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错配修复基因缺陷对卵巢癌预后影响的系统评价
目的 系统评价错配修复(MMR)基因缺陷与卵巢癌预后的关系.方法 检索从建库至2017年6月15日PubMed、EMBASE、Cochrane、中国学术期刊全文数据库、维普和万方数据库收录的关于错配修复(MMR)基因缺陷与卵巢癌患者预后相关性关系的文献,筛选出符合纳入标准的文献进行循证评价,主要评价指标包括总生存期(0S)和无病生存期(DFS),应用风险比(hazard ratio,HR)和95％ CI来评价结局指标,采用RevMan5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入8篇文献,3966例患者,研究间异质性较大.其中一篇文献显示MMR基因缺陷与卵巢癌预后有显著相关性(HR =0.41,P=0.007),合并分析显示MMR与卵巢癌患者OS间无统计学意义(3篇研究,HR =0.84,95％ CI0.60 ～ 1.19,P=0.33).结论 MMR基因缺陷与卵巢癌预后之间尚未发现显著相关性,可能是由于缺乏足够的相关研究,有待于未来更多高质量的大样本试验进一步研究.
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错配修复基因hM SH2表达与膀胱移行细胞癌预后关系的研究
目的：探讨错配修复基因hMSH2在膀胱移行细胞癌中的表达情况与肿瘤预后的关系。方法回顾性研究101例膀胱移行细胞癌患者的临床资料，采用免疫组织化学法检测错配修复基因hMSH2的表达情况，通过门诊复查、书信或电话联系方式对患者进行随访，随访12～72月，平均49月。数据分析采用SPSS 21．0统计软件，生存分析应用Kaplan-M eier法，生存率比较采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。结果31例（31/101，30．7％）浸润性膀胱移行细胞癌患者中，22例hMSH2为（＋）表达，9例（9/101，8．9％）完全（-）表达；70例（70/101，69．3％）浅表性膀胱移行细胞癌为（触或处）表达。随访结束时共56例复发，总复发率为55．45％。单因素分析发现，hMSH2低表达组平均无复发生存时间（57．20月）较高表达组（40．08月）长（P＜0．05）。而膀胱移行细胞癌的TNM分期、组织学分级、淋巴结转移与肿瘤复发亦密切相关（P＜0．05）；Cox比例风险模型多因素分析发现，仅 TNM 分期及 hMSH2表达情况进入COX回归模型。结论错配修复基因hMSH2表达可能是膀胱移行细胞癌独立预后指标，与肿瘤复发紧密相关，hMSH2低表达组与相同分期的高表达组比较，复发可能性小。
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微环境乏氧对肿瘤细胞DNA损伤修复的影响
微环境乏氧是肿瘤组织内常见的现象之一,研究表明乏氧通过激活多条DNA损伤效应信号途径诱发肿瘤细胞的基因组不稳定与肿瘤的侵袭与转移及化放疗的抵抗密切相关.目前微环境乏氧对肿瘤细胞接受放化疗后DNA损伤修复3条主要途径错配修复(MMR)、同源重组(HR)和非同源性末端连接(NHEJ)这3种方式研究为广泛.
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早期胃癌hMLH1和hMSH2基因表达及意义
目的 探讨早期胃癌胃黏膜组织hMLH1和hMSH2蛋白的表达及其意义.方法 选取内镜下切除早期胃癌组织45例、癌前病变组织38例以及胃镜下活检慢性胃炎组织42例,采用免疫印迹法检测hMLH1和hMSH2蛋白的表达.结果 慢性胃炎及癌前病变组织hMLH1蛋白表达高于早期胃癌组织,差异有统计学意义(F=9.578,P＜0.05);早期胃癌组织hMSH2蛋白表达高于癌前病变与慢性胃炎组织,差异有统计学意义(F=32.952,P＜0.05).早期胃癌病人hMSH2及hMLH1蛋白表达与年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、组织学类型等无关(P＞0.05).幽门螺杆菌(Hp)感染组早期胃癌组织hMSH2阳性表达率低于非Hp感染组(x2=22.361,P＜0.05),癌前病变、慢性胃炎组织hMSH2阳性表达率也低于非Hp感染组,但差异无统计学意义(P＞0.05);Hp感染组早期胃癌、癌前病变和慢性胃炎组织hMLH1阳性表达率均低于非Hp感染组,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 在慢性胃炎、癌前病变和早期胃癌的发展过程中,hMSH2基因表达增加,hMLH1基因表达减少.Hp感染可能通过影响hMSH2与hMLH1基因表达,影响早期胃癌的发生.
