作用
目的 探讨法舒地尔对高糖培养人肾小管上皮细胞(HK-2)转分化的影响及可能作用机制.方法 人肾小管上皮细胞同时加入葡萄糖60 mmol· L-1和法舒地尔20 μmol·L-1.配体结合沉淀法检测葡萄糖60mmol·L -1作用0～24h后细胞Rho A活性,免疫细胞化学技术检测上皮钙黏素表达,Western印迹法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,ELISA法检测细胞培养上清液转化生长因子β1(TGF-β1)的含量.结果在一定时间范围内,高糖能刺激细胞Rho A分子活化；与正常对照组比较,葡萄糖60 mmol· L-1培养HK-2细胞72 h后上皮钙黏素表达明显减少(P＜0.01),α-SMA表达明显增多(P＜0.01),TGF-β1分泌增多(P＜0.01),而葡萄糖5.5 mmol· L-1+甘露醇54.5 mmol·L-1高张组无明显差异.法舒地尔20 μmol·L-1同步干预后,与高糖组比较,细胞上皮钙黏素表达明显增多[(0.03 +0.01)vs(0.08 +0.02),P＜0.05],α-SMA表达下降(P＜0.05),48 h时TGF-β1分泌明显减少[(128±11 )vs (49±5) μg·g-1 (P ＜0.05)].结论 法舒地尔能抑制高糖培养的肾小管上皮细胞转分化,可能部分通过减少TGF-β1的分泌发挥作用.
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法舒地尔与尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血疗效比较
目的：比较分析法舒地尔和尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血的临床疗效及安全性。方法将我院2011年12月至2012年9月收治确诊蛛网膜下腔出血的50例患者随机分为观察组与对照组，每组25例，在保证其它辅助治疗措施基本一致的前提下对照组患者给予法舒地尔治疗，观察组给予法舒地尔联合尼莫地平治疗，观察对比两组患者治疗前后脑血管痉挛缓解情况及其治疗效果，结果进行统计学分析。结果治疗14天后，观察组治疗总体有效21例，总有效率84%；对照组总体治疗有效17例，总有效率68%；两组治疗效果相比差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组患者在不良反应方面差异不具有统计学意义（P＞0.05）。结论法舒地尔是一种新型的血管痉挛缓解药物，其在治疗蛛网膜下腔出血时的效果略优于尼莫地平，两药物联用效果明显，值得临床推广使用。
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尼莫地平联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血患者的临床效果
目的 探讨尼莫地平联合法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血患者的临床效果.方法 选取2013年1月至2016年9月于广西钦州市第一人民医院就诊的90例蛛网膜下腔出血患者作为研究对象,随机将其分为对照组与研究组,每组45例.对照组患者给予尼莫地平,研究组患者采取尼莫地平联合法舒地尔治疗,观察记录两组患者治疗后3 d、1周及2周时临床效果,并记录其不良反应发生情况.结果 随着治疗时间延长,两组患者总有效率均明显升高,但治疗后3 d、治疗1周及治疗2周时研究组患者总有效率均显著高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);研究组患者治疗期间不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 蛛网膜下腔出血患者采取尼莫地平与法舒地尔联合治疗,除可以有效提高临床治疗效果,还能减少不良反应发生,提高用药安全性.
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法舒地尔联合参麦注射液对充血性心力衰竭患者心功能的影响研究
随着我国老龄化程度的增高和生活水平的提高，心血管病的发病率逐年上升，在临床上对于心血管病的治疗也不断的改进，提高了心血管病患者的治愈率和生活质量[1]。心力衰竭为临床常见心血管疾病之一，是由于各种心血管疾病的共同作用所导致，临床对该类患者进行治疗主要原则为强心、利尿、扩血管，可以使心力衰竭临床症状明显减轻，但效果不是十分理想[2]。本文回顾性分析2011年4月～2013年4月于我院诊治的120例心力衰竭患者的临床资料，对应用法舒地尔联合参麦注射液对其实施治疗的临床效果进行研究分析，取得了满意的效果，现报道如下。
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单次静滴法舒地尔的药动学
目的 研究中国健康人单次静滴法舒地尔后法舒地尔及其活性代谢物羟基法舒地尔在体内的药动学特征.方法 12例中国健康成年受试者自身对照交叉设计、单次静脉滴注试验药物甲磺酸法舒地尔和时照药物盐酸法舒地尔,用HPLC-MS/MS方法测定用药后不同时间法舒地尔和羟基法舒地尔的血浆、尿液内浓度.用药动学软件DAS2.1.1进行数据处理.结果 法舒地尔在人体内的分布符合一室模型,静滴甲磺酸法舒地尔和盐酸法舒地尔后法舒地尔的主要药动学参教如下:ρmax分别为(200±46)和(188±52)μg·L-1;t1/2分别为(0.398±0.130)和(0.335±0.087)h;AUC0-1分别为(58.7±16.1)和(69.0±30.2)μg·h·L-1;24 h尿药回收率为(5.43±2.66)%和(5.29±2.10)%.2种制剂的原药和代谢物的血药浓度-时间曲线基本一致,药动学参数差异无统计学意义.结论 甲磺酸法舒地尔与盐酸法舒地尔的人体药动学过程相似,与文献报道也相近.
