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基于斑马鱼模型筛选壮骨关节丸毒性药味高效筛选
目的:采用斑马鱼模型高效筛选壮骨关节丸中有毒性的药味.方法:将受精后1天(1 day post fertilization,1dpf)的斑马鱼胚胎暴露于壮骨关节丸及方中1 2种药味不同浓度水煎液和醇提液中,观察记录给药后2-6 dpf或2-8 dpf的死亡数量,于3 dpf显微检视斑马鱼幼鱼状态,SPSS软件计算6 dpf的斑马鱼半数致死浓度LC50.结果:斑马鱼暴露于壮骨关节丸及补骨脂、续断、乳香没药、独活和木香的水、醇提取液,以及鸡血藤和狗脊的醇提液毒性较大,致鱼卵黄囊肿大、变形或变黑,提示与肝毒相关,6 dpf鱼的LC50为33.2-392.7 μg·mL-1(已折算为生药量,下同);淫羊藿水、醇提取液均在1 500 μg·mL-1致鱼卵黄囊肿大、变黑,LC50为1 100-1 350 μg·mL-1,有一定毒性;鸡血藤和狗脊的水煎液,以及骨碎补、桑寄生和熟地黄的水、醇提取液未致鱼脏器明显改变,LC50大于1 500 μg·mL-1,故安全性较好.结论:斑马鱼模型高效辨识了壮骨关节丸不同药味毒性差异,可实现复杂中药中潜在毒性物质的在体、实时、动态、规模化的高效筛选.
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壮骨关节丸致肝脏损害8例报告
笔者从1990年6月～1995年11月,对骨与关节退行性病变39例患者,临床治疗均使用壮骨关节丸,其中8例致肝脏损害.现报告如下.
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基于代谢组学的壮骨关节丸致特异质肝损伤相关易感生物标志物筛查
目的:从代谢组学层面探索壮骨关节丸致特异质肝损伤的物质基础.方法:采用尾静脉注射脂多糖(LPS)法建立免疫应激大鼠模型,以LPS模型大鼠灌胃给药壮骨关节丸(ZGP+LPS)后大鼠血清肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)活力值与LPS模型组大鼠ALT活力值比较的高低作为是否为易感动物的分组指标(ZGP+LPS给药组≤1倍LPS模型组分为不易感组即肝未损伤组,ZGP+LPS给药组＞2倍LPS模型组分为强易感组即肝损伤组,其余为弱易感组).采用UPLC-QTOF/MS技术,将ZGP+LPS组大鼠中肝未损伤组[ALT为(66.75±7.12) U/L]和肝损伤组[ALT为(227.38土22.87)U/L]大鼠的肝脏样品进行代谢组学分析,筛选壮骨关节丸致特异质肝损伤可能易感生物标志物.结果:初步鉴定得到9个潜在相关易感生物标志物:L-鸟氨酸、肌苷、4-吡哆酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、牛磺胆酸、花生四烯酸、视黄基酯、亚油酸和肌酸;涉及12条代谢通路,主要有亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、视黄醇代谢、精氨酸和脯氨酸代谢4条通路.结论:壮骨关节丸特异致肝损伤易感机体在代谢层面有其潜在的易感生物标志物,为壮骨关节丸特异质肝损伤作用机制研究奠定生物学基础.
关键词： 壮骨关节丸 特异致肝损伤 丙氨酸氨基转移酶 UPLC-QTOF/MS 代谢组学 -
壮骨关节丸对肾虚型骨性关节炎大鼠脏器系数及总胆红素的影响
目的:观察壮骨关节丸对正常大鼠、骨性关节炎及肾虚型骨性关节炎大鼠脏器系数及血清中总胆红素(TBIL)含量的影响,评估其对于骨性关节炎不同证型大鼠模型的影响.方法:采用去势法制作肾虚证模型,肾虚模型建立4周后,采用切断右侧膝关节内前交叉韧带和内侧部分半月板的方法制做骨性关节炎模型.骨性关节炎模型建立后第2天灌胃不同剂量药物,4周后检测大鼠体重和脏器温重,计算脏器(心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺)系数并测定血清中TBIL含量.结果:各组动物均无死亡,与正常对照组相比,正常高倍量组大鼠胸腺、肝及肾上腺变化明显；肾虚型骨性关节炎模型大鼠胸腺指数显著上升,肝及肾指数显著降低,而肾虚型骨性关节炎高倍量脏器系数却无异常改变.正常高倍量组及骨性关节炎高倍量组TBIL含量相比正常对照组明显升高.结论:壮骨关节丸口服对不同证型骨性关节炎大鼠主要脏器影响程度不同,尤其对于正常大鼠影响较大,推测壮骨关节丸毒性反应与疾病的证候类型相关.