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子宫内膜异位症组织中hMLH1、hMSH2蛋白的表达及意义
目的：观察人类错配修复基因hMLH1、hMSH2蛋白在子宫内膜异位症（ EMS）病灶组织中的表达变化并探讨其意义。方法选择28例EMS患者的子宫内膜异位病灶组织作为病例组，其中Ⅲ期14例、Ⅳ期14例。选择因子宫肌瘤行子宫全切术的26例患者的正常子宫内膜组织作为对照组。采用免疫组化SP法检测两组hMLH1、hMSH2蛋白的表达。比较两组hMLH1、hMSH2蛋白的阳性率，比较病例组Ⅲ、Ⅳ期患者hMLH1、hMSH2蛋白的阳性率。结果病例组、对照组hMLH1蛋白阳性率分别为71．4％（20/28）、30．8％（8/26），病例组hMLH1蛋白阳性率高于对照组（P＜0．01）。病例组、对照组hMSH2蛋白的阳性率分别为53．6％（15/28）、57．7％（15/26），两组hMSH2蛋白表达差异无统计学意义。病例组Ⅲ、Ⅳ期患者hMLH1、hMSH2蛋白的阳性率差异无统计学意义（ P均＞0．05）。结论 EMS组织hMLH1蛋白表达增高，hMLH1蛋白表达增高可能与EMS的发病有关。
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617例大肠恶性肿瘤临床病理特点分析
目的 探讨大肠恶性肿瘤近10年临床病理变迁情况,从而为早期诊断结肠癌及肿瘤诊治提供一定依据.方法 回顾性分析首都医科大学附属北京世纪坛医院2008年1月-2017年3月收治的617例大肠恶性肿瘤资料,分别对大肠恶性肿瘤的临床特点、内镜表现、病理及DNA错配修复基因等进行分析.结果 大肠癌检出率为2.35%(596/25308),同时性多发大肠癌18例(3.02%,18/596).男女之比为1.34:1.00,平均年龄66.8岁.596例原发性大肠癌中,结肠癌占76.68%,其中右半结肠癌占39.17%,女性右半结肠癌的检出率(47.34%)明显高于男性(33.46%)(P =0.003).组织病理类型主要为高中分化腺癌,占84.60%(522/617),其中黏液腺癌占6.81%(42/617).230例患者进行了DNA错配修复(MMR)状态检测,其中DNA错配修复缺失(dMMR)患者57例(24.78%),与DNA错配修复正常(pMMR)患者相比,常见于右半结肠、低分化腺癌、印戒细胞癌和含黏液分泌腺癌,差异有统计学意义(P <0.05).结论 加强对老年高危患者的结肠镜筛查,提高对同时性多发大肠癌的认识.对于女性患者,重视右半结肠癌的筛查.对于右半结肠癌、低分化腺癌(含印戒细胞癌)及黏液分泌腺癌患者,进行MMR检测.
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微卫星不稳定预测结肠癌术后IFL方案辅助治疗的疗效
CALGB 89803临床试验结果显示:Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗,用含伊立替康的联合方案(IFL)与5FU/LV单药方案相比,并没有带来总体生存率和无进展生存率的获益,反而增加了化疗的毒性反应,该研究结果排除了伊立替康在结肠癌术后辅助化疗的地位.但随着该研究小组对入组病例的进一步分析发现,对存在肿瘤DNA错配修复功能缺失(MMR-D)和/或高微卫星不稳定基因型(MSI-H)的患者,采用含伊立替康的联合方案(IFL)辅助化疗可以改善无病生存率.
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微卫星不稳定性与胃癌的发展
DNA错配修复(MMR)缺陷与许多癌症发生有关.细胞错配修复的缺陷会导致广泛的遗传突变和肿瘤的发生和发展.MMR缺陷肿瘤的一项重要的诊断学特征就是核苷酸重复区域的高突变率的累积,而这些突变就是微卫星不稳定性(MSI).应用一种标准的标记物检测MSI+肿瘤,并可把肿瘤分为高度、低度MSI或微卫星稳定性(MSI-H).MSI-H肿瘤特征性显示一种或多种DNA MMR重要蛋白的缺失,如MSH1或MSH2,以及比较少见的MSH6和MSH3.本文就近年来国内外关于MSI在胃癌发生发展的研究进展作一概述.
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hMLH1 A655G/A多态性与结直肠癌发病的相关性
目的 研究错配修复基因hMLH1 A655多态性与结直肠癌发病的关系.方法 提取135名健康人和115例结直肠癌患者的外周血DNA,聚合酶链反应-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC)技术及DNA序列分析检测hMLH1 A655多态性,采用病例对照研究统计分析hMLH1A655多态性与结直肠癌发病的关系.结果 hMLH1 A655G检出率在正常人群和结直肠癌患者中分别为3.0%和11.3%,两组比较差异有统计学意义(P<0.01).管状或乳头状腺癌中A655G检出率为8.2%,黏液腺癌中检出率为27.8%,两者比较差异有统计学意义(P<0.05).而hMLH1 A655G/A多态性与年龄、性别及有无淋巴结转移无明显相关(P>0.05).结论 hMLH1 A655 A→G突变可能在结直肠癌的发病过程中具有重要影响,并且hMLH1 A655多态性有可能成为结直肠癌患者预后风险评估的一个指标.
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非小细胞肺癌患者中DNA错配修复基因多态性 与铂类化疗药物毒性的关系
背景与目的 化疗毒性是一个令非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者深受困扰的严重问题.在NSCLC患者中,错配修复(mismatch repair,MMR)系统与铂类化疗药物的毒性相关.本研究旨在探讨NSCLC患者MMR通路的基因多态性与铂类化疗药物毒性的关系.方法 本研究共纳入220例中国肺癌患者,他们曾接受过至少两个周期的铂类化疗药物治疗.两个化疗周期后,对每个患者的毒性反应进行评价.我们选择了44个单核苷酸多态性研究它们与铂类化疗药物毒性的关系.结果 在显性模型中,人类错配修复基因2(MutS homolog 2,MSH2)rs6544991[优势比(OR)=2.98,95％置信区间(CI):1.20–7.40,P=0.019]与胃肠道毒性有关;MSH3 rs6151627(OR=2.38,95％CI:1.23–4.60,P=0.010)、rs6151670(OR=2.05,95％CI:1.07–3.93,P=0.031)和rs7709909(OR=2.38,95％CI:1.23–4.64,P=0.010)与血液学毒性有关.此外,MSH5 rs805304与整体毒性显著相关(OR=2.21,95％CI:1.19–4.09,P=0.012),MSH5 rs707939与整体毒性(OR=0.42,95％CI:0.23–0.76,P=0.004)和胃肠道毒性(OR=0.44,95％CI:0.20–0.96,P=0.038)均显著相关.结论 MMR通路的基因多态性是潜在的预测NSCLC患者化疗毒性的临床标志物.
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PMS2基因胚系突变结直肠癌患者免疫组化及微卫星不稳定的表达
目的 分析PMS2基因胚系突变结直肠癌患者的免疫组化及微卫星不稳定表达特征.方法 对符合Amsterdam Ⅱ、修订Bethesda标准、微卫星高度不稳定、免疫组化MMR蛋白表达阴性的结直肠癌患者使用二代测序进行MMR基因胚系突变检测.结果 共检测出PMS2胚系突变27例,其中致病性突变4例,意义未明突变23例.4例致病性突变均表现为PMS2免疫组化单独表达缺失及高度微卫星不稳定.意义未明突变患者中33.3%(7/21)表现为PMS2表达缺失,52.6%(10/19)表现为高度微卫星不稳定.结论 PMS2基因致病性胚系突变结直肠癌倾向于表现为相应蛋白单独表达阴性.PMS2基因意义未明突变相应的表型多变,致病性分类尚需更进一步资料.
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Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者DNA错配修复状态与其临床特征及预后的关系
目的：分析Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者DNA错配修复(MMR)的状态与患者临床特征及预后的相关性。方法选取2007年1月至2010年6月我院肿瘤内科收治的308例行肿瘤根治术Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的组织标本，以免疫组织化学法检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的表达，将其结果分为MMR缺失(dMMR)组及MMR完整(pMMR)组，比较两组患者的临床特征及预后，并采用Cox比例风险模型分析MMR状态与结肠癌预后的相关性。结果本组结肠癌dMMR的发生率为20.8%(64/308)，pMMR为79.2%(244/308)。dMMR组患者中，年龄≤60岁、Ⅱ期、低分化癌、近端结肠癌及含黏液分泌癌患者的比例较pMMR组显著增高，差异均有统计学意义(P<0.05)。dMMR组患者的复发转移率及病死率分别为18.8%(12/64)、12.5%(8/64)，明显低于pMMR组的31.6%(77/244)、23.0%(56/244)，差异均有统计学意义(P<0.05)；dMMR组患者的5年无病生存率及5年总生存率分别为82.8%(53/64)、87.5%(56/64)，明显高于pMMR组的69.3%(169/244)、77.0%(188/244)，差异均有统计学意义(P<0.05)。经Cox比例风险模型分析结果提示，结肠癌MMR状态是影响患者无病生存时间及总生存时间的一个独立因素(P<0.05)。结论结肠癌不同MMR状态有着不同的临床特征，dMMR更多发生在年龄≤60岁、Ⅱ期、低分化癌、近端结肠癌及含黏液分泌癌的患者中，其可作为预测结肠癌预后较好的一个标志物。
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DNA错配修复基因甲基化在H446细胞获得性耐药中的作用
目的 探讨DNA错配修复基因MLH1(human MutL homolog1)、MSH2(human MutS homolog 2)甲基化在人小细胞肺癌H446细胞获得性耐药中的作用.方法 RT-PCR及Western blot法检测H446细胞及其多药耐药细胞H446/DDP中MLH1、MSH2基因的mRNA表达和蛋白表达,甲基化特异性PCR(MSP)法检测MLH1、MSH2基因启动子CpG岛甲基化状态.结果 H446/DDP细胞中MLH1、MSH2基因的mRNA及蛋白水平均较H446细胞显著降低(P＜0.01),且其启动子甲基化程度明显增强.结论 DNA错配修复基因MLH1、MSH2启动子甲基化诱导其表达下调可能是人小细胞肺癌获得性耐药的重要机制之一.
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微卫星不稳定与结直肠癌临床研究进展
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,WHO关于全球癌症状况的新数据显示,结直肠癌发病率在恶性肿瘤中居第4位,在肿瘤死亡原因中居第3位.结直肠癌发病率呈逐渐升高趋势,成为危害人类生命健康的重要疾病.目前关于结直肠癌的发生一般认为是涉及遗传和环境等诸多因素相互作用所致的一个多步骤、多基因改变的复杂过程.而结直肠癌遗传倾向是恶性肿瘤中明显的一个,目前已得到公认.有研究发现遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)与微卫星序列有着重要关联,且12%~15%散发结直肠癌有微卫星不稳定(MSI)现象[1-2].目前研究证实,MSI结直肠癌生物学行为、预后及治疗都有其相对特殊的一面.本文将从MSI与结直肠癌发生、病理特征、预后、化疗及与结直肠癌相关基因之间的联系作一综述,进一步探讨MSI与结直肠癌的个体化治疗.
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DNA错配修复基因MSH2和MLH1单核苷酸多态性与食管癌发生风险相关性研究
目的:探讨DNA错配修复基因MSH2和MLH1单核苷酸多态性对于食管癌易感性的潜在作用.方法:采用医院为基础的病例-对照研究方法,应用PCR-RFLP检测包括正常对照132例,食管癌患者169例MSH2 c.2063T＞G和MLH1 IVS14-19A＞G两个基因多态性位点的基因型.通过Logistic回归分析计算出比值比(OR)和95％置信区间(95％CI),估计不同基因型频率分布与食管癌发生风险的关系.结果:MSH2 c.2063T＞G携带突变等位基因个体发生食管癌的风险是非携带者的3.24倍.MLH1 IVS14-19A＞G突变等位基因携带者发生食管癌风险是非携带者的1.58倍.对MSH2和MLH1基因交互作用分析发现两突变基因型携带者发生食管癌风险大大增加并具有显著的统计学意义.结论:DNA错配修复基因MSH2 c.2063 G突变等位基因和MLH1 IVS14-19 G突变等位基因可能在促成食管癌发生过程起到一定作用.
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DNA错配修复基因与妇科肿瘤相关性研究进展
DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因是人体细胞中存在的一种能识别并修复DNA碱基错配的安全保障系统.近来研究发现,MMR基因缺陷会降低整个基因组的稳定性,终导致肿瘤发生.本文对MMR基因与妇科三大恶性肿瘤的相关性研究进展作一综述.
