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我国免疫学者揭示免疫系统负调控的新机制
免疫系统在进化过程中建立了高度复杂而精细的调控机制,既防止对自身组织抗原、食物抗原、机体共生微生物和环境抗原发生有害于机体的反应,同时还要确保其在识别外来病原微生物和内在转化恶变的细胞时,能够启动免疫反应将其清除,并且不至于造成对机体自身的严重损伤。这就要求在机体的免疫调控体系中,必须有快速而高效免疫负调控机制,以保证机体内环境稳定和免疫稳态的维持。其中,免疫抑制细胞是机体免疫负调控的主要机制之一,在自身免疫性疾病、炎症反应、变态反应、移植排斥反应和肿瘤等重大疾病中均具有非常重要的作用。近年来的研究表明,FOXP3+调节性 T 细胞是机体免疫负调控的主要细胞亚群,然而,在正常生理以及特定病理环境下,FOXP3+调节性 T 细胞精细分化、抑制免疫细胞功能及其自身的功能调控机制仍不清楚。
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新辅助化疗的临床应用
新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)是指在恶性肿瘤局部治疗(手术或放疗)前给予的全身化疗, 这种在肿瘤综合治疗中及在局部治疗前应用化疗的方法也称早期化疗[1], 较常规术后辅助化疗有以下优点: ①术前化疗使潜在的微转移灶更早地处于化疗作用之下, 是治疗微转移灶的理想方法. ②如术前辅助化疗对原发灶无效, 则欲根除微转移灶的可能性将明显减小, 这为尽早选择化疗方案提供了依据. 已有报道术前辅助化疗可能适合用于骨肉瘤[2]. ③术前辅助化疗可使原发灶明显缩小, 便于患者局部治疗. 肿瘤体积缩小, 使外科手术更易进行, 并可考虑保守性治疗或以放疗替代手术治疗. ④可以避免体内潜伏的继发灶在原发灶切除后1~7d内由于体内肿瘤总量减少而加速生长. ⑤可避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而转移. ⑥使手术时肿瘤细胞活力降低, 不易播散入血. ⑦可从切除肿瘤标本了解化疗敏感性. ⑧早期消灭肿瘤可以避免抗药性. ⑨化疗若能消灭免疫抑制细胞, 反而可加强机体免疫力, 即使化疗使身体免疫机制受抑制, 手术2周后, 仍可因反跳现象而恢复. 新辅助化疗多应用于如下几种常见实体瘤.
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髓系免疫抑制细胞的研究进展
早在20世纪初,人们就发现肿瘤的生长会伴随着髓系细胞的异常分化,这些细胞初被描述为否决细胞、无效细胞或自然抑制( Natural suppressor, NS)细胞[1],后期研究发现这些细胞能够抑制淋巴细胞的数目和细胞毒性 T 细胞的诱导与活性[2]。20世纪60年代,据报道肿瘤鼠的NS细胞能诱导类白血病反应,并且与肿瘤生长时间和髓系细胞浸润有关。随着研究的进展,直到20世纪90年代晚期, Gr1+CD11 b+的表型被提出,人们才意识到确实存在这样一群有别于单核细胞和粒细胞的细胞,暂且被定义为NS细胞[3,4]。2007年,这群细胞才被正式定义为髓系免疫抑制细胞( Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)[5]。近年来人们对 MDSC 做了大量的研究,发现其能促进肿瘤的免疫逃逸,以此为靶标成为抗肿瘤免疫治疗的重要手段。深入研究MDSC诱导、分化及免疫抑制机制对抗肿瘤免疫治疗具有十分重要的意义,本文主要从MDSC的生物学特征、分化与功能的调节机制、免疫抑制机制及其与疾病的关系等方面来阐述近年来MDSC的研究进展。
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髓源抑制性细胞的研究进展