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壮骨关节丸致肝损伤文献分析
目的 探讨壮骨关节丸致肝损伤的临床特点及发生规律,为临床合理用药提供参考.方法 通过检索1993-2015年国内文献,收集壮骨关节丸致肝损伤15例,应用药物流行病学方法对资料进行归纳分析.结果 壮骨关节丸致肝损伤的临床表现多为全身乏力、食欲下降、恶心、厌油腻、皮肤瘙痒,尿色深如浓茶、皮肤及巩膜黄染.经停药及对症治疗后,患者均痊愈.结论 壮骨关节丸导致肝损伤的因果联系确切;该药处方无配伍禁忌及毒性药物,其肝损伤是可逆的,预后良好,建议临床应用该药应严格辨证,控制疗程;另外,建议该药的制剂工艺做适当修改,避免将乳香、没药等研成粉末,未经提取精制而直接做丸剂.
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壮骨关节丸引起肝损害与费用分析
目的:通过对壮骨关节丸引起肝损害病例的分析,为合理用药提供参考.方法:总结近7年来本院发生的壮骨关节丸引起肝损害的病例共12例,分析肝损害的发生情况、发病时间、临床特点及消耗费用.结果:1996年以前肝损害病例多,平均服药48天后出现症状,ALT为45～1065 U/L,T-BIL为21.3～376μmol/L,平均住院39.44天,平均消耗5605.36元.结论:药品管理部门应加强对该药的说明书和药品广告的管理,服药的患者应定期监测肝功能.
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壮骨关节丸不良反应原因分析
目的:探讨壮骨关节丸引起不良反应(ADR)的临床特征及发病机制.方法:总结1992～1998年中国生物医学文献光盘数据库、北京药品不良反应监察中心和北京地坛医院的壮骨关节丸引起的ADR病例共156例.结果:壮骨关节丸的ADR多见于老年人,其临床表现以肝损害为常见,引起肝损害的病理改变主要是胆汁瘀积,其发生机制可能与辨证不当、个体差异及该药中某些成份的肝毒性相关.结论:用药时应注意其肝损害,定期检查肝功能,并建议改进壮骨关节丸的组方.
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基于统计建模的壮骨关节丸诱发特异质肝损伤相关易感性细胞因子分析
利用数据建模的方式筛选壮骨关节丸(Zhuangguguanjie wan,ZGW)特异质肝损伤相关易感细胞因子.以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)+ ZGW大鼠肝脏组织中27种细胞因子水平作为数据源,以肝功能指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)活力值高低作为肝损伤结局的评价指标,采用Logistic回归法、分类树及随机森林法、LASSO Logistics回归法、规则发现算法与LASSO相结合的变量筛选方法,筛查ZGW特异质肝损伤相关易感细胞因子,并在THP1细胞上进行再评价.结果表明,初步筛选分析得到ZGW特异质肝损伤密切相关的易感细胞因子组合为白介素-1β (interleukin-1β,IL-1β)、白介素-18 (interleukin-18,IL-18)和表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF),ZGW醇提物(ethanolic extract of ZGW,EtZ)联合IL-1β或IL-18协同增强THP1细胞肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)分泌,EtZ联合IL-1β协同增强THP1细胞白介素-6(interleukin-6,IL-6)的分泌,但EtZ联合EGF协同抑制THP1细胞IL-6的分泌.上述结果表明,能表征ZGW特异质肝损伤相关易感性细胞因子为IL-1β和IL-18,为临床ZGW特异质肝损伤患者的筛查提供依据,为ZGW临床安全用药及风险防控提供了新的实验证据.
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免疫应激介导的壮骨关节丸致特异质肝损伤评价
利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)介导的药物特异质肝损伤模型,评价壮骨关节丸(Zhuangguguanjie wan,ZGW)诱导的肝损伤并初步探索其机制.采用SD大鼠尾静脉注射LPS (2.8 mg·kg-1)方法制备药物特异质肝损伤评价模型,实验分为正常对照组、LPS组、ZGW组和LPS+ZGW组.检测分析血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、肝脏病理变化(hematoxylin-eosin staining,HE染色)、肝脏组织细胞因子、全血及肝脏组织免疫细胞亚群比例.结果表明,与正常对照组相比,ZGW组和LPS组的ALT、AST、肝脏组织病理学无明显改变(P＞0.05),ZGW+LPS组ALT、AST均显著升高(P＜0.05),肝脏病理可见肝小叶排列紊乱,肝细胞呈单个或不规则的岛屿状或团块状坏死;肝组织细胞因子分析发现,与正常对照组相比,LPS组和ZGW+LPS组的多种细胞因子发生显著改变(P＜0.05或P＜0.01),但ZGW+LPS组细胞因子改变的数目和程度更高;血液及肝脏组织免疫细胞亚群分析发现,LPS组血液中CD3+T cell/lymphocyte比例较对照组显著降低(P＜0.01),而肝脏中CD3+T细胞较对照组显著升高(P＜0.05);ZGW+LPS组血液中各免疫细胞较LPS组无明显变化(P＞0.05),但肝脏中CD3+T细胞较LPS组显著升高(P＜0.05),表明ZGW联合LPS增加了肝组织中CD3+T细胞的聚集或活性.上述结果表明机体免疫活化状态下,ZGW进一步促进T淋巴细胞募集至肝脏,导致细胞因子过表达和过度炎症反应,从而诱发药物特异质肝损伤.
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壮骨关节丸中肝毒性药材的筛选研究
目的 观察壮骨关节丸及所含药材对Beagle犬的肝脏毒性,寻找和确定壮骨关节丸引起肝损害的原因.方法 按照故障排除法将壮骨关节丸全方拆分为可能组(补骨脂组)、可能组(淫羊藿加独活组、乳香加没药组)、不可能组(熟地组、续断加狗脊和鸡血藤组、骨碎补加桑寄生和木香组),与对照组和全方组进行Beagle犬的肝毒性对比研究,初步寻找出其中引起肝损害的药材组.将壮骨关节丸去掉毒性药材与全方进行肝毒性比较,对毒性药材进一步确认,每周称动物体重,从第3周开始监测血清生化指标.连续给药6个月,实验结束后取肝、脾、肾和肾上腺称重并计算脏器系数,对相应脏器进行病理检查.结果 初筛发现乳香加没药组0.70g/kg犬血清中ALP、TC以及肝系数明显高于对照组,并且有1只犬肝脏汇管区有轻度胆管增生和胆汁淤积,熟地组犬血清TC水平升高,补骨脂组0.35g/kg犬血清ALP也高于正常对照组.壮骨关节丸全方组3.0g/kg从药后12周开始体重明显低于对照组,给药6周后ALP显著升高,3周后TC显著升高,肝、肾和肾上腺系数显著高于对照组,而去掉乳香和没药后的去乳香没药组2.65g/kg在6个月的实验中体重和ALP基本正常,仅13～20周高于对照组,且显著低于壮骨关节丸全方组,但TC依然显著升高.病理组织学检查表明全方组有3只犬肝脏内有轻度胆汁淤积,而对照组和去乳香没药组犬的肝脏均无胆汁淤积.结论 壮骨关节丸中引起胆汁淤积的主要药材是乳香和没药,补骨脂对肝功能也有轻微影响.
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药品不良反应信息通报警惕壮骨关节丸引起的肝损害
壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病常用中药口服复方制剂.2005年版<中国药典>处方为:狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药;功能与主治:补益肝肾,养血活血,舒筋活络,理气止痛.用于肝肾不足、血瘀气滞、脉络痹阻所致的骨性关节炎、腰肌劳损,症见关节肿胀、疼痛、麻木、活动受限.
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壮骨关节丸致肝损害一例
近年来,由于中药引起的药品不良反应逐渐增多,特别是中药引起的包括肝脏损害在内的多脏器功能损害屡见不鲜,现就我院近期发现的一例由于服用壮骨关节丸引起的肝损害病例报道如下:
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膝痛康胶囊治疗膝关节骨性关节炎的临床研究
目的 探讨膝痛康胶囊治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效.方法 将60例患者随机分成两组,每组30人,治疗组口服膝痛康胶囊,每次5粒,每日3次;对照组口服壮骨关节丸,每次6 g,每日3次.疗程均为4周.结果 治疗组总有效率为93.3%,对照组总有效率73.4%,治疗组疗效显著高于对照组(P＜0.05).结论 膝痛康胶囊对膝关节骨性关节炎具有良好的治疗作用,补益肝肾、活血通络为治疗原则是治疗骨性关节炎的有效途径之一.
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壮骨关节丸对大鼠肝微粒体P450的影响
[目的]考察壮骨关节丸对大鼠肝微粒体细胞色素P450的影响.[方法]壮骨关节丸及其两个新工艺按含生药2.1 g/kg连续给大鼠灌胃7d,末次药后24h断头处死大鼠并取肝脏,用钙沉降法制备肝微粒体.在体外用含氨苯砜、非那西丁、奥美拉唑、氯唑沙宗的cocktail探针代谢来考察肝微粒体CYP3A、CYP1A2、CYP2C19、CYP2E1的活性.[结果]cocktail探针在体外肝微粒体系统中代谢1h后,包括壮骨关节丸及其两个新工艺的给药组剩余氯唑沙宗浓度显著高于对照组,而奥美拉唑、非那西丁、氨苯砜浓度与对照组之间差异无统计学意义.[结论]壮骨关节丸可以抑制大鼠肝脏CYP2E1活性,但对CYP1A2、CYP3A及CYP2C19无显著影响.
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基于相关可视化的壮骨关节丸特异质肝损伤与27种细胞因子的相关性分析
目的 采用相关可视化的方法,探讨壮骨关节丸(Zhuangguguanjie Wan,ZGW)特异质肝损伤指标丙氨酸转氨酶(ALT)与27种细胞因子的相关性.方法 SD大鼠禁食12 h后,ig给予ZGW 3.8 g/kg,2 h后尾iv 2.8 mg/kg的脂多糖(LPS),给予LPS 10 h后水合氯醛麻醉大鼠,下腔静脉取血,采集肝组织样本.检测血清中ALT活力及肝脏组织27种细胞因子水平.R 3.2.4软件分析ALT与27种细胞因子及27种细胞因子之间的相关性.结果 ALT与巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-lα)和血管内皮生长因子(VEGF)之间具有较强的正相关性,白细胞介素-18(IL-18)、趋化因子-10(IP-10)、IL-1α和IL-1β之间具有很强的相关性,嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)或调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)各自具有独立性.结论 ZGW特异质肝损伤与MIP-1α和VEGF之间具有较强的正相关性,为ZGW临床安全用药及风险防控提供新的实验证据.
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HPLC法测定壮骨关节丸中淫羊藿苷含量
目的:建立高效液相色谱法(HPLC)测定壮骨关节丸中淫羊藿苷含量的方法.方法:采用HPLC法测定壮骨关节丸中淫羊藿苷的含量,以C18柱作为色谱柱,甲醇-1%冰醋酸(60:40)为流动相,检测波长为270 nm,按外标表法定量.结果:壮骨关节丸中淫羊藿苷的含量为0.498 7 mg/g.加样平均回收率为100.02%,RSD=1.58%(n=5);重现性试验的RSD=1.65%(n=6).结论:为壮骨关节丸中药物的定性与定量分析提供了准确、灵敏的方法.
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影响中药熏洗治疗膝关节骨性关节炎临床疗效因素分析
目的：观察中药熏洗时间（20min、30min）及温度（50℃、55℃）对中药熏洗治疗膝OA的疗效的影响。方法将自愿入选的173例患者对比了口服壮骨关节丸（三九医药股份有限公司生产）组及中药熏洗组的疗效，分析了影响中药熏洗临床疗效的因素，为提高疗效提供科学依据。结果55℃与20m i n组总有效率92.85%，50℃与20min组总有效率85.71%，50℃与30min组总有效率85.71%，55℃与30min组总有效率75.00%；55℃与20min组总有效率明显高于其它三组，各组间疗效差异具有显著统计学意义(P<0.05)。结论中药熏洗组治疗效果明显优于口服壮骨关节丸组；55℃、20min的熏洗组疗效佳。
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壮骨关节丸结合中药离子渗透疗法治疗膝关节骨性关节炎168例
目的 观察中药经典成方壮骨关节丸结合中药离子渗透疗法治疗膝关节骨性关节炎的疗效.方法 对168例膝关节骨性关节炎患者采用口服中药经典成方壮骨关节丸,配以温经散寒,通络止痛中药制剂敷于膝关节表面,使用电磁波治疗仪照射关节.结果 临床治愈98例,显效34例,好转20例,无效16例,总有效率90.5％.结论 运用中药经典成方壮骨关节丸,配合中药离子渗透疗法治疗膝关节骨性关节炎疗效显著.
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壮骨关节丸致药物性肝损伤1例
壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病的中成药.该药具有显著的镇静、消炎及止痛作用,主治腰椎、颈椎、足跟、四肢关节骨质增生所引起的骨关节疼痛、肿胀、四肢麻木、关节功能障碍及腰肌劳损引起的腰酸腿痛等.
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关节软坚止痛片主要药效学研究
关节软坚止痛片是长沙市中医院治疗骨性关节炎的经验方,临床上具有活血、软坚、补益、通络之功效,主要治疗骨关节病,能缓解疼痛,促进关节骨面的修复再生,恢复关节的正常功能,满足人的正常的生活和工作需要等.我们将采用壮骨关节丸作为阳性对照药,从骨性关节模型试验对关节软坚止痛片进行研究,为其临床应用提供一定的实验依据.