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法舒地尔对急性动脉粥样硬化性脑梗死的疗效及对血清CRP的影响
目的:探讨Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死的效果.方法:选择我院2008年1月～2009年6月的急性动脉粥样硬化性脑梗死患者120例,随机分为治疗组60例.对照组60例,对照组给予丹香冠心注射液、阿司匹林肠溶片,控制血压、他汀降脂等治疗,治疗组在此基础上加用盐酸法舒地尔,观察评价两组患者的神经功能缺损改善情况及两组患者治疗前后血清C反应蛋白(C reactive protein,CRP)变化情况.结果:治疗组与对照组神经功能缺损改善及两组血清CRP下降比较,差异均有显著性意义(μ=2 052,P<0.05;t=9.43,P<0.05).结论:法舒地尔可用于急性动脉粥样硬化性脑梗死的治疗,安全有效.
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尼莫地平联合法舒地尔防治脑动脉瘤术后脑血管痉挛的作用研究
目的 :探讨尼莫地平联合法舒地尔对脑动脉瘤术后脑血管痉挛(CVS)的防治作用.方法 :选择于我院行介入治疗或显微外科手术夹闭治疗的62例脑动脉瘤患者,按随机数字表法分为两组,各31例.对照组术后给予尼莫地平[0.017 mg/(kg·h),24 h静脉持续泵入]治疗,观察组在对照组基础上加用盐酸法舒地尔(30 mg加入100 mL 0.9％ 氯化钠注射液中,ivgtt,bid),疗程均为2周,比较两组治疗前后血流速度、意识状态和神经功能缺损情况,CVS、脑梗死发生率及药物不良反应.结果 :治疗后两组格拉斯哥昏迷评分量表(GCS)评分均升高,神经功能缺损评分(NFI)、大脑中动脉(MCA)平均血流速度均降低(P<0.05);观察组术后7 d CVS发生率、术后7 d、14 d脑梗死发生率明显低于对照组(P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 :尼莫地平联合法舒地尔防治脑动脉瘤术后脑血管痉挛的作用显著,可改善预后,且安全性高.
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法舒地尔联合那屈肝素钙治疗肺血栓栓塞症的临床效果分析
目的 探讨肺血栓栓塞症(PTE)治疗中法舒地尔与那屈肝素钙联合治疗的临床价值.方法 选取PTE患者60例,随机分为研究组和对照组,各30例,分别选择普通肝素联合华法林治疗以及法舒地尔联合那屈肝素钙治疗.结果 治疗14 d后研究组患者的治疗显效率与总有效率均明显高于对照组(P<0.05).治疗前两组患者呼吸频率、心率、PaO2、PaCO2比较差异均无统计学意义,治疗14 d后两组患者呼吸频率、心率均相比治疗前显著降低(P<0.01),PaO2、PaCO2均相比治疗前显著升高(P<0.01),研究组患者治疗后呼吸频率、心率均明显高于对照组(P<0.05),PaO2显著高于对照组(P<0.01).结论 法舒地尔与那屈肝素钙联合治疗非大面积肺血栓栓塞症,能够显著提高治疗有效性,改善患者症状以及体征,安全性较高,适合推广应用.
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法舒地尔对蛛网膜下腔出血后造成脑血管痉挛的 临床疗效及安全性分析
目的 分析法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床效果及安全性.方法 选择90例蛛网膜下腔出血导致脑血管痉挛患者,以随机均等法将患者分为对照组和观察组,各45例.对照组应用尼莫地平治疗,观察组应用盐酸法舒地尔治疗,对比两组的治疗效果及药物的不良反应情况.结果 观察组治疗有效率高于对照组,且治疗后观察组的标准血流速度(VMCA)优于对照组,不良反应发生率低于对照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 应用法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛可取得较好的效果,且用药的不良反应少.
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法舒地尔对慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压及右心功能的疗效观察
目的：评价不同给药次数的法舒地尔对慢性阻塞性肺疾病(COPD)继发肺动脉高压治疗效果的差异。方法将72例COPD继发肺动脉高压患者随机分为常规治疗组、每日1次组、每日2次组，其中常规治疗组26例，每日1次组25例，每日2次组21例。常规治疗组行吸氧、抗感染、化痰、平喘、强心利尿或无创呼吸机辅助通气等治疗；每日1次组和每日2次组分别在常规治疗基础上加法舒地尔30 mg每天1次和每天2次滴注治疗。比较各组患者治疗前后测定肺动脉收缩压、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、N末基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平及住院时间差异。结果用药后3组患者肺动脉收缩压、PaCO 2、NT-proBNP均有不同程度改善，法舒地尔治疗组改善幅度高于常规治疗组(P<0.05)。两两比较中肺动脉收缩压、PaCO 2在常规治疗组与每日1次组、常规治疗组与每日2次组之间存在统计学差异(P<0.05)；NT-proBNP仅在常规治疗组与每日2次组之间存在统计学差异(P<0.05)。3组患者住院时间比较，差异无统计学意义。结论法舒地尔能降低COPD继发的肺动脉高压，改善肺通气及右心功能。增加法舒地尔给药次数未发现能进一步降低COPD患者的肺动脉收缩压。
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依达拉奉联合用法舒地尔治疗88例缺血性脑卒中疗效观察
目的:观察依达拉奉联合法舒地尔治疗缺血性脑卒中的临床疗效.方法:对治疗组88例患者,对照组40例患者均给予脑梗死常规治疗,治疗组在此基础上加用依达拉奉联合盐酸法舒地尔,观察记录2组患者治疗前后症状、体征,神经功能缺损程度评分等各项指标.结果:本研究中,2组患者接受治疗后均有明显疗效,但治疗组在神经功能缺损程度评分、有效患者例数和总有效率上均明显优于对照组(P<0.05).结论:依达拉奉联合法舒地尔治疗缺血性脑卒中可清除自由基,使脑梗死区域缺血半暗带的神经细胞功能得以恢复,减轻神经功能的损伤,有效的治疗缺血性脑卒中,效果明显,且无明显不良反应,适合在脑梗死临床治疗上推广.
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低分子肝素钙联合法舒地尔治疗短暂性脑缺血发作的可行性分析
目的：对低分子肝素钙联合法舒地尔治疗短暂性脑缺血发作的可行性进行分析与探讨。方法选取2012年5月—2014年4月在该院接受治疗的短暂性脑缺血发作患者100名，以随机方式将其平均分为两组，即对照组与观察组，对对照组患者实施血塞通粉剂、拜阿司匹林及胞二磷胆碱治疗，对观察组患者实施盐酸法舒地尔、低分子肝素钙及胞二磷胆碱治疗，对两组患者治疗效果进行分析与对比。结果对照组患者治疗有效率为70.0%，观察组患者治疗有效率为96.0%，两组患者治疗有效率差异比较明显，观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论法舒地尔联合低分子肝素能够有效治疗短暂性脑缺血发作，值得临床应用与推广。
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法舒地尔在难治性高血压治疗中的应用
目的 法舒地尔在难治性高血压治疗中的应用研究.方法 研究对象方便选择于2015年2月-2016年12月该院收治的60例难治性高血压患者,数字随机法将患者分为干预组和对照组,对照组采取常规口服药物,干预组患者在常规口服药物基础上,给予法舒地尔,研究两组患者的治疗情况.结果 干预组血压达标86.00％明显优于对照组48.00％,且血压情况以及不良反应明显优于对照组(P<0.05).结论 难治性高血压患者使用法舒地尔进行治疗,有较强的临床价值.
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低分子肝素钙联合法舒地尔治疗后循环缺血63例疗效探讨
目的：探讨分低分子肝素钙联合法舒地尔治疗后循环缺血的临床疗效。方法整群选择该院2012年1月-2014年1月收治的63例后循环缺血患者为研究对象,并按治疗方法的不同将其分为治疗组33例,对照组30例。给予治疗组低分子肝素钙联合法舒地尔治疗,给予对照组常规治疗,对比两组治疗结果。结果两组治疗后PT、INR、APTT、Fb、PLT水平比较差异不显著,且两组治疗过程中均未出现不良反应。然而,治疗组治疗总有效率为93.94%；对照组为73.33%；治疗组明显大于对照组,两组比较差异具有统计学意义,P<0.05。结论相比于常规治疗手段,联合应用低分子肝素钙以及法舒地尔治疗后循环缺血的效果明显,治疗痊愈率高,不良反应少,因此该治疗方法值得临床推广应用。
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法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛的临床观察
目的 观察法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血(SAH)引起的脑血管痉挛(CVS)的临床疗效和安全性.方法 选择本院2011年2月～2012年7月收治的58例明确诊断为SAH的患者,随机分为观察组和对照组,每组29例.所有患者均在72 h内接受治疗,观察组患者在常规治疗的基础上给予法舒地尔治疗,对照组给予尼莫地平治疗,比较两组患者的临床疗效及安全性.结果 观察组治疗的总有效率(96.6％)明显高于对照组(69.0％),差异有统计学意义(P＜0.05);观察组不良反应较对照组少,且表现轻微.结论 法舒地尔防治由SAH引起的CVS疗效确切,且不良反应少,值得推广应用.
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Rho激酶抑制剂对大鼠慢性低灌注脑损伤脑组织的保护作用
目的 探讨Rho激酶抑制剂对大鼠慢性低灌注脑损伤脑组织的保护作用.方法 选择SD大鼠,随机分为假手术组、脑损伤组、法舒地尔组,检测脑组织功能、梗死面积及炎症因子水平.结果 脑损伤组的脑组织功能评分高于假手术组和法舒地尔组,脑组织损伤面积大于假手术组和法舒地尔组,差异有统计学意义(P＜0.05).脑损伤组的IL-8、TNF-α水平高于假手术组和法舒地尔组,差异有统计学意义(P＜0.05).IL-8、TNF-α水平与脑组织功能评分及损伤面积呈正相关.结论 Rho激酶抑制剂能控制炎症反应水平、改善慢性低灌注损伤的脑组织功能,具有积极的应用价值.