免疫抑制是肿瘤患者治疗疗效差、预后不理想的重要原因之一。肿瘤免疫抑制不仅与恶性肿瘤的发生、发展有关,而且与肿瘤免疫治疗疗效不佳及治疗后复发密切相关。因而改善或逆转免疫抑制对成功治疗肿瘤具有十分重要的意义。多种免疫细胞成分,如髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associ-ated macrophage,TAM)、调节性 T 细胞(regulatory T cells, Tregs)、肿瘤相关树突细胞、肥大细胞、2型 NKT 细胞等均参与肿瘤免疫抑制[1]。越来越多的证据提示 MDSCs 可能是肿瘤免疫抑制形成的基础:首先,虽然肿瘤患者体内可检测到一种或几种上述免疫抑制细胞,但多数患者体内可检测到MDSCs[1];其次,MDSCs 不仅可抑制固有免疫应答,而且可抑制适应性免疫应答;此外,MDSCs 可诱导具有免疫抑制功能细胞(TAM 与 Tregs)的扩增[2]。
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TGFβ信号通路的阻断导致乳腺癌细胞募集Gr-1+CD11b+髓样免疫抑制细胞促进肿瘤的转移
TGFβ信号通路的异常对于肿瘤的发生发展有着密切的关系.在肿瘤发生早期,TGFβ发挥肿瘤抑制因子的作用,TGFβ通路的失活通常会导致肿瘤的发生.然而随着肿瘤的不断发展,TGFβ的作用开始变得复杂化.Gr-1+CD11b+髓系来源的髓样细胞又称为髓样免疫抑制细胞(MISCs)或髓系来源的抑制细胞(MDSCs)是近年来免疫学研究的热点之一.在小鼠体内它们同时表达巨噬细胞系的髓样细胞表面标识CD11b和粒细胞表面标识Gr-1,因此得名.目前研究表明,该群细胞发挥着免疫抑制作用,对于肿瘤的免疫逃逸起关键作用.
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炎症性细胞因子IL-17A和免疫抑制细胞在DEN诱导小鼠肝癌中的作用
目的 探讨炎症性细胞因子IL-17A及免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在二乙基亚硝铵(1,2-diethylnirtosamine,DEN)诱导的小鼠肝癌模型中的作用.方法 建立小鼠肝癌模型,取肝脏,实时荧光定量RT-PCR法检测IL-17A的mRNA表达;通过免疫组化法检测IL-17A的蛋白水平表达;胞内细胞因子染色法检测产生IL-17A的细胞来源;细胞表面分子染色法检测MDSC的浸润.结果 肝癌小鼠中瘤内和瘤周IL-17A的mRNA表达显著高于正常小鼠,分别是正常小鼠的7.3倍和2.8倍;在肝脏局部中CD4+T细胞、γδT细胞能产生大量的IL-17A,而CD8+T细胞也能产生少量的IL-17A;肝癌小鼠肝脏局部浸润的MDSC要明显高于正常小鼠,MDSC在正常小鼠肝脏局部免疫细胞中分别约占1.7%,而在肝癌小鼠中达到了15.8%.结论 炎症细胞因子IL-17A以及免疫抑制细胞MDSC在肝癌的病理进程中均起着非常重要的作用.
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西咪替丁与其他药物的相互作用
西咪替丁(别名:甲氰咪胍、胃泰美)是H2受体拮抗剂,能明显地抑制食物、组胺或五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌,对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用,对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效.能减弱免疫抑制细胞的活性,增强免疫反应.口服本品300mg,半小时即达有效血药浓度(0.5 μg/ml),90分钟血药峰浓度(Cmax)平均为1.44μg/ml,有效血药浓度可保持4小时,生物利用度约为70%,血浆蛋白结合率为15%~20%,血消除半衰期(t1/2)约为2小时,主要由肾排出(肾功能减退的患者t1/2明显延长,约为4.9小时,给药时注意调整间隔时间或适当减量),44%~70%以原形从尿中排出,12小时可排除口服量的80%~90%[1].目前临床广泛应用于十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血、反流性食管炎、胃泌素瘤、应激性溃疡、带状疱疹、包括生殖器在内的其它疱疹性感染、皮肤瘙痒症及肠易激综合征等的治疗.随着临床应用的扩展,发现本品广泛分布于全身组织(除脑以外),而且药理作用也较复杂,主要是抑制肝脏药物代谢酶的活性和减少肝血流量;当与其他主要经肝脏代谢灭活的药物联用时,可使这些药物的代谢和清除减慢、血药浓度升高,尤其与安全范围小的药物联用,可产生严重的副作用及不良反应.现将本品与其他药物的相互作用分述如下: